DE2317579A1

DE2317579A1 - Salze von 2,6-dioxocyclohexanthiocarbonsaeure-4'-halogenaniliden und deren pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2317579A1
Application number: DE19732317579
Authority: DE
Inventors: Heinrich Prof Dr Ruschig; Johann Koenig; Manfred Dr Bohn
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-04-07
Filing date: 1973-04-07
Publication date: 1974-10-24
Also published as: DK136154C; IL44561A0; IL44561A; CH599146A5; JPS49126810A; DD112994A5; BE813430A; ES424848A1; IE39358L; ZM6274A1; IT1043914B; IE39358B1; ZA742190B; CS191911B2; AU6756774A; CA1019765A; ATA287774A; FR2224161B1; GB1464878A; HU168937B

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meicter Lucius & Brüning^ 1 Aktenzeichen: hoe 73/F 097

Datum: 26. März 1973 Dr. D/stl

Salze von 2 ,ö-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-¹! '-Halogenaniliden und deren pharmazeutische Zubereitungen

In den letzten 10 bis 15 Jahren haben Hautpilzerkrankungen bei Haus- und Nutztieren zunehmende wirtschaftliche Bedeutung erlangt. Infizierte Tiere stellen darüber hinaus nicht nur ein Reservoir für die Ansteckung anderer Tiere dar, sondern sind aufgrund des engen Zusammenlebens von Mensch und Tier auch eine erhebliche Infektionsquelle für den Menschen.

Begünstigt wird diese Entwicklung durch die Massierung großer Tierzahlen auf engem Raum, wodurch es zu einem intensiven Kontakt der Tiere untereinander kommt. Damit wird allgemein das Infektionsrisiko erheblich vergrößert. Ferner hat auch in den nicht landwirtschaftlichen Haushalten die Haltung von Hunden, Katzen oder anderen Luxustieren einen erheblichen Aufschwung genommen. Gerade diese Tierarten sind aber häufig mit einem Hautpilzbefall behaftet, und die Frage nach geeigneten Präparaten zur Therapie wird von der Kleintierpraxis immer dringlicher gestellt. Während bei den landwirtschaftlichen Nutztieren als hauptsächlichste Hautpilzerreger Trichophytonarten auftreten, sind es bei den kleinen Haustieren neben diesen vor allem Microsporonarten.

In den vergangenen Jahren hat es daher nicht an Bemühungen gefehlt, ein Hautpilspräparat zu entwicklen, das bei allen Haus- und Nutztieren eingesetzt werden kann und mit seinem Wirkungsspektrum die wichtigsten in der Veterinärmedizin vorkommenden Hautpilze erfaßt.

Zur Applikation eignen sich vor allem örtlich und im Sprayverfahren andv/endbare Zubereitungen. Neben guter Hautverträglichkeit und guten; Haftungsvermögen müssen diese Zubereitungen in der Lage sein,

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das Keratin der Haut und der Haare zu durchdringen, um an den Sitz der Infektionserreger zu gelangen. Trotz der in vitro erwiesenen guten antiraykotischen Wirkung lassen sich daher mit vielen Mitteln keine befriedigenden Behandlungserfolge erzielen.

Hervorragend antimykotische Eigenschaften zeigen die in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 039 466 beschriebenen schwerwasserlöslichen Dioxocyclohexancarbonsäureanilide. So wurde beispielsweise 2,6-Dioxocyclohexancarbonsäure-4'-bromanilid, 1 %ig gelöst in Diäthylcarbonat, zur Behandlung von 6 Mastbullen mit einem mittelgradigen bis starken Trichophytie-Befall eingesetzt. Die Behandlung erfolgte in der Weise, daß die Präparatlösung mit einem Wattebausch auf die erkrankten Hautpartien zweimal im Abstand von 3 Tagen aufgetragen wurde.

Es zeigte sich, daß die Trichophytieerkrankung bei allen 6 behandleten Bullen innerhalb von 20 bis 25 Tagen nach Behandlungsbeginn vollständig abheilte. In einer über 6-wöchigen Nachbeobachtungszeit traten keine Rezidive auf. Der Hautpilzbefall des nur mit Diäthylcarbonat behandelten Tieres und der 4 unbehandelten Kontrollen zeigte während dieser Zeit ein klinisch unverändertes Bild.

Trotz ihrer guten Wirksamkeit sind diese Verbindungen für die Anwendung in der Veterinärmedizin weniger geeignet. Sie besitzen nur in organischen Lösungsmitteln eine für Therapiezwecke ausreichende Löslichkeit. Die Handhabung solcher Lösungen ist oftmals nicht ungefährlich (Explosions- und Feuergefahr usw.).

Die Anwendung von Arzneimitteln in der Veterinärmedizin, insbesondere, wenn die Anwendung nicht durch den Tierarzt erfolgt, setzt jedoch eine einfache Applikationsweise voraus. Als Zubereitungsforrn für ein veterinärmedizinisches Hautpilzpräparat eignen sich besonders Trockenzubereitungen, die in Leitungsv/asser gut löslich sind.

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Alkali- bzw. Erdalkalisalze des 2,6-Dioxocyclohexanearbonsäure-^' halogenanilids zeigen jedoch eine für Therapiezwecke nicht ausreichende Wasserlöslichkeit und sind darüberhinaus in wäßriger Lösung nur bei pH>12 stabil.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Lösen von Alkali- bzw. Erdalkalisalze der 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-V-halogenanilide der allgemeinen Formel I

0^θ Me® £ /^NH-(7

C NH-A \_X

o\ A=/

Me I

worin X Halogen und Me ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet_} in Wasser stabile und geruchlose Lösungen erhält.

Gegenstand der Erfindung sind daher physiologisch verträgliche Alkali- und Erdalkalisalze von 2 ,o-Dioxocyclohexan-thiocarbonsäure-M'-halogenaniliden der Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Zubereitungen, die diese als Wirkstoff enthalten.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen X Chlor bedeutet.

Die Herstellung der Salze gelingt durch Umsetzung von 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-iP-halogenanilid mit einem (Erd-) Alkalihydroxids -bicarbonat oder -alkoholat.

Bei der Umsetzung geht man vorzugsweise von äquivalenten Mengen der beiden Ausgangsverbindungen aus. Bei einem Überschuß an Säure erhält man ein unreines Produkt, da die nicht umgesetzte Säure mit dem Salz ausfällt. Dahingegen stört ein Überschuß an Base nicht, da diese bei der Abtrennung des Salzes in der Mutterlauge gelöst bleib

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Bei Verwendung der Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide bzw. -bicarbonate kann man als Lösungsmittel Wasser_s niedere Alkohole (C. -C^) wäßrige niedere Alkohole (C₁ -C,-), wäßriges Tetrahydrofuran, wäßriges Dioxan oder wäßriges Aceton benutzen. Bei Verwendung der Alkali- bzw. Erdalkalialkohoiate benutzt man wasserfreie niedere Alkohole (C, - C^) oder wasserfreie inerte Lösungsmittel. Man verfährt so, daß man eine Lösung eines Alkali- bzw. Erdalkalihydroxids oder eine Lösung bzw. Suspension eines Alkali- bzw. Erdalkalialkoholats herstellt und sie mit 2,6-Dioxo-cyclohexanthiocarbonsäure-^ '-halogenanilid umsetzt. Die Salze des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-^'-halogenanilids wurden aus ihren Lösunge durch Auskristallisieren, Einengen bis zur Kristallisation oder durch Fällen nach Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton, gewonnen.

Die als Ausgangsverbindungen in Betracht kommenden Säuren erhält man beispielsweise entsprechend den Angaben der DOS 2 039

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorzugsweise Trockenzubereitungen, aus denen durch Auflösen in Leitungswasser eine thera peutisch anwendbare Lösung hergestellt wird. Der Wirkstoffgehalt dieser Lösungen beträgt vorzugsweise ungefähr 1 %.

Da die Erdalkalisalze der 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-ⁱl '-halogenanilide schwerer wasserlöslich sind, ist es zweckmäßig, dieser Trockenzubereitung einen Komplexbildner zuzusetzen, um in der wäßrigen Lösung eine therapeutisch wirksame Konzentration des Wirkstoffs zu gewährleisten. Der Zusatz eines Komplexbildners ist auch dann erforderlich, wenn die Trockenzubereitung ein Alkalisalz enthält, da durch die in Leitungswasser gegebenenfalls vorhandenen Erdalkaliionen die schwerer wasserlöslichen Erdalkalijalze bei der Herstellung der wäßrigen Lösung entstehen und ausfallen würden.

Wegen des schlechten Fließvermögens der Salze enthalten die Trookenzubereitungen neben dem Wirkstoff und dem Komplexbildner wasserlösliche Hilfsstoffe wie 2.B. Polyglykole.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in in-vitro-Versuchen seht gute llemmwirkung gegenüber Trichophyton spp und Microsporon ssp

Dieses Ergebnis wurde auch in der veterinärmedizinischen Praxis bestätigt.

Zu Therapieversuchen standen die (Erd-) Alkalisalze des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-*! '-chloranilids in Form einer leitungswasserlöslichen Trockenzubereitung, der Kaliumcarbonat, Polyglykol 4000 und Tetranatriumedetat (Tetranatriumsalz der Äthylen-diamintetraessigsäure) als Hilfsstoffe zugesetzt worden waren, zur Verfügung. Die Lösungen kamen 1 >Sig, bezogen auf Wirkstoff, zur Anwendung.

Die Behandlung von insgesamt I87 Rindern mit einem natürlich erworbenen Trichophytie-Befall hatte folgendes Ergebnis:

insgesamt davon geheilt mit ... gebessert gering nicht behandelt Behandlungen gebessert geheilt

Ix 2x 3x Hx 6x
187 H ' 84 39 12 5 5 23⁺⁾ 15

+) Für 21 Rinder betrug die Beobachtungszeit nur 17 Tage nach der 2. Behandlung

Behandlungserfolge an Hund und Katze zeigten, daß die erfindungsgemäß hergestellten Salze auch zur Therapie von Microsporon canis sowie Trichophytie Erkrankungen bei diesen Tierarten eingesetzt werden können.

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Beispiel 1

Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-4'-chloranilids

In einer Lösung von 9,0 g reinem Natriumhydroxid in 68O ml Wasser werden unter Rühren 60 g 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-ⁱl '-ehloranilid eingetragen. Man rührt 15 Minuten nach, filtriert die Lösung und dampft sie im Vakuum bei 50⁰C auf ein kleines Volumen ein. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 35 ml Aceton gewaschen und bei 60 C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhält. H$,5 g Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-Jj '-chloranilids der Zusammensetzung

Beispiel 2

Kaliumsalz des 2,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-h'-chloranilids

6j6 g Kaliumhydroxid (85 %) löst man in 200 ml Wasser und trägt in diese Lösung unter Rühren 28 g 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-4'-ehloranilid ein. Man rührt I5 Minuten nach, filtriert die Lösung und dampft sie im Vakuum bei 50°C auf ein kleines Volumen ein. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 30 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet Man erhält 25 g Kaliumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäureh'-chloranilids der Zusammensetzung C₁^H₁

Beispiel 3

Calciumsalz des 2,ö-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-¹! '-chloranilids

2,8 g reines Calciumoxid rührt man 1 Stunde in 200 ml Wasser, gibt 28 g 2,6 -Dioxocyclohexanthiocarbonsaure-^¹-ehloranilid zu und rührt noch 1 Stunde nach. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum bei 50°C auf ein kleines Volumen eingedampft. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 40 ml Aceton

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gewaschen und über P₂ ⁰S 6^etrocknet. Man erhält 15 g Calciumsalz des 2 ,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-iJ '-chloranilids der Zusammensetzung (C.-H

Beispiel ^

Lithiumsalz des 2 ,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-*! '-chloranilids

In eine Lösung von 2,U g reinem Lithiumhydroxid in ¹IOO ml Wasser werden unter Rühren 28 g 2 ,ö-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-¹! '-chloranilid eingetragen. Die weitere Bearbeitung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 1. Man erhält 15>8 g Lithiumsalz des 2 ,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-¹!' -chloranilids der Zusammensetzung CL,H .ClLiNOpS.

Beispiel 5

Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-'t'-chloranilids

In 800 ml wasserfreiem Äthanol setzt man 2,3 g Natrium um. Zu der Natriumäthylat-Lösung gibt man 28 g 2 ,ö-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-¹!'-chloranilid und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß. Die heiße Lösung wird filtriert, gekühlt, die Kristalle werden abgesaugt, mit 10 ml Äthanol gewaschen und bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhält 22 g Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-4'-chloranilids der Zusammensetzung Ο^,Η

Beispiel 6

Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-ⁱ< '-bromanilids

In eine Lösung von 4,1 g Natriumhydroxid (98 %) in 300 ml Wasser werden unter Rühren 33 g 2 ,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-M'.-bromanilid eingetragen. Man rührt 30 Minuten nach, filtriert die Lösung und dampft sie im Vakuum bei 5O⁰C bis zur beginnenden Kristallausscheidung ein. Nach Zugabe von 60 ml Aceton kühlt man, saugt die ausgeschiedene Kristalle ab, wäscht sie mit 30 ml Aceton

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und trocknet bei 70°C bis zum konstanten Gewicht. Man erhält 23 g Natriumsalz des 2,6--Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-ⁱl '-bromanilids der Zusammensetzung C.,H .BrNNaO S.

Beispiel 7

Herstellung einer leitungswasserlöslichen Trockenzubereitung

2,6-Dioxocyelohexanthioearbonsäure-

4'-chloranilid Kaliumsalz 10,000 g

Polyglykol 4000 0,500 g

Kaliumcarbonat 0,515 g

Tetranatriumedetat . 1,485 g

12,500 g

Die Substanzen werden miteinander vermischt. Zur Verbesserung des Fließvermögens wird die Mischung auf einer Walze kompaktiert und die erhaltenen Schülpen durch einen Granulator (Maschenweite 1,5 mm) passiert.

Das erhaltene Granulat löst sich 1 JSig in Leitungswasser innerhalb von 2 Minuten.¹

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Claims

- 9 - . hoe 73/F 097 Patentansprüche

.'Alkali- und Erdalkalisalze von Verbindungen der Formel

-NH-f Vi

worin X ein Halogenatom bedeutet.
2. Lithiumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-

¹I' - ch lor ani Ii ds
3. Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-

M'-chloranilids

¹I. Kaliumsalz des 2 ,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-
4 · - ch lor ani Ii ds
5. Calciumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-

Ί'-chloranilids
6. Natriumsalz des 2,6-Dioxocyclohexanthiocarbonsäure-

M'-bromanilids
7. Hautpilzpräparate, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls einen Komplexbildner und/oder weitere Hilfsstoffe.
8. Hautpilzpräparat, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 2 bis 5 und gegebenenfalls einen Komplexbildner und/ oder weitere Hilfsstoffe.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,o-Dioxocyclohexanthiocarbonsäureip-halogenanilide mit einem Alkali- oder Erdalkalioxid, -bicarbonat oder -alkoholat umsetzt.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Antimykotikum.

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