[go: up one dir, main page]

DE2317178A1 - 4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2317178A1
DE2317178A1 DE2317178A DE2317178A DE2317178A1 DE 2317178 A1 DE2317178 A1 DE 2317178A1 DE 2317178 A DE2317178 A DE 2317178A DE 2317178 A DE2317178 A DE 2317178A DE 2317178 A1 DE2317178 A1 DE 2317178A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloroethyl
oxazaphosphorine
oxide
general formula
oxides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2317178A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuyoshi Iwata
Akira Takamizawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE2317178A1 publication Critical patent/DE2317178A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

"4—Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel"
Priorität: 5. April 1972, Japan, Nr. 34 1-29/72
Die Erfindung betrifft 4—Hydroxytetrahydro-2H~1,3>2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I
R"
•N-r
.N-
-CH.
-cn;
(D
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Halogenalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ einen Halogenalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen aarstellt. 309841/1169
Λ 2 - ■ 3
Spezielle Beispiele für die Halogenalkylreste R , R und R
sind die 2-Fluoräthyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Fluorpropyl-, 3-Fluorpropyl-, 2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Chlorbutyl--, 4-Fluor-"butyl-, 3-Pluorbutyl-, 3-Chlorbutyl-, 2-Chlorbutyl-, 3-Flüorpentyl-, 2-Chlorpentyl-, 2-Fluorpentyl-, 6-Ghlorliexyl-, 5-CIiIOrhexyl- und 6-Fluorh.exylgruppe.
Spezielle Beispiele für die 4-Hydroxytetranydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der Erfindung sind
2-(2-Chloräthyl )-amino-3-(2-chloräthyl )-4-hydroxytetraliydro-
2H-1,3,2-oxazapliosp]iorin-2-oxid,
2-/Bis-(2-chloräthyl)-amino_7-3-(2-chloräthyl)-4-hydroxytetrahydro-2H-1,3 ·> 2-oxazaphosphorin~2-oxid,
2-(2-S1luoräthyl)-ainino-3-(2-chloräth'yl)-4—]iydroxytetratLydro-
2H-1,3,2-oxäzäph.osphorin-2-oxid,
2-(2-Chlorätliyl)-aniino-3-(3-fluorpropyl)-A-hydroxytetrahydro-
2H-1,3,2-oxazapl^ospl^orin-2-oxid, '
2-^is-(2-chloräthyl)-aminq7-3-(2-chlorbutyl)-4-hydroxytetrahydro-^-i, 3,2-oxazaphosphorin-2-oxid,
2-/Bis-(3-flu-orpentyl)-aminq7-3-(2-fluöräthyl)-4-hydroxytetra" hydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und
2-/Sis-(2-f luoräthyl )-amino7-3-(5-clilorhexyl )-**■- hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der
allgemeinen .Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ^--Hydroperoxytetrahydro-ZH-I^,S-oxazaphosphorin-^-oxid
30984 1/1169
der allgemeinen Formel II
(II)
1 2 3
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, reduziert.
pero
Die verfahrensgemäß eingesetzten 4-Hydro\xytetrahydro-2H-1, 352-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II sind neu.
pero
Spezielle Beispiele für diese 4--Hydro|xytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel II sind 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid,
2-/Bis-(2-chloräthyl)-aminq7-3-(2-chloräthyl)-'4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2-(2-Fluoräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-A—hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2- ( 2-Chlor äthy 1 )-amino-3- ( 3-f luorpropy 1 )-/+-hy dr ope r oxy te trahydro-2H-oxazaphosphorin-2~oxid,
2-,/BiS-C 2-chloräthyl )-amino_7-3-(2-chlorlDutyl )-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2-/Bis-(3-fluorpentyl)-aminq/-3-(2-fluoräthyl)-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und 2-/Bis-(2-fluoräthyl)-aminq/-3-(5-chlorhexyl)-4-hydroperoxytetrabydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
309841/1169
pero
Die Reduktion der ^-
2-oxide der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I .kann mit Hilfe üblicher Reduktionsmittel für Peroxygruppen, wie Triary!phosphine, z.B. Tr ipheny !phosphin, Trialkylphosphine, z.B. Tr iät hy !phosphin,: Trialky!phosphite, · z.B. Triäthylphosphit, Alky!mercaptane, z.B. Methylmercaptan, Äthy!mercaptan oder Propylmercaptan, Arylmercaptane, z;B. Thiophenol, Thiosulfate, z.B. Natriumthiosulfat, oder Jodide, z.B. Kaliumiodid,: durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol des Reduktionsmittels pro Mol Hydroperoxid der allgemeinen Formel II eingesetzt/ Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Petroläther, Cyclohexan, Ligroin, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder ein Gemisch desselben mit oder ohne Wasser, bei Temperaturen' von -100C bis 500C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 10 Minuten bis einige Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, wie durch Extrahieren, Destillieren, Chromatographieren oder Umkristallisieren, aus dem Reaktionsgemisch isoliert. .
Die verfahrensgemäß eingesetzten ^-Hydroperoxytetrahydro-SH-1,3,2- ■■■".■
/oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel II können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: . ,
3 0 9 8 A1/1169
H0CH2CH2CH=CH2
(III)
O		 POCI3 0
Or 2 '
3 R1 W
NH \ »		 HN
2/1-~\
R OCH2CH		 (V)
R3
^NH 3
2CHeCH2 ^OCH2CH2CH=CH2
(VI) (VII) (VIII)
1 2 3
In diesen Formeln haben R , η und R die vorstehend angegebene Bedeutung. 3-Buten-1-ol (III) wird mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, der erhaltene Dxchlorphosphorsäure-(3-butenyl)-ester (IV) mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel V kondensiert, der erhaltene Amidochlorphosphorsäure-.(3-butenyl)-ester der allgemeinen Formel VI mit einem Halogenalkylamin der allgemeinen Formel VII kondensiert und der erhaltene Diamidophosphorsäure-(3-butenyl)-ester der allgemeinen Formel VIII mit Ozon bzw. ozonhaltigem Sauerstoff behandelt.
Die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der
allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit immunosuppressiver und mikrobizider Wirkung sowie mit Antitumorwirkung. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Antitumorwirkung der 1V-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I ist stärker ausgeprägt als die von bekannten, handelsüblichen Antitumormitteln.
309841/1169
Zum Beispiel wurde die Wirkung von 2-(2-Chloräth;yl)-amino-3-(2-chloräthyl )-4-hydroxy-tetrah.ydro-2H-1, 3,2-oxazaphosphorin~ 2-oxid (Verbindung A) und 2-/Bis-(2-chloräth-yl)-amino7-3-(2--
chloräthyl )-4-hydroxy.-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid (Verbindung B) mit der des bekannten Antitumormittels Cyclophosphamid verglichen.
Versuchsmethodik:
Männliche Wistar-Ratten werden subkutan mit dem Xoshida-Sarkom infiziert. Für Jeden Versuch werden 5 Tiere verwendet. Nach 24 Stunden werden die zu untersuchenden Verbindungen intraperi— toneal oder oral verabfolgt. Einer Kontrollgruppe wird reines Wasser intraperitoneal verabfolgt. Am 7. Tage nach der Infektion mit den Tumorzellen werden die Ratten getötet und zur Feststellung der Größe und des Gewichts des Tumors seziert. Sodann wird der Tumorindex als Verhältnis des durchschnittlichen Tumorgewichts einer Gruppe von behandelten Ratten zum Tumorgewicht einer Kontrollgruppe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. ■ ~ ,
Tabelle I: Antitumorwirkung gegen das Yoshida-Sarkom
Verbindung Verab
folgung		 Dosis
mg/kg		 Anzahl der
toten Tiere		 Tumorgewicht
mg		 Tumor-
index
Kontrolle 0 0/5 1,00
A i.p.
i.p.		 1,25
5,0		 . 0/5
0/5		 1100+202
0		 0,63
0
B p.o.
p.o.		 2,0
10,0		 0/5
0/5		 136Ο±1Ο8 '/' 0,77
0
Cyclophosph
amid *)		 i.p.
p.o.		 12,0
12,0		 0/5
0/5		 0
0		 0
0
30984 1/116 9
)-amino7-tetrahydro-2H-1131 2-oxazapho sphorin-2-oxid.
das
Außerdem wird die/Zellenwachstum inhibierende Wirkung der 1,3i2-0xazaphosphorinderivate der allgemeinen Formel I "bei HeLa-Zellen mit der von Cyclophosphamid verglichen.
Versuchsmethodik :
Die Zellen werden in einer Lösung von Trypsin (0,03 Prozent) und üthylendiaminessigsäure (0,04 Prozent) dispergiert, abzentrifugiert und sodann in Eagle's essentiellem Minimalmedium suspendiert, das zusätzlich 10 Prozent Einderserum enthält. Etwa 100 000 Zellen in 1 ml Medium werden in Serien von je drei Kulturröhrchen eingepflanzt und bei 37°C bebrütet. Nach 3 Tagen wird das Medium entfernt und durch frisches Medium ersetzt, das die zu untersuchende Verbindung enthält. Nach Tagen wird die Anzahl der Zellen mit einem elektronischen Zellenzähler bestimmt. Die Dosis der 50prozentigen Hemmung des Zellwachstums (EDj- ) wird graphisch nach der Methode von Leiter bestimmt; vgl. J. Leiter et al., Cancer Research, Bd. 22 (1961), Supplement, S. 837 bis 841. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
309841/1169
Tabelle II: Zytotoxizität: Inhibierung des Zeilwachstums
Verbindung Konzentration Hemmung
Cy c1opho sphamid
1
2
4 		2
M-
8 		27,9
52,0
70,4		 1 ,9
o,
o,
o, 		40,7
69,0
91,7 .		 0 ,27
100
Aus Tabelle II ist zu entnehmen, daß die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I bei HeLa-Zellen in vitro eine das Zellwachstum hemmende Wirkung aufweisen, während Cyclophosphamid uniiirksam ist.
Die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-Qxid'e der allgemeinen Formel I können als solche oder in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen. verabfolgt werden. Gewöhnlich liegt die Dosis der 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I in etwa derselben Größenordnung-wie bei Cyclophosphamid. Die Verbindungen können in einzelnen oder in mehreren Gaben von Je 50 bis 500 mg verabfolgt werden. Die. 4-Hydroxy tetrahydro-2H-1 ,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I sind sehr wertvoll zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern, von Autoimmunkrankheiten, der Abstoßung von Homoplastiken und von Tumoren. Beispiele für Arzneimittel sind Tabletten, Kapseln, Pillen, »Suspensionen, Emul-
30 9841/1169 .
sionen, Lösungen, Injektionspräparate, Suppositorien, Saiten, Granulate und Pulver. Zur Herstellung von Tabletten können die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I mit Bindemitteln, wie Traganth., Gummiarabieum, Stärke oder Gelatine, versetzt werden. Gewöhnlich ist zur Erleichterung des Zerfalls ein Gehalt an Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke oder Alginsäure, zweckmäßig. Ferner sind bevorzugt Gleitmittel, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum, zusammen mit einem Süßstoff, wie Saccharin, enthalten. Falls das Arzneimittel in Form einer. Suspension oder einer Lösung zur Anwendung kommt, kann dazu ein Träger, z.B. ein Sirup oder Sorbit, ein Viskositätsregler, wie Magnesiumaluminiumsilikat, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose, und ein Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat, p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester, verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 291 mg 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthy1)-4-hydroperoxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2~ oxid in 10 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von 289 mg Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid versetzt und gerührt. Das Keaktionsgemisch verwandelt sich allmählich in eine klare Lösung, und nach etwa 30 Minuten fallen Kristallnadeln aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther und mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet.
309841/1169
Ausbeute 120 mg (44 Prozent d.Th.) 2-(2-ChlOräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl )-4-hydroxy-tetrahydro-2B-1,3,2-oxazaphosphorin-2-rOxid als Nadeln vom ip. 75 bis 76°C. ' ' :- ■■_ m : VmSaff in01 3280, 1230, 1060, 1040 cm" . NMR: T (d/+-Methanol): 8,1. (2H, MultipLett, -CH2-), 4,98 (1H doppeltes Dublett, JOU = 19 Hz, Jtttt = 4 Hz, -CH(OH)).
Beispiel '2"
Eine Suspension von 291 mg 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl )-4-hydroperoxy-tetrahydro-2H-1, 3* 2-oxazaphosphorin-2-oxid in 5 ml Methylenchlorid' wird bei 0 bis 5°G mit einer Lösung von 33O mg Triäthylphosphit in 5 ml Methylenchlorid versetzt und gerührt. Nach etwa 10 Minuten verwandelt sich das Reaktionsgemisch in eine klare Lösung, und nach etwa 30 Minuten fallen Kristallnadeln aus. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt, sodann x^rerden die Kristallnadeln abfiltriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 210 mg (77 Prozent d.Th. ) 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl )-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3 j 2-oxazaphosphorin-2-oxid als farblose Nadeln vom Ip. 74 bis 75°C (Zers.). Die Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 5.
Eine Suspension von 533 mg 2-/Bis-(2~chloräthyl)-amino/-3-(2-chloräthyl )-4-hydroperoxy—tetrahydro-2H-1,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxid in 10 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit- einer Lösung von 590 mg Triphenylphosphin in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch wie in Beispiel 1 weiter behandelt.
309841/1169
Das erhaltene Produkt wird aus einem G-emiöch aus Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 200 mg 2-/Bis-(2-ehloräthyl)-aminq7-3-(2-chioräthy1)-4-hydroxy-teträhydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid vom Fp. 82 bis 83°0·
IR: .v Paraffino1 3320, 1230, 1218, 1060 cm"*1. mäx
309841/1169

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I
    R3
    R1 0 I .0H
    V. IfJr ceC CD
    12
    in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Halogenalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeuten und Ir einen Halogenalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  2. 2. 2-(2-Chloräthyl)-amino~3-(2-chloräthyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
  3. 3. 2-/Bis-(2-chloräthyl)-amino7-3-(2-chloräthyl)-4-hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der 4-Hydrpxytetrahydro-2H-1,3,Z-oxazaphosphorin-2-oxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein . 4-Hydroperoxytetrahydro-2II-1,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxid der allgemeinen Formel II
    ι o |.
    30 984 1/1169
    12 3
    in der R , R und R die in Anspruch ,1 angegebene Bedeutung haben, reduziert.
  5. 5· Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Triarylphosphin, Trialkylphosphin, Trialkylphosph.it, Alkylmercaptan, Arylmercaptan, Thiosulfat oder Jodid verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 3 Mol Reduktionsmittel pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet.
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -10 bis 500G durchführt.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    309841/1169
DE2317178A 1972-04-05 1973-04-05 4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Pending DE2317178A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP47034129A JPS5230519B2 (de) 1972-04-05 1972-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2317178A1 true DE2317178A1 (de) 1973-10-11

Family

ID=12405609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2317178A Pending DE2317178A1 (de) 1972-04-05 1973-04-05 4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5230519B2 (de)
DE (1) DE2317178A1 (de)
FR (1) FR2182899B1 (de)
GB (1) GB1421559A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072531A1 (de) * 1981-08-14 1983-02-23 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6164596U (de) * 1984-10-02 1986-05-01
CA2753041A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Dekk-Tec, Inc. Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072531A1 (de) * 1981-08-14 1983-02-23 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2182899A1 (de) 1973-12-14
GB1421559A (en) 1976-01-21
FR2182899B1 (de) 1976-03-05
JPS5230519B2 (de) 1977-08-09
JPS4899187A (de) 1973-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0350002B1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0242851B1 (de) N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen
EP0224751B1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0600371B1 (de) Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE69809782T2 (de) Npy antagonisten
EP0252504A1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1057119B (de) Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden
CH646979A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren.
EP0546548B1 (de) Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3887194T2 (de) Antitumor-Platinkomplexe, deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung.
EP0374095A2 (de) Piperidinderivate
EP0416401B1 (de) Verwendung von Phospholipid-Derivaten als antivirale Arzneimittel und neue Phospholipide
DE3031791A1 (de) Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE2317178A1 (de) 4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69016914T2 (de) Phospholipidderivate.
EP0085275B1 (de) Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren
DE68904203T2 (de) Cysteinderivate.
DE2940548A1 (de) Kristallisiertes tris-(2-tert.-butylphenyl)-phosphit und verfahren zu seiner herstellung
DE69620175T2 (de) Hydroxylamin-derivate mit anti-ischämischer wirkung und pharmazeutische zusammensetzungen diese enthaltend
US4129660A (en) Derivatives of cis-epoxy-1,2-propyl-phosphonic acid and drugs containing in particular as active ingredients derivatives of cis-epoxy-1,2-propylphosphonic acid in dextrorotatory form
DE2703522C2 (de)
CH492738A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4- -amino)-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxid
EP0521353A1 (de) Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung
EP0584115B1 (de) Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsäurederivate, neue azacyclodiphosphonsäurederivate sowie verfahren zu deren herstellung
DE2626559C2 (de) cis-Dichloro-dipeptidester-platin(II)-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee