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DE2322758A1 - Verfahren zur herstellung von injizierbaren praeparaten des tc99m und/oder in113m und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens - Google Patents

Verfahren zur herstellung von injizierbaren praeparaten des tc99m und/oder in113m und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens

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Publication number
DE2322758A1
DE2322758A1 DE2322758A DE2322758A DE2322758A1 DE 2322758 A1 DE2322758 A1 DE 2322758A1 DE 2322758 A DE2322758 A DE 2322758A DE 2322758 A DE2322758 A DE 2322758A DE 2322758 A1 DE2322758 A1 DE 2322758A1
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DE
Germany
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solution
acid
sterile
hydroxide precipitate
metal hydroxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
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DE2322758A
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English (en)
Inventor
Ivan Dr Med Benes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
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Description

Dr. med. Ivan Benes, Greifensee
Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Präparaten des Tc9Sta und/oder InI13m und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
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Radionuklide finden in weiten Bereichen der Naturwissenschaften, vielen Zvreigen der Technik und der Medizin vielfältigste Anwendung» In der Nuklearmedizin w.erden einige chemische Verbindungen kurzlebiger Radionuklide als Diagnostika zum Nachweis und zur Feststellung verschiedener Erkrankungen und organischer Veränderungen und Anomalien verwendet«, Es werden dazu nur kurzlebige Radionuklide herangezogen, damit der Patient nicht langer als für die Untersuchung eben notwendig mit 7-Strahlen belastet wird. Zur Anwendung kommen insbesondere Technetium-99m (Tc99m) und Indium-113m (inirjm; m = metastabil).
In der Nuklearmedizin verwendet man Te^111 in verschiedenen Formen. So verwendet man Pertechnetat-Tc99m beispielsweise für die Schilddrüsendiagnostik und die Lokalisation von Tumoren im Hirn, Tc99m-Schwefelkolloid beispielsweise für die Leber-, Milz- und Knochenmarkdiagnostik, Tc99m-Komplexe mit z.B. Aminopolycarbonsäuren beispielsweise für die Nierendiagnostik und die Lokalisation von Tumoren im Hirn, Tc99wi-Albumin beispielsweise für die Darstellung der Blutgefässe und für die Placentalokalisation, Tc99m-Albuminmakroaggregate beispielsweise für die Lungenszintlgraphie und den Te99m-Eisenascorbinsäurekomplex beispielsweise für die Nieren- und Hirnszintigraphie.
In der Nuklearmedizin verwendet man Indium-
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. 232275a
— J
chlor id-InIlJm zur Markierung des Transferrins im. Plasma, für die Darstellung der Blutgefässe und für die Placentalokalisation, seine Derivate, wie Inll3m-Komplexe, für die Tumor lokalisation irn Hirn und für die Nierendiagnostik, Inll3m-Hydrox3>-dmikrokolloid für die Leberszintigraphie und Inll3m-Eisenhydroxyd-Makrokolloid für die Lungenszintigraphie.
Wegen ihrer Kurzlebigkeit (die physikalische Halbwertszeit von Tc99m beträgt 6 Stunden, jene von Inirjin 100 Minuten) müssen diese Isotope und ihre Verbindungen nahe am Ort der Verwendung hergestellt werden. Die beiden genannten Isotope eitstehen durch radioaktiven Zerfall ihrer Mutterisotope Molybdän Mo99 bzw. Zinn Snll3. Die Gewinnung der Toehterisotope erfolgt in der Praxis mit Hilfe sogenannter Radionüklidgeneratoren direkt am Ort des Verbrauchs. Das Mutterisotop wird, z.B. als Natrium- oder Ammoniumrnolybdat bzw. als Zinn-IV-chlorid, in einer Adsorptionssäule an einem geeigneten Trägermaterial, wie Aluminiumoxyd, Zirkoniumhydroxyd oder Silicagel, adsorbiert; mit einem geeigneten EIutionsmittel kann man das Tochterisotop eluieren und so von dem Mutterisotop trennen. Beim Mo99/Tc99m-Generator wird das Tochterisotop Tc99m beispielsweise mit physiologischer Kochsalzlösung als Pertechnetat (TcO^"*) eluiert. Beim Snll3/lnll3m-Generator wird das
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Tochtorisotop Inlljjm beispielsweise mit verdünnter Salzsäure als InCl., eiuiert. -
Wie bereits erwähnt, wird Tc99m aus dem Generator in Form eines Pertechnetats gev/onnen, welches allerdings in den menschiehen Organen eine relativ lange Verweildauer aufweist und infolge dieser zu langen "biologischen Halbwertszeit" bei den meisten diagnostischen Anwendungen als ungeeignet erachtet wird. Daher benützt man stattdessen mit Vorteil solche Derivate, die vom Organismus rascher· ausgeschieden werden, nämlich Tc99ra-Ka-tione. Zur Herstellung dieser Derivate reduziert man das Pertechnetat (TcO^"") von der 7-wertigen zu einer niederen·Wertigkeitsstufe, vorzugsweise zur 4-Wertigkeit. In_der Literatur werden als Reduktionsmittel Ascorbinsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Eisenionen, Zinn-II-chlorid, Natriumborhydrid und andere angeführt.
Normalerweise haben die aus dem Generator erhaltenen Eluate und die hierauf allenfalls hergestellten Lösungen von Derivaten eine verhältnismässig niedrige volumenspezifische Aktivität (bei Tc99^ <5 mCi/ml, bei Inll3m <3 mCi/ml), die zwar zur statischen Szlntigraphie ausreicht. Zu dynamischen Studien, zur Verfolgung rascher Funktionsabläufe und für die Sequenzszintigraphie ist es aber erforderlich, eine hohe Aktivität in einem möglichst kleinen Volumen zu applizieren. Als Detektoren
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dienen sogenannte Szintillationskameras in Kombination mit Film- oder Magnetbandaufzeichnung und Auswertung durch den Komputer. Die volumenspezifische Aktivität sollte mindestens 10 bis 15 mCi/ml betragen.
Die Herstellung von Präparaten, die diesen Anforderungen genügten, war bisher zeitraubend und aufwendig. Folgende Methoden sind bisher vorgeschlagen worden:
1. Verwendung von Mo99-Tc99m-Generatoren hoher Aktivitätskonzentration (300 - 500 mCi). Diese Generatoren ergeben bei fraktionierter Elution in den ersten Tagen Pertechnetat-Eluate mit ausreichender volumenspezifis <ter Aktivität von 10 - 15 mCi/ral* Da das Pertechnetat wegen seiner relativ langsamen Ausscheidung nicht günstig in höherer Aktivitätskcnzentration au applizieren ist, wird es meistens zu Derivaten weiter verarbeitet, wobei die volumenspezifische Aktivität durch Verdünnung weiter abfällt; zudem erweisen slcp. die Generatoren für diese Zwecke nur wenig ausnutzbar bzw. Generatoren mit der erforderlichen hohen Aktivitätskonzentration sind kostspielig.
2. Extraktion einer Mo99/Tc99m-Lösung mit Methyläthylketon, Eindampfen des Lösungsmittels und Auflösung des Rückstandes in physiologischer Kochsalzlösung, vgl. Journal of Nuclear Medicine 11, 386 (197O). Diese Methode
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erfordert hohen Zeit- und Apparateaufwand und gut geschultes Personal. Es besteht dabei eine erhebliche Gefahr der radioaktiven Kontamination für das Personal, die Apparate und den Arbeitsraum. Spezielle Arbeiteplatze sind erforderlich und es wird wiederum nur ein Pertechnetat erhalten.
3. Eluate des Indiums werden bisher nur durch Eindampfen des Lösungsmittels konzentriert. Wegen der Kurzlebigkeit des Isotops Inll3m sind die Verluste beträchtlich. Auch hier sind gut geschultes Personal und besonders eingerichtete Arbeitsplätze erforderlich.^
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, welches die Herstellung injizier bar er Präparate des Tc99*b und/oder Inll3m hoher volumenspezifischer Aktivität aus einer wässrigen, besagte Radionuklide enthaltenden Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität ermöglicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die radioaktive Lösung mit einem in Wasser schwerlöslichen Metallhydroxydniederschlag versetzt, den Metallhydroxydniederschlag mit dem darin konzentrierten Radionuklld abtrennt und in einem kleinen Volumen wässriger Lösung einer mit dem Metall ein stabiles und physiologisch unbedenkliches Chelat zu bilden vermögenden Verbindung unter solchen Bedingungen auflöst, dass besagtes Chelat gebildet wird.
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Die-Konzentrierung von Tc-99m und/oder In-113m in dem Metallhydroxydniederschlag kann so erfolgen, dass ein bereits ausgefällter Metallhydroxydniederschlag mit der Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität gemischt wird. "Vorzugsweise wird jedoch der Metallhydroxydniederschlag in der Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität erzeugt. Ueberraschenderweise enthält der Metallhydroxydniederschlag kurze Zeit (ungefähre Grossen-Ordnung 0,01 bis 10 Minuten) nach dem Kontakt mit der Lösung im wesentlichen die gesamte Aktivität der Ausgangslösung. Der Metallhydroxydniederschlag dient also als Träger.
Es hat sich überdies erwiesen, dass das neue Verfahren eine praktisch quantitative Rückgewinnung der Radioaktivität gewährleistet, kann doch der Verlust an Radioaktivität im erhaltenen, injizierbaren Präparat auf etwa 2,5 ^-bezogen auf die Aktivität der Ausgangslösung; bei Einhaltung optimaler Arbeitsbedingungen sogar auf noch weniger zurückgehen.
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Für das Verfahren gemäss der Erfindung eignen sich als Metallhydroxyde Cr-III-, Yb-III-, Co-III-, Fe-II-, Fe-III-, Ca-, Mg- und Al-hydroxyd. Die Verwendung von Eisen-, Calcium-, Magnesium- und Aluminium!- hydroxydniederschlägen ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Eisenhydroxydniederschlags mit oder ohne Zugabe eines Reduktionsmittels.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens löst man den abgetrennten radionuklidhaltigen Metallhydroxydniederschlag in einem kleinen Volumen wässriger Lösung einer geeigneten anorganischen und/oder organischen Säure und eines Ghelatbildners. Als anorganische Säure eignet sich beispielsweise Salzsäure, als organische Säure beispielsweise Essigsäure. Man kann aber auch als organische Säure eine solche .verwenden, welche zugleich als Chelatbildner fungiert, beispielsweise Ascorbinsäure, Citronensäure oder Milchsäure. Als Chelatbildner eignen sich insbesondere Aminopolycarbonsäuren, wie Aethylendiaminteträessigsäure (EDTA), Nitrilotriessigsäure, Diäthylentriaminpentaessigsäure, N-Hydroxyäthylendiarhintetr aessigsäur e, 1,2-Diamino- eye lo-
hexantetraessigsäure und die entsprechenden Salze dieser Säuren. Beispiele für weitere geeignete Chelatbildner sind Deferoxamin, Natriumdiäthyldithiocarbonat, Hydralazin, Methisazon, 8-Hydroxychinolin,[5-Mercaptovalin,
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N~Acetyl-j3-mercapt ovalin, 5-Amino-l-phenjrl-IH-tetrazo!., Isonicotinsäurehydrazid, 2,3-Dirnercapto-l-propanol, Glycerin, Glucose und andere Verbindungen, wie sie in der Zeitschrift Scientific American, Mai 1966, Seiten 40 bis 50, veröffentlicht sind.
Bevorzugt werden solche Chelatbildner, die mit den Metallionen der verwendeten Hydroxydniederschläge stabile und für den menschlichen Körper unbedenkliche Chelate bilden, die grösstenteils vom Körper relativ schnell ausgeschieden werden (z.B. durch die glomeruläre Filtration).
Als Chelatbildner werden Äethylendiamintetraessigsäure, Diäthylentriaminpentaessigsaure und deren Salze besonders bevorzugt.
Beispielsweise geht man von einer Tc 99™-» Pertechnetatlösung (z.B. direkt aus dem Eluat eines Mo99/Tc99m-Generators) oder von einer Inll3m-InCl,-Lösung (z.B. direkt aus dem Eluat eines Snll3/lnll3m-Generators) aus und versetzt sie mit einem wasserlöslichen Salz eines Metalls, dessen Hydroxyd in Wasser bei einem pH zwischen 2 und 12 schwer löslich ist und das mit Chelatbildnern stabile und toxisch unbedenkliche Chelate, die vorzugsweise durch glomeruläre Filtration ausgeschieden v/erden, bildet, oder auch direkt mit dem entsprechenden Metallhydroxyd, Als solches wasser-
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lösliches Salz .sind-wasserlösliche Eisen- II- oder Ill-Salze, z,B. Eisen-II-sulfat oder Eisen-Il-chlorid, besonders geeignet. Anschliessend verschiebt man den pH-Wert ohne oder in Anwesenheit eines Reduktionsmittels (z.B. Ascorbinsäure, Zinn-II-chiorid , u.a.) durch Zusatz einer wässrigen alkalischen Lösung, wie Natriumhydroxydlösung, in den alkalischen Bereich und fällt so das entsprechende Metallhydroxyd, ζ,.Β. ein Fe-Il/Fe-III Mischhydroxyd, aus. Man kann auch die Tc99m-Pertechnetatlösung oder Inirjm-InCl-,-Lösung direkt der feuchten oder trockenen Metallhydro^d-Suspension zugeben, ohne Anwesenheit oder in Anwesenheit eines Reduktionsmittels. Der Niederschlag oder die Metallhydroxyd-Suspen&ion kann bereits kurze Zeit nach dem Fällen bzw. nach dem Mischen mit der Metallhydroxyd-Suspension abgetrennt werden, z.B. durch Zentrifugieren oder Filtrieren. Dann löst man den Niederschlag vorzugsweise in v.renig verdünnter .Säure, wie Salzsäure, maskiert das Metallion, z.B. das Eisenion, mit einem Chelatbildner, wie Aethylendiamintetraessigsäure, und bringt die Lösung durch Zusatz geeigneter Puffer, wie einer Citrat-, Citrat/Phosphat- oder Tris(hydroxymethyl)-aminornethan-Pufferlösung, und" durch' Sterilisieren in eine injizierbare Form. Bevorzugt ist es, von bereits sterilen Lösungen oder von bereits sterilen Metallhydroxyd-Suspensionen auszugehen und fortwährend unter sterilen Bedingungen zu arbeiten.
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Die Vorteile des Verfahrens gemass der Erfindung im Vergleich zum Stand der Technik liegen in
folgenden Punkten:
1. Aus Eluaten niedriger volumenspezifischer Aktivität können Präparate mit hoher volumenspezifischer Aktivität ohne grossen Aufwand gewonnen v/erden.
2. Generatoren können ökonomischer ausgenutzt werden,
selbst nach mehreren Halbwertszeiten des Mutterisotops.
3. Durch direkte Verarbeitung von erfindungsgemäss erhaltenen Lösungen hoher volumenspezifischer Aktivität lassen sich auch Derivate, wie die zuvor genannten, in- der Nuklearmedizin verwendeten Verbindungen von Tc99m und Inll3m, mit hoher volumenspezifischer Aktivität herstellen.
4. Das Verfahren der Erfindung erfordert kein speziell geschultes Personal; es kann routinemassig durchgeführt werden.
5. Zur Durchführung des Verfahrens genügen die Einrichtungen eines allgemein üblichen nuklearmedizinischen Labors j Spezialarbeitsplätze. und Geräte sind nicht erforderlich.
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6. Die erhaltenen Lösungen mit hoher volumenspozifischer Aktivität ermöglichen bei der nuklearmedizinischen Applikation ohne Schwierigkeiten einen Bolus-Effekt, welcher gute Sequenzszintigraphien zeigt.
7. Die erhaltenen Lösungen mit hoher volumenspezifischer Aktivität können gut als Ausgangslösungen zur Markierung von verschiedenen Stoffen dienen, wodurch eine höhere Ausbeute erzielt werden kann.
Wenn auch für die Durchführung des Verfahrens spezielle Geräte nicht erforderlich sind/ so lässt sich das Verfahren mit einer dafür entwickelten Vorrichtung wesentlich einfacher, rascher1 und eleganter durchführen.
Die ganze Herstellung des injektionsfertiger). Radiopharmakon mit hoher Aktivitätskonzentration wird also vorzugsxtfeise in einem speziell konstruierten Zentrifugenglas durchgeführt. Der untere Endteil dieses Zentrifugenglases ist konisch geformt und dient zur Aufnahme des radioaktiven Niederschlags. Der obere Teil ist mit einem aus Glas angefertigten Kragen umschlossen, der zur Befestigung einer Metallkappe dient. Das Zen-. trifugenglas ist mit einem durch die Metallkappe geschützten Gummistopfen verschlossen.
■Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens, enthaltend:
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I. in sterilen Ampullen, Carpullen oder Einmalspritzen
a) eine sterile wässrige Lösung einer Verbindung des einen in Wasser schwerlöslichen Hydroxydniederschlag bildenden Metalls,
b) eine sterile wässrige alkalische Lösung zur Ausfällung des Metallhydroxyds aus der Lösung nach a), oder
an Stelle der Lösungen nach a) und b) den fertigen Metallhydroxyd'niederschlag im Zentrifugenglas,
c) eine sterile wässrige Lösung einer mit dem Metall ein stabiles und physiologisch unbedenkliscb.es Chelat zu bilden vermögenden Verbindung,
wobei diese Lösungen unter kleinem Volumen vorliegen, und II· ein steriles Zentrifugenglas, das mit einer durch eine Kanüle durchstechbaren Kappe verschlossen ist.
Vorzugsweise enthält die Lösung nach c) eine anorganische und/oder organische Säure und einen Chelatbildner. Zusätzlich zur Lösung nach c) oder in dieser kann die Vorrichtung auch ein Puffersystem enthalten.
Beispielsweise kann die Vorrichtung folgende Bestandteile aufweisen, vrobei es sich jeweils um sterile Lösungen oder Stoffe handelt:
a) 15 mg lyophüisiertes Ei sen-11-hydr oxyd im Zentrifugenglas ;
b) 0,2 ml 2n Salzsäure oder 0,3 ml einer wässrigen, 5 mg Ascorbinsäure enthaltenden Lösung;
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c) 0,3 ml Im Trinatriumcitrat-Pufferlösung oder Tris-Chydroxymothyl^aminomethan-PuiTerlösung bzxtf.
c) 0,3 ml Im Aethylendiamintetraessigsäure- oder Diäthylentriaminpentaessigsäurelösung in Form des Natriurn- oder Calciumsalzes.
Die Durchführung des Verfahren wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht,
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Beispiel!
In 10-15 ml Eluat einps Ko99-Tc99m-Generators, das 50 mCi Tc99m enthält, gibt man 0,6 ml einer wässrigen FeSO .-Lösung (20 mgr PeSO. . 7Hp0/ml in 0,1 η HCl) und anschliessend 0,6 ml 1 η NaOH. Nach gutem Durchmischen lässt man das Gemisch 1-4 Minuten stehen und zentrifugiert den entstandenen Niederschlag ab. Der Riederschlag enthält mehr als 96 c/o der Ausgangsaktivität .
Der Niederschlag wird in 0,2 ml 2 η HCl unter leichtem Erwärmen gelöst und 0,25 ial 0,2- molare EDTA-Lösung hinzugegeben. Der
pH-Wert wird mit 1 molaren Citratpuffer auf 5 "bis 6 eingestellt. Benötigt werden etwa 0,25 ml. Nach Sterilisieren ist das Präparat applikationsfertig, ·
Beiopiel 2 '
In ein steriles Zentrifugenglas mit Gummikappenverschluss werden unter sterilen Bedingungen 10 ml des Eluates eines sterilen Mo99-Tc99m-Generators (z.B. 30 mCi), 0,6 ml einer sterilen PeSO.-Lösung (20 ml PeSO . 7H O/ml in 0,1 η HCl) und"0,6 ml steriler 1 η NaOH hinzugegeben. Nach Mischen und 1-4-minütigem Stehen wird der entstandene Niederschlag abzentrifugiert und die überstehende Lösung unter sterilen Bedingungen mit einer Spritze entfernt. Der Niederschlag enthält mindestens 96,5 f» der Ausgangsaktivität und wird in 0,2 ml steriler 2 η HCl unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschliessend werden 0,25 ml steriler Mischlösung von 1 m EDTA-Tetranatriurasalz in 1 η NaOH und 1 m Citratpuffer im Verhältnis 1 : 1 hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsfertig. t
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Beispiel 3
G-emäss Beispiel 2 wird ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt; dann wird zum Niederschlag eine sterile Lösung von 20 mgr Ascorbinsäure in 0,2 ml HpO hinzugegeben, das Gemisch wird unter leichtem Erwärmen gelöst und anschliessend 0,25 ml steriler Citratpuffer hinzugefügt. Der natkomplex ist damit injektionsfertig.
Beispiel 4 . ■
Gemäss Beispiel 2 wird ein Biserihydroxydniedersehlag ausgefällt und abgetrennt; dann wird zum Niederschlag eine sterile Lösung von 20 mgr Citronensäure in 0,2 ml HpO,. 0,25 ml einer sterilen SnCl -Lösung (2 mgr Sn in 1 ml 0,1 η HCl) und 0,2 iai Citratpuffer hinzugegeben. Dieses Präparat ist injektionsfertig. Der
dient z.B. zur Markierung der Blutgefässe.
Beispiel 5
In ein steriles Zentrifugengläschen mit Gurnmikappenver Schluss v/erden 10-15 ml-" Ei.ua t mit 20 mli eines sterilen Snll3/lnir3m-Generators, das InIlJm als InCl- enthält, gegeben und es werden 0,3 ml einer sterilen PeCl^-Lösung (2,5 mgr FeCl- . 6E^O/ml in 0,1 η HCl) und 0,3 ml einer sterilen 1 η NaOH hinzugegeben. Nach Umschütteln lässt man das Gemisch, 1-4 Minuten stehen und man zentrifugiert den entstandenen Niederschlag ab. Der Ueberstand wird unter sterilen Bedingungen entnommen. Er enthält weniger als 2 °/o der Ausgangsaktivität. Der Niederschlag wird in 0,15 ml steriler 0,1 η HCl gelöst und es werden 0,25 ml einer sterilen 0,1 molaren EDTA-Lösung und 0,3 ml sterilen Citratpuffers hinzugegeben. Damit ist das Inll3m-Präparat injektionsfertig.
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Beispiel 6
In ein steriles Zentrifugenglas mit konischem Boden werden unter sterilen Bedingungen 0,6 ml einer sterilen FeSO^-Lösung (20 mg FeSO2^ . 7 HgO / 1 ml 0,ln HCl) und 0,6 ml steriler in NaOH hinzugegeben. Nach Mischen wird vom entstandenen Niederschlag das Lösungsmittel (Wasser) durch lyophile Trocknung (Gefriertrocknung) unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Zu dem so gewonnenen Niederschlag im Zentrifugenglas v/erden unter sterilen Bedingungen 10 ml des Tc99ro-Eluates ( 20 mCi) hinzugegeben. Nacfe Mischen und 4minütigem Stehen wird die Suspension absentrifugiert und die überstehende Lösung unter sterilen Bedingungen durch Absaugen entfernt. Der Niederschlag enthält mindestens 95 °/ der Ausgangsaktivität und wird in 0^2 ml steriler 2n HCl unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschliessend werden 0,25 ml einer sterilen Lösung, die aus Im Aethylendiamintetraessigsäure-tetranatriumsalz in In NaOH und Im Citratpuffer im Verhältnis 1:1 besteht, hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsf.ertig; es enthält eire Aktivität von knapp 20 mCi.
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Beispiel 7 ·
Gemäss Beispiel 6 wird ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt. Dann werden zum Niederschlag 0,4 ml einer sterilen Lösung, die aus 4 ^iger Citronensäure-LÖsung und 0,1η Natriurnhydroxyd-LÖsung im Verhältniss lsi besteht g hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsfertig..
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 6 tvird. ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt. Dann wird der' Niederschlag in 0,2 ml steriler 2η HCl unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschliessend werden 0,3 ml einer sterilen XÖsung, die aus 0,5m Aethylendiamintetraessigsäure—tetranatriumsalz und 2m Tris(hydroxydmethyl)-aniinomethan im Verhältnis 1:2 besteht, hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsfertig.
Beispiel 9
In. ein steriles Zentrifugenglas mit Gummikappenverschluss werden unter sterilen Bedingungen
15 ml des Eluates eines sterilen Tc99m-Generators (15 mCi), 0,3 ml einer sterilen Mischlösung von FeSO^ (20 mg FeSO^ . 7 HgO / ml) und SnCl2 (l mg Sn++ / 1 ml)
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in 0,2n HCl hinzugegeben. Danach werden noch 0,6 ml steriler In NaOH hinzugegeben. Nach Mischen und und 4minütigem Stehen wird der entstandene Niederschlag abzentrifugiert und die überstehende Lösung entfernt. Der Niederschlag enthält 98,5 % der Ausgangsaktivität und wird in 0,2 ml steriler 2η HCl unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschliessend werden 0,3 r einer sterilen Lösung, die aus 0,5m Aethylendiarnintetraessigsäure-Tetranatriumsalz und 2m Tris-(Hydroxyd~ methyl)~aminomethön im Verhältnis 1:2 besteht, hinzugegeben und gemischt. Das Präparat enthält kein freies Tc99m-Psrtechnetat und ist injektionsfertig; es enthält eine Aktivität von etwa 15 mCi.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    (T) Verfahren zur Herstellung injizierbarer Präparate des Technetium-99m und des Indium-113m hoher volumenspezifischer Aktivität aus einer wässrigen, besagte Radionuklide enthaltenden Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass man die radioaktive Lösung mit einem in Wasser schwerlöslichen Metallhydroxydniederschlag versetzt, den Metallhydroxydniederschlag mit dem darin konzentrierten Radioriuklid abtrennt und in einem kleinen Volumen wässriger Lösung einer mit dem Metall ein stabiles und physiologisch unbedenkliches Chelat zu bilden vermögenden Verbindung unter solchen Bedingungen auflöst, dass besagtes Chelat gebildet wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Metallhydroxydniederschlag in der Losung niedriger volumenspezifischer Aktivität erzeugt, indem man eine Verbindung des Metalls zugibt und den pH in den alkalischen Bereich verschiebt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität direkt dem fertigen Metallhydroxjrdniederschlag zugibt.
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  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man einen Eisen-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumhydroxydniederschlag verwendet.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den abgetrennten Metallhydroxydniederschlag in einem kleinen Volumen wässriger Losung einer anorganischen und/oder organischen Säure und eines Chelatbildners auflöst,
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure eine solche verwendet, welche zugleich als Chelatbildner fungiert, beispielsweise Ascorbinsäure, Citronensäure oder Milchsäure.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Säure Salzsäure, als organische Säure Essigsäure verxvendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5.» dadurch gekennzeichnet, dass man als Chelatbildner eine Aminopoly- _ carbonsäure, beispielsweise Aethylendiamintetraessigsäure oder Diäthylentriaminpentaessigsäure, oder ein Salz derselben verwendet.
  9. 9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung des abgetrennten Metallhydroxydniederschlags mit einer wässrigen Puffersystemlösung, beispielsweise einer Citrat-,
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    Citrat/Phosphat- oder TrisChydrOxymethyl^aminomethanpufferlösungj versetzt. .
  10. 10. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man zur Chelatbildung eine Mischlosung des Chelatbildner und des Puffers verwendet.
  11. 11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzelehnet 3 dass man von sterilen \ Lösungen ausgeht und fortwährend unter sterilen Bedingungen arbeitet,,
  12. 12. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
    gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch
    enthaltend
    I. sterile Ampullen, Carpullen oder Einmalsprifczen /
    a) eine sterile wässrige Lösung einer Verbindung des einen in Wasser schwerlöslichen Hydroxydniederschlag bildenden Metalls,
    b) eine sterile wässrige alkalische Lösung zur Ausfällung des Metallhy-droxyds aus der Lösung nach a), oder
    an Stelle der Lösungen nach a) und b) den fertigen Metallhydroxydniederschlag im Zentrifugenglas,
    c) eine sterile wässrige Lösung einer mit dem Metall ein stabiles und physiologisch unbedenklisches
    . Chelat zu bilden vermögenden Verbindung, wobei diese Lösungen unter kleinem Volumen vorliegen, und II. ein steriles Zentrifugenglas, das mit einer durch eine . .: Kanüle^,■d.urichstechbaren Kappe verschlossen ist'.
    309847/1054
  13. 13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet s dass die Lösung nach c) eine anorganische und/oder organische Säure und einen Chelatbildner enthält.
  14. 14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zur Lösung nach c) oder in dieser ein Puffersystem enthält.
    ORlGJNAL
    309847/1054
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