[go: up one dir, main page]

DE2343196A1 - Azacycloalkan-2,2-diphosphonsaeuren - Google Patents

Azacycloalkan-2,2-diphosphonsaeuren

Info

Publication number
DE2343196A1
DE2343196A1 DE19732343196 DE2343196A DE2343196A1 DE 2343196 A1 DE2343196 A1 DE 2343196A1 DE 19732343196 DE19732343196 DE 19732343196 DE 2343196 A DE2343196 A DE 2343196A DE 2343196 A1 DE2343196 A1 DE 2343196A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salts
diphosphono
solution
water
henkel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732343196
Other languages
English (en)
Other versions
DE2343196B2 (de
DE2343196C3 (de
Inventor
Christian Dr Med Gloxhuber
Walter Dipl Chem Dr Ploeger
Manfred Dipl Ch Schmidt-Dunker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel AG and Co KGaA filed Critical Henkel AG and Co KGaA
Priority to DE2343196A priority Critical patent/DE2343196C3/de
Priority to NLAANVRAGE7410369,A priority patent/NL179908C/xx
Priority to DK411774A priority patent/DK157598C/da
Priority to US05/499,000 priority patent/US3941772A/en
Priority to IT26461/74A priority patent/IT1020069B/it
Priority to GB3706674A priority patent/GB1451865A/en
Priority to CA207,802A priority patent/CA1029020A/en
Priority to IE1778/74A priority patent/IE39823B1/xx
Priority to BE147908A priority patent/BE819189A/xx
Priority to ES429542A priority patent/ES429542A1/es
Priority to LU70795A priority patent/LU70795A1/xx
Priority to CH1160374A priority patent/CH613979A5/xx
Priority to BR7080/74A priority patent/BR7407080D0/pt
Priority to AT689574A priority patent/AT326687B/de
Priority to FR7429204A priority patent/FR2245372B1/fr
Priority to JP9832074A priority patent/JPS5710878B2/ja
Priority to AT912274A priority patent/AT332555B/de
Publication of DE2343196A1 publication Critical patent/DE2343196A1/de
Priority to US05/618,736 priority patent/US3988443A/en
Priority to DK424377A priority patent/DK140342C/da
Priority to CH52779A priority patent/CH615097A5/de
Publication of DE2343196B2 publication Critical patent/DE2343196B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2343196C3 publication Critical patent/DE2343196C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F5/00—Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
    • C02F5/08—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
    • C02F5/10—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
    • C02F5/14—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind Azacycloalkan-2,2~diphosphonsäuren dar Formel
(D
oder deren wasserlösliche Salze, wobei η 3 - 5 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeuten sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen können auch als 2,2-Diphosphono-1-azacycloalkane bezeichnet werden.
Es wurde nun gefunden, daß man die neuen Phosphorverbindungen der Formel I oder deren wasserlöslichen Salze erhält, wenn man Lactame der Formel
CO
(II)
R-N
wobei η 3 - 5
R ein V/asserstoff atom oder einen Alkylrest mit
1-3 C-Atomen, vorzugsweise eine CH^-Gruppe bedeuten mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortr!halogeniden umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt.
509814/1223 ?
Henkel & de GmbH $.„. 2 »r μ..·«..!*,.· d 4779 £043T96
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 40 und 159 C durchgeführt. Geeignete Ausgangssubstanzen sind z.- B. Pyrrolidon, Piperidon, besonders aber N-MethyI-pyrrolidon sowie CaproIactarn, die als technische Produkte leicht zugänglich sind.
Die Umsetzung kann so durchgeführt v/erden, daß man beispielsweise die genannten Lactame mit phosphoriger Säure schmilzt und langsam unter Rühren PCLx hinzufügt. Das so entstandene Reaktionsprodukt wird anschließend hydrolysiert. Man kann jedoch auch das geschmolzene Lactam direkt mit Fhosphortrihalogeniden umsetzen und stufenweise hydrolysieren. Als Fhosphortrihalogenide keinen insbesondere -Phosphortrichlur:"-'] und Phosphortribromid infrage. Letzteres hat sich als besonders geeignet erwiesen, wenn Lactame ohne Zusatz von phosphoriger Saure eingesetzt werden. Das molare Mengenverhältnis von Lactam : Phosphorverbindung bei den beschrieb ar.er. Umsetzungen beträgt zwischen 1 : 2 bis 1 : 6; vorzugsweise 1 : 4.
Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch. Sie kann jedoch gewünschtenfalls auch in Gegenwart von Alkali wie insbesondere Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt werden. In vielen Fällen können die neuen Diphosphonsäuren auch in Form ihrer wasserlöslichen Salze wie insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze Anwendung finden. Soweit die Azacycloalkan-2,2-diphosphonsäurenin Form der Säuren anfallen, können sie leicht in die wasserlöslichen Salze, beispielsweise durch partielle oder vollständige Neutralisation mit entsprechenden Basen,überführt werden.
509814/-1223 ">
BAD ORiQiNAL Henkel & CIe GmbH sw. 3 .« r«.„,onm.idun. d ^770 «ftf I ^U Die Salze entsprechen der nachstehenden Formel
(in)
Darin bedeuten X = Wa'ss erst off, NH^- oder ein Metallkation, wobei jedoch höchstens J5 Wasserstoffatome vorhanden sind.
Die neuen 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkane sind ausgezeichnete Sequestrierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere für 2- und 5-wertige Metallionen. Sie sind insbesondere geeignet altj Komplexbildner für Erdalkalimetallionen, so daß sie für zahlreiche technische Anwendungen wie beispielsweise in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie bei der Wasserbehandlung eingesetzt werden kö'nnen; auf Perverbindungen wirken sie stabilisierend.
Ebenfalls sind sie geeignet als Zusatz zur Abbindeverzögerung von Gips und als Schlickerverflüssigungsmittel. Dabei können im übrigen außer den freien Säuren auch die Natrium-, Kaliumoder Ammoniumsalze. Anwendung finden. Ebenfalls haben sich die entsprechenden Lithium- sowie Zink- und Magnesiumsalze geeignet erwiesen.
Weiterhin können sie in Mund- und Zahnpflegemitteln Anwendung finden, um die Bildung von Zahnstein zu vermeiden. Zur Zahnstein-Verhinderung können außer den freien Phosphonsäuren in diesen Mitteln auch die pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wxe Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze Verwendung finden. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch dia Vollsalze können benutzt werden.
5098U/1223
BAD
Henket Λ Cie GmbH * ut» 4 m fo....on«.idUna ο 4779
Vorzuziehen sind Jedoch solche Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral (pH 5-9) reagieren. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls benutzt werden.
Die neuen Verbindungen sind auch geeignet als Wirkstoffe in Pharmazeutika. Pharmazeutische Präparate, die 2,2-Diphosphono-1-azacyeloalkane als pharmakologischen Wirkstoff enthalten, zeigen therapeutische und / oder prophylaktische Effekte in der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen, die mit der anomalen Ablagerung euer Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Diese Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch anomale Ablagerung von schwer löslichen Calciurnsalzen, zumeist von Calciumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt v/erden. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
Zu diesen Erkrankungen zählen:
Osteoporose, Osteodystrophia Paget'sche Krankheit
Myositis ossificans, Bechterew'sche Krankheit Lithiasis von Galle, Niere, Blase Arterienverkalkung (Sklerose) Arthritis, Bursitis, Neuritis, Tetanie
-5-509814/1223
3AD ORIi
Henkel & CIe GmbH s*. $ x«f^*»«m»,d 4779
Zur Anwendung in pharmazeutischen Präparaten in der Behandlung dieser Erkrankungen bzw. zur Prophylaxe kommen außer der freien Phosphonsäuren auch ihre pharmakölogisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammcniumsalze infrage. Sowohl die partiellen Salze, in" denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9)* bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkane kann von 0,05 bis 500 rr:g pro kg.Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dcviorung bctregt 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und kann bis zu 4 xsl täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Dosierungen unter 0,05 rag pro kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. Auflösung von Knochensubstanz nur unerheblich. Bei Dosierungen über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten.
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder als Injektionslösungen formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch als Bestandteil des Futters bzw. von Futterzusätzen Verwendung finden.
-6-
5098U/1223
Henkel a CIe GmbH $** 6 „, λ««*™«!*,,,, ο 4779 Beispiel 1
Herstellung von A2aGyclopentan-2,2-diphosphonsäure
85.Ο g 2-Pyrrolidon (1,0 Mol) und 164 g Η,ΡΟ-, (2,0 Mol) werden bei 80 C geschmolzen. Unter Rühren tropft man 176 ml PCI, (2,0 Mol) zu. Die Mischung wird noch 3 Stunden gerührt und über Nacht bei 70° C belassen. Anschließend wird mit 2 H2O hydrolysiert, die Lösung mit Aktivkohle aufgekocht und nach Filtration das Reaktionsprodukt mit Aeston ausgefällt. Die weiße Substanz wird in Wasser gelöst und über einen Kationenaustauscher gegeben, die Lösung eingeengt und die Substanz durch Zugabe von Äthanol isoliert. Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 95 g £ 4l ^d. Th.
Das Molgewicht der Verbindung wurde titrimetrisch zu 2^0 bestimmt (ber. 231.09).
Ber.: C 20.79; H 4.8θ; N 6.06; P 26.8l Gef.: C 20.64; H 4,48; N 6.04; P 25-79
Im IR-Spektrum zeigt die Verbindung eine CT -Bande bei 1615 cm"1. Pp. 277 C.
Beispiel 2
Herstellung von N-Methyl-azacyclopentan-2,2-diphosphonsäure
C
CH2 N - CH,
L ^509614/1223
Henkel Λ CIe GmbH · uv 7 »»r»ei.me««i.wUh»o 4779
99 g N-Methyl-2-pyrrolidon (l.O Mol) und l64 g Η,ΡΟ, (2.0 Mol) werden bei 8o C verschmolzen und wie in Beispiel 1 beschrieben rait PCIt. umgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird analog aufgearbeitet. Das zunächst ölige Produkt kristallisiert nach einigem Stehen nach der Zugabe von Äthanol. Die Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 54 g~21 % d. Th.
Nach Trocknen bei 60 C im Trockenschrank wird die Substanz als Monohydrat isoliert mit einem titrimetrisch bestimmten Molgewicht von 261 (ber. 262.133).
Bor.: C 22.82; H 5-75; N 5·32; Ρ 23-54 % Gef.: C 23.11; H 5-67; N 5-01; P 23-37 %
Die Viasserfreie Verbindung wird nach Trocknen bei 80 C über PpOt- erhalten.
Ber.: C 24.50; H 5·35ί Ν 5-71 % Gef.: C 24.28; H 5·^3; Ν 5·23 %
Im IR-Spektrum der wasserfreien Verbindung liegt von 1500-l800 cm keine Absorption. Fp. 207° C.
Beispiel 3
Herstellung von Azacyclohexan-2,2-diphosphonsäure
ΗρΟ,Ρ ΡΟ,Ηρ
2 K ^" 3 έ
fH2 NH
CHp CH
CH2
5098U/1223
Henkel & CIe GmbH $.h, 8 »r Pat>nfai.m«tdM« ο 4779
^9·5 g 2-Piperidon (0.5 Mol) und 82 g H^PO^ (l.O MoI) wurden bei 70° C verschmolzen und wie in Beispiel 1 be schrieben, mit 88 ml PCI-, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird analog aufgearbeitet. Die Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 28 g == 21 % d. Th.
Nach Trocknen bei 60° C im Trockenschrank wird die Verbindung als Monohydrat isoliert. Das titrimetrisch ermittelte Molgewicht ist 26l (ber. 263.1).
Ber.: C 22,82; H 5,75; N 5-32; P Gef.: C 23,59; H 5,29; N 5,61,· P 24,15 %
Die wasserfreie Verbindung wurde nach Trocknen bei SO C über P0O- erhalten. Das IR-Spektrum zeigt diecT -Bande bei 1585 Gm-I. Fp 249° C.
Beispiel 4
Herstellung von Azacycloheptan-2,2-diphosphonsaure
^N
CH2-CH2
a) 113 g Caprolactam (1,0 Mol) und 164 g H3PO3 (2.0 Mol) wurden auf 100° C erhitzt bis zur klaren Schmelze. Nach Abkühlen auf 70° C wird weiter mit 176 ml PCI, (2.0 Mol) umgesetzt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird analog aufgearbeitet. Die Ausbeute an kristalliner, in Wasser schwer löslicher Diphosphonsäure beträgt 84 g £ 32 % d... Th.
509814/1223 ~9~
Henkel & de GmbH s.it. 9 .., *....!«..«.», ο 4779
b) 56.5 g Caprolactam (0.5 Mol) werden bei 80° C geschmolzen und langsam mit 19Ο ml PBr, (2.0 Mol) versetzt* Nach 4 Stunden wird durch langsame Zugabe von.100 ml Wasser hydrolysiert und das Reaktionsgemisch dann mit weiteren 400 ml H2O versetzt. Aufarbeitung analog Beispiel 1. Die Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 33 g= 25 yo d. Th.
c) 56.5 g Caprolactam (0.5 Mol) werden bei 70° C in 300 ml Dioxan gelöst und langsam 19Ο ml PBr-, (2.0 Mol) zugetropft. Nach 4 Stunden wird durch langsames Zutropfen von 500 ml Wasser hydrolysiert. Nach Aufkochen mit Aktivkohle und Filtration wird die Dioxan-Phase abgetrennt und die wäßrige Phase aufgearbeitet wie in Beispiel 1. Die Ausbeute betrug 24 g ^ 18 % d. Th.
Die Substanz zeigt nach dem Trocknen bei 80 C im Vakuumtrockenschrank ein Molgewicht von 260 (titrimetrisch, ber. 259.I).
Ber.: C 27.8l; H 5.83; N 5·4ΐ; Ρ 23-91 % Gef.: C 27-72; H 5.64; N 5-37; P 23.60 % .
Im IR-Spektrum der Verbindung liegt die O N„-Bande bei 1610 cm"1. Fp. 257° C.
Beispiel 5 Calcium -Komplexierung
Zur Untersuchung der Calcium-Komplexierung wurde der modifizierte Hampshire-Test herangezogen und wie nachstehend angegeben bearbeitet:
5098U/1223
Henker & CIe GmbH
S*i» 10
4779
1.0 g des Komplexbildners wird in 50 ml HgO, mit NaOH auf pH 11 gestellt, gelöst. 50 ml einer Ca2+-Lösung (l47O mg CaCl2 . 2H20/l) wird in einem Guß mit 100 ml einer Sodalösung (7.15 g Na2CO^ . 10 H20/e) versetzt. Aus einer Burette wird dann die Lösung des Komplexbildners zugetropft, bis der Calciumcarbonat-Niederschlag wieder gelöst ist.
In den beiden linken Spalten der folgenden Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich die Anzahl η der Methylengruppen sowie die einzelnen Substituenten für R gernäß der Formel I
(CH2Jn
-R-N
R=H oder Alkylrest mit 1-3 C-Atomen
η = 3 - 5
angegeben.
Tabelle I
Subi
1 = 		»tanz
R =		 Verbrauch Komplex
bildner-Lösung
(ml)		 mg CaCO-,
3 H 3-6 g Substanz
3 CH, 2.6 695
4 H 3-3 960
5 H 3.4 760
. 735
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
-U-
509814/1223
Henke! A CIe GmbH S(H* 11 »r Pot.monm»ld»Bi D 4779 Beispiel 6
Treshold-Effekt
Die Verhinderung der Ausfällung schwer löslicher Calciumverbindungen durch unterstöchiometrisehe Mengen des Komplexbildners wurde bei Raumtemperatur mit dem Hampshire-Test und bei 60° C sowie 93° C mit dem Soda-Silikat-Test untersucht. Dabei wird wie folgt gearbeitet.
a) Hampshire-Test
200 mg des Komplexbildners v/erden in 10 ml HpO gelöst (mit NaOH auf pH 11 gestellt), mit 100 ml Sodalösung versetzt (l4.3 g !IaCO, . H2O /1). Aus eirer Burette wird dann eine Calciumlösung (36.8 g CaCl2 . 2H2O / 1) so lange zugetropft, bis gerade eine bleibende Trübung entsteht.
Eezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabelle siehe Beispiel 5«
Tabelle II
Sub stanz Verbrauch mg CaCO-, rag CaCO,
η β R β Ca-Lsg. (ml) 195 g Substanz
3 H 7.8 338' 975
3 CH, 13.5 212 1690
4 H 8.5 212 1060
5 H 8.5 1060
b) Soda-Silikat-Test
25 ml 80 grädiges Wasser (Ca:Mg =4:1) wurden in einem 100 ml Meßkolben mit der Inhibitor-Lösung (7,5 bzw. 15,0 mg) versetzt. Nach Verdünnen mit destilliertem Wasser auf 65 70 ml wurden 25 ml einer Soda-Wasserglas-Lösung zugegeben,
509814/1223
Henkel A Cie GmbH
fell· 12 i»r fat.nlonm»ld»M O 4 779
die eine Endkonzentration von 4.5 g NagCO^/l und 600 mg Natriumsilikat/l (SiO2 : Na2O-Verhältnis 3·36) lieferte. Nach Auffüllen bis zur Marke wird die Probe entweder innerhalb 20 Min. auf 60° C erhitzt und noch 10 Min. bei dieser Temperatur belassen (Tabelle II) oder innerhalb 25 - 30 Min. auf 95° C erhitzt und noch 30 Min. bei 95° C belassen (Tabelle IV).
Anschließend wird der Calciumgehalt der Lösung, des ausgeflockten Anteils sowie der fest am Glas haftenden Inkrustation bestimmt.
In den Tabellen III und IV sind-die Analysenergebnisse in Prozent angegeben, wobei die Summe der gefundenen Werte gleich 100 ,' ersetzt v:urie. Bezüglich der Anoaben in den beiden linken Spalten der Tabellen siehe Beispiel 5«
Tabelle III
Substanz CaO 150 mg/1, 60( » 5 C CaO
η R = Lösung Inkrust.
99.1 0.1
3 H 99.0 0.1
3 CH, 98.8 0.1
4 H 79.8 0.1
5 H
CaO
ausfef
0.8
0.9
1.1
20.1
Tabelle IV
Substanz 150 mg/1 95° CaO C 75 mg/1 95 CaO C
η = R = CaO ausgef. CaO CaO ausgef. CaO
Lösg • 0.9 Inkr. Lösg • 11.1 Inkr.
3 H 99.0 7-7 0.1 88. & 28.6 0.1
3 CH, 92.2 0.9 0.1 71.1 1.5 1.3
4 H 99-0 19.9 0.1 98.4 - 0.1
5 H 80-0 0.1 - -
5098U/1223
BAD ORIGINAL Henkel & CIe GmbH
ScIM
«"■ fotntamMMmt D
^l Iy
Beispiel 7
G i ps-A bbi nd everζ öge rung
Gipsmassen In Porrn von Gips, Stuckgips oder in Mischung mit Zuschlagstoffen wie Kalk, Sand, Perlit oder Cellulose binden relativ schnell ab, so daß eine rasche Verarbeitung erfolgen muß. Eine /ei'^ogerung der Abbindezeit kann erreicht werden, wenn die beschriebenen Phosphonsäuren den Gipsmassen beigemischt worden. Die Vorarbeitung der Materialien wird dadurch erleichtert.
In den folgenden Versuchen wurden- die Phosphonsäuren dem Wasser vor ds:n Anmischen des Gipses zugesetzt. Es können statt descon auch wasserlösliche Salze der Phosphonsäuren, besonders die Lithium-, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze dem Gips beigemischt oder kurz nach dem Anmischen des Gipses zugefügt werden. Im einzelnen wurden folgende Abbindewerte gefunden, wobei jeweils 20,0 g Gips und 9 ml HgO verwendet wurden. Als Abbindezeit wird der Zeitraum angegeben, in dem der Gips gut streichfähig und leicht zu verarbeiten war. .
Bezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabelle siehe Beispiel 5.
Tabelle V
Substanz H - Menge Abbindezeit
η = (mg) (Min.)
5 H 25 60
5 H 25 50
4 25 50
5 40
- 15
5098U/1223
BAD ORIGINAL -14-
Henkel & CIe GmbH · s.u. l4 «r p«t.«ionm.idgi.» d ^779
Beispiel 8 Pharmazeutische Anwendung
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verhinderung von anormalen Kalkablagerungen wurde in vitro demonstriert durch die Verzögerung der Kristallisation von Apatit.
übersättigte Lösungen von Ca und HPOn ~ -Ionen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen
nach 5 Ca2+ + 3 HPO4 2" + H2O >> Ca5 (PO^)3OH + 4 H+
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.
400 ml einer 0,0008 molaren KHPO1,-Lösung wird mit 45 ml einer 0,012 molaren CaClg-Lösung versetzt und die klare Lösung ndt KOH auf pH 7.4 eingestellt, nachdem sie auf 35° C temperiert wurde. Nach 30 Min., während derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml HgO zugesetzt. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.
Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge von 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkanen zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Hemmung der Kristallisation ist in der folgenden Tabelle VI angegeben. Bezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabelle siehe Beispiel 5.
-15-
5098U/1223
Henkel & Cie GmbH Salt· 15 «or ioltnlanm«U«tt 0 4779 Tabelle VI
Substanz R = Menge Verringerung der Kristallisation 12 nach
η = H (mg/1) 4· Std' 8 Std Std
CH-, 4 84 81 79
II 4 78
4 H . 4 60 73 69
5 4 80 80 76
Die Wirksamkeit der 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkane zur Verhinderung; von anormaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten v.'ie nachstehend demonstriert werden:
:'>iei\ev Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin Dz eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten hervorrufen. JO weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 200 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe der Tiere erhält vom 5. bis zum 7. Tag je 75.000 Einheiten Vitamin D5 pro kg Körpergewicht durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom 3. bis zum 7. Tag je 75.000 Einheiten Vitamin D5 und zusätzlich-ebenfalls oral - 10 mg pro kg Körpergewicht eines 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkans vom 1. bis zum 10. Tage. Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Alle in dieser Erfindung erwähnten 2,2-Diphosphono-1-azacycloalkane reduzieren die Vitamin D,-induzierte Verkalkung der Aorten von Ratten erheblich.
BAD ORIGINAL
5098U/1223
Henkel & CIe GmbH s.u. l6 »Pai.n.onm.idUnB ο 4779 Beispiel 9
Für die Herstellung von Tabletten eignet sich die folgende Formulierung:
2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan 100 mg
Lactose 100 mg
Stärke 47 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Für die Herstellung von Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung des Kapselinhaltes geeignet:
2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan 100 mg Stärke 20 mg
Natriumlaury!sulfat 1 mg
In den angegebenen Rezepturen für Tabletten und Kapseln wurde als 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan jeweils die angegebene Menge 2,2-Diphosphono-l-azacyclopentan, N-Methy1-2,2-diphosphono-l-azacyclopentan, 2,2-Diphosphono-l-azacyclohexan oder 2,2-Diphosphono-l-azacycloheptan verwendet. In einer anderen Reihe wurde anstelle der freien Säuren die entsprechende Menge der Dinatriumsalze der Säuren in den oben angegebenen Formulierungen benutzt.
-17-
5098U/1223
Henkel & CIe GmbH " s.h. 17 ι«Μ.ηίοηπ,.Μ»»,, d 4779
Beispiel 10 Kosmetische Präparate
ΛΙε Grurdrozepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:
Glycerin lcellulose 60,0 Gew.-TIe
V/a s s er 11
Natriuriicarboxymethy 0,6 tt
Kieselsäurexerogel 20,0 ti
Natriumlaurylsulfat 2,0 It
Ätherische öl 2 zacycl'oalkan 1,0 It
Süßstoff 0,4 tt
2,2-Diphosphono-l-a 2,5 It
Glycerin 30,0 Gew.-TIe.
Wasser 18,5 "
Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 " Aluminiumhydroxid 44,0 " Natriumlaurylsulfat 1,0 " Kieselsäurepyrogen 1,5 " Ätherische öle 1,5 "
Süßstoff 0>5 "
2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan 2,0 "
-18-
5098U/1223 '■
Henkel & CIe GmbH - s.it* 1" »rPet.ntenm.wuns d ^779
• Als Grundrezeptur für Mundwasser ist folgende Kombination geeignet:
Äthylalkohol . 19,5 Gew.-TIe.
Glycerin 7,5 "
■Wasser 70,0 "
Ätherische öle 0,2 "
Natriumlaurylsulfat 0,1 "
Antiseptikum (Chlorthymol) 0,1 "
Süßstoff 0,1 "
2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan 2,5 "
Anstelle von 2,2~Diphosphono-l-azacycloalkan wurde jeweils die angegebene Menge 2,2-Diphosphono-l-azacyclopentan, N-Methyl^^-diphosphono-l-azacyclopentan, 2,2-Diphosphors-1-azacyclohexan oder 2,2-Diphosphono-l-azacycloheptan verwendet.
Durch den regelmäßigen Gebrauch der Zahnpasten und/oder Mundwässer mit einem Gehalt an 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan der angegebenen Art läßt sich die Bildung von Zahnstein wesentlich verringern. Die Ausbildung von harten, kompakten Zahnbelägen wird weitgehend, verhindert.
-19-
5098U/1223

Claims (1)

  1. P a ten tansprüche
    oder deren wasserlösliche Salze, wobei η 5 - 5 und R ein V.'asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeuten.
    ?.. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsauren gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der For:-.: ^l
    (CH2)
    CO
    (II)
    R-N
    wobei η 5 - 5 und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten, mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortr!halogeniden umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt.
    5098U/1223
    BAD ORIGINAL
DE2343196A 1973-08-27 1973-08-27 Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze Expired DE2343196C3 (de)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2343196A DE2343196C3 (de) 1973-08-27 1973-08-27 Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze
NLAANVRAGE7410369,A NL179908C (nl) 1973-08-27 1974-08-01 Werkwijze ter bereiding van azacycloalkaan-2,2-difosfonzuren en werkwijze ter bereiding van cosmetische of farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
DK411774A DK157598C (da) 1973-08-27 1974-08-01 Anvendelse af gem-diphosphonsyrer som tilsaetning til mund- og tandplejemidler
US05/499,000 US3941772A (en) 1973-08-27 1974-08-20 Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
IT26461/74A IT1020069B (it) 1973-08-27 1974-08-21 Acido azacicloalcan 2.2 difosfonico
GB3706674A GB1451865A (en) 1973-08-27 1974-08-23 Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
IE1778/74A IE39823B1 (en) 1973-08-27 1974-08-26 Azacycloalkane-2.2-diphosphonic acids
BE147908A BE819189A (fr) 1973-08-27 1974-08-26 Nouveaux acides azacycloalcane-2,2-diphosphoniques et leur procede de preparation
ES429542A ES429542A1 (es) 1973-08-27 1974-08-26 Procedimiento para la obtencion de acidos difosfonicos.
LU70795A LU70795A1 (de) 1973-08-27 1974-08-26
CA207,802A CA1029020A (en) 1973-08-27 1974-08-26 Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acid
CH1160374A CH613979A5 (de) 1973-08-27 1974-08-26
BR7080/74A BR7407080D0 (pt) 1973-08-27 1974-08-26 Processo para a fabricacao de acidos difosfonicos
AT689574A AT326687B (de) 1973-08-27 1974-08-26 Verfahren zur herstellung von neuen diphosphonsäuren
FR7429204A FR2245372B1 (de) 1973-08-27 1974-08-27
JP9832074A JPS5710878B2 (de) 1973-08-27 1974-08-27
AT912274A AT332555B (de) 1973-08-27 1974-11-14 Mund- und zahnpflegemittel
US05/618,736 US3988443A (en) 1973-08-27 1975-10-02 Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
DK424377A DK140342C (da) 1973-08-27 1977-09-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af azacykloalkan-2,2-diphosphonsyrer eller vandoploeselige salte deraf
CH52779A CH615097A5 (de) 1973-08-27 1979-01-18

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2343196A DE2343196C3 (de) 1973-08-27 1973-08-27 Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2343196A1 true DE2343196A1 (de) 1975-04-03
DE2343196B2 DE2343196B2 (de) 1979-05-10
DE2343196C3 DE2343196C3 (de) 1980-01-10

Family

ID=5890837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2343196A Expired DE2343196C3 (de) 1973-08-27 1973-08-27 Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3941772A (de)
JP (1) JPS5710878B2 (de)
AT (1) AT326687B (de)
BE (1) BE819189A (de)
BR (1) BR7407080D0 (de)
CA (1) CA1029020A (de)
CH (2) CH613979A5 (de)
DE (1) DE2343196C3 (de)
DK (1) DK157598C (de)
ES (1) ES429542A1 (de)
FR (1) FR2245372B1 (de)
GB (1) GB1451865A (de)
IE (1) IE39823B1 (de)
IT (1) IT1020069B (de)
LU (1) LU70795A1 (de)
NL (1) NL179908C (de)

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001584A1 (de) * 1977-10-07 1979-05-02 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Hydroxydiphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Komplexierungsmittel
EP0332068A2 (de) * 1988-03-11 1989-09-13 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Verfahren zur Herstellung von Azacycloalkan-2, 2-disphosphonsäuren
US5279814A (en) * 1990-03-09 1994-01-18 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Oral-hygiene/dentifrice preparations which protect dental enamel
US5324505A (en) * 1988-12-12 1994-06-28 Henkel Kommanditgeselschaft Auf Aktien Striped, multicolored toothpaste and dispenser therefor
WO2013037977A2 (de) 2011-09-16 2013-03-21 Analyticon Discovery Gmbh Kosmetische zubereitungen
EP2620137A1 (de) 2012-01-30 2013-07-31 Symrise AG Zubereitungen
WO2013171018A2 (de) 2012-05-16 2013-11-21 Symrise Ag Mischungen mit verbesserter kühlwirkung
EP2725026A1 (de) 2012-10-29 2014-04-30 Symrise AG Heterozyklische Neoflavonoide mit geschmacksmaskierenden Eigenschaften
WO2014090293A1 (de) 2012-12-12 2014-06-19 Symrise Ag Zubereitungen
WO2014131532A1 (de) 2013-02-27 2014-09-04 Symrise Ag Stoffgemische enthaltend vanillin und vanillylvanillat
EP2865372A1 (de) 2013-10-22 2015-04-29 Symrise AG Wirkstoffkapseln
EP2865739A1 (de) 2013-10-28 2015-04-29 Symrise AG Verwendung von Lactonen
EP2868209A1 (de) 2013-10-31 2015-05-06 Symrise AG Stoffgemische
EP2883459A1 (de) 2013-12-16 2015-06-17 Symrise AG Zubereitungen zur oralen Aufnahme
EP2926673A1 (de) 2014-04-01 2015-10-07 Symrise AG Stoffgemische
EP2932956A1 (de) 2014-04-14 2015-10-21 Symrise AG Kapseln mit hoher Wirkstoffbeladung
EP2954785A1 (de) 2014-06-13 2015-12-16 Symrise AG Neue Stoffmischung zur Verbesserung des Süssgeschmacks enthaltend Rubusosid oder alpha-Glycosylrubusosid
EP2960235A1 (de) 2014-06-25 2015-12-30 Symrise AG Tetrahydrofuranderivate als Riechstoffe
DE202012013357U1 (de) 2012-12-12 2016-07-29 Symrise Ag Zubereitungen
EP3061500A1 (de) 2015-02-25 2016-08-31 Symrise AG Stabile Dispersion
EP3093002A1 (de) 2015-05-15 2016-11-16 Symrise AG Flüssige kühlstoffzubereitungen
WO2017092796A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Symrise Ag Stoffgemische
WO2017140336A1 (de) 2016-02-15 2017-08-24 Symrise Ag Riechstoffmischungen enthaltend ester und ketone
WO2017190789A1 (de) 2016-05-05 2017-11-09 Symrise Ag Kühlstoffmischungen
WO2017198284A1 (de) 2016-05-14 2017-11-23 Symrise Ag Menthol-haltige aromazubereitungen
WO2018114073A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Symrise Ag Riechstoffmischung
WO2018114056A1 (de) 2016-12-22 2018-06-28 Symrise Ag Mikrokapseln
WO2018233841A1 (de) 2017-06-22 2018-12-27 Symrise Ag Geschmacksmodulierende aromastoffe
WO2020147934A1 (de) 2019-01-15 2020-07-23 Symrise Ag Diester von pflanzlichem 1,3-propandiol
EP3689324A1 (de) 2019-02-04 2020-08-05 Symrise AG Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
EP3864966A1 (de) 2020-02-12 2021-08-18 Savanna Ingredients GmbH Orale zubereitungen mit kristalliner allulose
WO2021160701A1 (de) 2020-02-12 2021-08-19 Savanna Ingredients Gmbh Allulose in kristalliner form
WO2022106452A2 (de) 2020-11-17 2022-05-27 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2023117119A1 (de) 2021-12-23 2023-06-29 Symrise Ag Wirkstoffe mit mundwässerndem und kribbelndem/prickelndem effekt und zubereitungen, die diese enthalten
WO2023144326A1 (de) 2022-01-28 2023-08-03 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2025026525A1 (de) 2023-07-28 2025-02-06 Symrise Ag Heterozyklische verbindungen als physiologische kühlstoffe

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2456808A1 (de) * 1974-11-30 1976-08-12 Henkel & Cie Gmbh Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-anhydrid gegen die umsetzung mit fluorionen
DE2456666A1 (de) * 1974-11-30 1976-08-12 Henkel & Cie Gmbh Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse
US4118475A (en) * 1976-08-16 1978-10-03 Colgate-Palmolive Company Antibacterial oral composition
US4118476A (en) * 1976-08-16 1978-10-03 Colgate-Palmolive Company Antibacterial oral composition
US4118473A (en) * 1976-08-16 1978-10-03 Colgate-Palmolive Company Antibacterial oral composition
US4118472A (en) * 1976-08-16 1978-10-03 Colgate-Palmolive Company Antibacterial oral composition
SE431285B (sv) * 1976-08-16 1984-01-30 Colgate Palmolive Co Munvardskomposition innehallande en fosfonforening, for minskning av missfergning bildad av ett ingaende kvevehaltigt antibakteriellt plaquehemmande medel
US4118474A (en) * 1976-08-16 1978-10-03 Colgate-Palmolive Company Antibacterial oral composition
NL7711307A (nl) * 1976-10-19 1978-04-21 Hoechst Ag Fosforcarbonzuurverbindingen en hun bereiding.
FR2411810A1 (fr) * 1977-12-14 1979-07-13 Protex Manuf Prod Chimique Compositions additives pour melanges a base de platre de gypse ou anhydrite
DE3027040A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-25 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dimethylphosphinyl-alkanphosphonsaeuren, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gipsabbindeverzoegerer
US4466835A (en) * 1983-04-18 1984-08-21 The Dow Chemical Company Cement compositions containing set retarders
US4466836A (en) * 1983-04-28 1984-08-21 The Dow Chemical Company Set retarding compounds for use in cement slurries
US4468252A (en) * 1983-06-01 1984-08-28 The Dow Chemical Company Set retarding additives for cement from aminomethylenephosphonic acid derivatives
US4569838A (en) * 1983-12-23 1986-02-11 Colgate-Palmolive Company Dentifrice
GB2157279A (en) * 1984-04-12 1985-10-23 Dow Chemical Co Well treating composition
US4606776A (en) * 1984-09-28 1986-08-19 Salis International, Inc. Air brush cleaning unit
DE3439094A1 (de) * 1984-10-25 1986-05-07 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Mund- und zahnpflegemittel
US4575456A (en) * 1984-11-30 1986-03-11 Colgate-Palmolive Company Gel dentifrice of desirable consistency
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
JPS62185092A (ja) * 1986-02-07 1987-08-13 Teijin Ltd 新規ホスホン酸誘導体および除草剤
DE3627469A1 (de) * 1986-08-13 1988-02-25 Henkel Kgaa Verfahren zur ueberfuehrung von organophosphonsaeuren in die alkali- oder ammoniumsalze
US4964917A (en) * 1986-08-26 1990-10-23 Sandoz Ltd. Methods and compositions for reclaiming concrete
US4917837A (en) * 1986-09-08 1990-04-17 Clarke Jr John L Gypsum-based insecticide pellets and method of manufacture
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4963681A (en) * 1987-07-06 1990-10-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US5203919A (en) * 1988-01-14 1993-04-20 Sandoz Ltd. Method and compositions for stabilizing concrete residues
DE3811763C2 (de) * 1988-04-08 1993-10-07 Jungbunzlauer Ladenburg Gmbh Wäßrige Dispersion von Gips in Form von Calciumsulfatdihydrat und deren Verwendung als Füllstoff und Streichpigment bei der Papier- und Kartonherstellung
DE3930130A1 (de) * 1989-09-09 1991-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US6214320B1 (en) * 1990-10-09 2001-04-10 Colgate-Palmolive Company Oral compositions containing anticalculus and antiplaque agents
US5158763A (en) * 1990-10-09 1992-10-27 Colgate-Palmolive Company Non-staining anti-bacterial oral composition
US5096699A (en) * 1990-12-20 1992-03-17 Colgate-Palmolive Company Anticalculus oral compositions
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung
US5240697A (en) * 1991-10-17 1993-08-31 Colgate-Palmolive Company Desensitizing anti-tartar dentifrice
US5320829A (en) * 1991-12-10 1994-06-14 The Dow Chemical Company Oral compositions for inhibiting plaque formation
US5318772A (en) * 1991-12-10 1994-06-07 The Dow Chemical Company Oral compositions for inhibiting calculus formation
WO1994013254A1 (en) * 1992-12-16 1994-06-23 Colgate-Palmolive Company Antiplaque, antigingivitis, anticaries oral composition
US5368845A (en) * 1993-01-07 1994-11-29 Colgate Palmolive Company Oral composition
US5451401A (en) * 1993-09-29 1995-09-19 The Procter & Gamble Company Diphosphonic acid esters as tartar control agents
GB9325113D0 (en) * 1993-12-08 1994-02-09 Albright & Wilson Substituted phosphonic acids
US5653797A (en) * 1996-04-26 1997-08-05 National Gypsum Company Ready mixed setting-type joint compound and method of making same
US5753633A (en) * 1997-04-11 1998-05-19 Colgate-Palmolive Company Method of inhibiting bone resorption
US6475498B1 (en) 1999-12-08 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Method to inhibit tartar and stain using denture adhesive compositions
US6905672B2 (en) * 1999-12-08 2005-06-14 The Procter & Gamble Company Compositions and methods to inhibit tartar and microbes using denture adhesive compositions with colorants
US6677391B1 (en) 1999-12-08 2004-01-13 The Procter & Gamble Company Tartar control denture adhesive compositions
US6475497B1 (en) 1999-12-08 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Tartar control denture adhesive compositions
US6409824B1 (en) 2000-04-25 2002-06-25 United States Gypsum Company Gypsum compositions with enhanced resistance to permanent deformation
US20050118130A1 (en) * 2003-06-20 2005-06-02 Ferdinand Utz Hydrocolloids and process therefor
US20050129643A1 (en) * 2003-06-20 2005-06-16 Lepilleur Carole A. Hydrocolloids and process therefor
US20050137110A1 (en) 2003-12-17 2005-06-23 Scott Douglas C. Compositions and methods of delivering bleaching agents to teeth
US8450294B2 (en) * 2004-12-16 2013-05-28 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Shampoo compositions
GB0505758D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001584A1 (de) * 1977-10-07 1979-05-02 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Hydroxydiphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Komplexierungsmittel
EP0332068A2 (de) * 1988-03-11 1989-09-13 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Verfahren zur Herstellung von Azacycloalkan-2, 2-disphosphonsäuren
US4876339A (en) * 1988-03-11 1989-10-24 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Process for synthesis of azacycloalkane-2,2-diphosponic acids
EP0332068A3 (de) * 1988-03-11 1990-12-12 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Verfahren zur Herstellung von Azacycloalkan-2, 2-disphosphonsäuren
US5324505A (en) * 1988-12-12 1994-06-28 Henkel Kommanditgeselschaft Auf Aktien Striped, multicolored toothpaste and dispenser therefor
US5279814A (en) * 1990-03-09 1994-01-18 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Oral-hygiene/dentifrice preparations which protect dental enamel
WO2013037977A2 (de) 2011-09-16 2013-03-21 Analyticon Discovery Gmbh Kosmetische zubereitungen
EP2620137A1 (de) 2012-01-30 2013-07-31 Symrise AG Zubereitungen
EP3219303A1 (de) 2012-01-30 2017-09-20 Symrise AG Zubereitungen
WO2013171018A2 (de) 2012-05-16 2013-11-21 Symrise Ag Mischungen mit verbesserter kühlwirkung
US9743685B2 (en) 2012-05-16 2017-08-29 Symrise Ag Mixtures having improved cooling effect
EP2725026A1 (de) 2012-10-29 2014-04-30 Symrise AG Heterozyklische Neoflavonoide mit geschmacksmaskierenden Eigenschaften
WO2014090293A1 (de) 2012-12-12 2014-06-19 Symrise Ag Zubereitungen
DE202012013357U1 (de) 2012-12-12 2016-07-29 Symrise Ag Zubereitungen
WO2014131532A1 (de) 2013-02-27 2014-09-04 Symrise Ag Stoffgemische enthaltend vanillin und vanillylvanillat
EP2865372A1 (de) 2013-10-22 2015-04-29 Symrise AG Wirkstoffkapseln
EP2865739A1 (de) 2013-10-28 2015-04-29 Symrise AG Verwendung von Lactonen
WO2015062998A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Symrise Ag Mixtures of matter
EP2868209A1 (de) 2013-10-31 2015-05-06 Symrise AG Stoffgemische
EP2883459A1 (de) 2013-12-16 2015-06-17 Symrise AG Zubereitungen zur oralen Aufnahme
WO2015091298A1 (de) 2013-12-16 2015-06-25 Symrise Ag Aromamischungen
EP2926673A1 (de) 2014-04-01 2015-10-07 Symrise AG Stoffgemische
EP2932956A1 (de) 2014-04-14 2015-10-21 Symrise AG Kapseln mit hoher Wirkstoffbeladung
EP2954785A1 (de) 2014-06-13 2015-12-16 Symrise AG Neue Stoffmischung zur Verbesserung des Süssgeschmacks enthaltend Rubusosid oder alpha-Glycosylrubusosid
EP2960235A1 (de) 2014-06-25 2015-12-30 Symrise AG Tetrahydrofuranderivate als Riechstoffe
EP3061500A1 (de) 2015-02-25 2016-08-31 Symrise AG Stabile Dispersion
EP3093002A1 (de) 2015-05-15 2016-11-16 Symrise AG Flüssige kühlstoffzubereitungen
WO2016184731A1 (de) 2015-05-15 2016-11-24 Symrise Ag Flüssige kühlstoffzubereitungen
WO2017092796A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Symrise Ag Stoffgemische
WO2017140336A1 (de) 2016-02-15 2017-08-24 Symrise Ag Riechstoffmischungen enthaltend ester und ketone
WO2017190789A1 (de) 2016-05-05 2017-11-09 Symrise Ag Kühlstoffmischungen
WO2017198284A1 (de) 2016-05-14 2017-11-23 Symrise Ag Menthol-haltige aromazubereitungen
US10988434B2 (en) 2016-12-21 2021-04-27 Symrise Ag Fragrance mixture
WO2018114073A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Symrise Ag Riechstoffmischung
EP4282853A1 (de) 2016-12-21 2023-11-29 Symrise AG Verfahren zur herstellung von estern der mesaconsäure
EP4039361A2 (de) 2016-12-22 2022-08-10 Symrise AG Mikrokapseln
WO2018114056A1 (de) 2016-12-22 2018-06-28 Symrise Ag Mikrokapseln
WO2018233841A1 (de) 2017-06-22 2018-12-27 Symrise Ag Geschmacksmodulierende aromastoffe
WO2020147934A1 (de) 2019-01-15 2020-07-23 Symrise Ag Diester von pflanzlichem 1,3-propandiol
EP3689324A1 (de) 2019-02-04 2020-08-05 Symrise AG Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2021160701A1 (de) 2020-02-12 2021-08-19 Savanna Ingredients Gmbh Allulose in kristalliner form
EP3864966A1 (de) 2020-02-12 2021-08-18 Savanna Ingredients GmbH Orale zubereitungen mit kristalliner allulose
WO2022106452A2 (de) 2020-11-17 2022-05-27 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2022105986A1 (de) 2020-11-17 2022-05-27 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2023117119A1 (de) 2021-12-23 2023-06-29 Symrise Ag Wirkstoffe mit mundwässerndem und kribbelndem/prickelndem effekt und zubereitungen, die diese enthalten
WO2023144326A1 (de) 2022-01-28 2023-08-03 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2023143741A1 (de) 2022-01-28 2023-08-03 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2025026525A1 (de) 2023-07-28 2025-02-06 Symrise Ag Heterozyklische verbindungen als physiologische kühlstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
NL7410369A (nl) 1975-03-03
GB1451865A (en) 1976-10-06
ATA689574A (de) 1975-03-15
FR2245372B1 (de) 1978-07-21
CA1029020A (en) 1978-04-04
JPS5050366A (de) 1975-05-06
CH613979A5 (de) 1979-10-31
ES429542A1 (es) 1976-08-16
DE2343196B2 (de) 1979-05-10
FR2245372A1 (de) 1975-04-25
JPS5710878B2 (de) 1982-03-01
BR7407080D0 (pt) 1975-06-24
DK157598C (da) 1990-06-11
AT326687B (de) 1975-12-29
NL179908C (nl) 1986-12-01
DE2343196C3 (de) 1980-01-10
LU70795A1 (de) 1975-06-11
IE39823L (en) 1975-02-27
US3941772A (en) 1976-03-02
BE819189A (fr) 1975-02-26
IE39823B1 (en) 1979-01-03
IT1020069B (it) 1977-12-20
DK411774A (de) 1975-04-28
CH615097A5 (de) 1980-01-15
NL179908B (nl) 1986-07-01
DK157598B (da) 1990-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2343196C3 (de) Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze
DE2343147C2 (de) Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2343195C2 (de) Cyclische Aminophosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US3988443A (en) Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
DE2745083C2 (de) Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
EP0175315B1 (de) 4-Dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure, deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2405254C2 (de) Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2360797C2 (de) Pharmazeutische Präparate
DE2343197A1 (de) Pharmazeutische oder kosmetische praeparate
DE1908067B2 (de) Zusammensetzungen zur verhinderung von zahnsteinbildung
US4034086A (en) Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids
DE2534390C2 (de) 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE3805663A1 (de) Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
US4077997A (en) Diphosphonoalkane carboxylic acids, process of preparation and methods of use
DE2648061C2 (de) Verfahren zum Stabilisieren von Di-calciumhydrogenphosphatdihydrat
DE2513966C2 (de) Piperidon-6,6-diphosphonsäure und Verfahren zu deren Herstellung
DE3334211A1 (de) Dihydroxyalkandiphosphonsaeuren
US3984543A (en) Therapeutic methods employing cyclic aminophosphonic acids
DE2360798A1 (de) Pharmazeutische oder kosmetische praeparate
DE2360711A1 (de) Pharmazeutische praeparate
DE2745084C2 (de)
DE2360719A1 (de) Pharmazeutische oder kosmetische praeparate
US4120890A (en) Diphosphonoalkane carboxylic acids, process of preparation and methods of use
DE2343146A1 (de) Pharmazeutische oder kosmetische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
OGA New person/name/address of the applicant
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)