DE1057119B

DE1057119B - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden

Info

Publication number: DE1057119B
Application number: DEA24298A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Fritz Bourseaux; Dr Med Norbert Brock; Phil Nat Habil Herbert Arno Dr
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1956-12-20
Filing date: 1957-12-04
Publication date: 1959-05-14
Also published as: CH370406A; DE1054997B; GB812651A; CH361279A; CH369451A; DE1116672B; NL99688C; FR75178E; GB853044A; BE563332A; US3018302A; BE554888A; NL222157A; FR1246708A; US3074992A; NL99649C

Description

sU^l (ψ Z <Τ/%<

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 p 5

INTERNAT. KL. C 07 Λ

PATENTAMT ^₃

C 0 7 F ι,

AUSLEGESCHRIFT 1057119

A24298IVb/12p

ANMElDETiC: 10. FEBRUAR 1956

UEKANlNTMACnUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DEK ACSLEGKSCBRIFT: 14. MAI 1959

Seit einer Reihe von Jahren haben Verbindungen vom Typus des sogenannten Stickstoff-Lostes, die der folgenden Formel entsprechen:

X-CH₂GH₂,

N—Alkyl

X—CH₂CH₂ ^χ

in der X ein Halogenatom bedeutet, infolge ihrer Hemmwirkung auf die Zellteilung erhebliches medizinisches Interesse für die Behandlung bösartiger Geschwülste und ähnlicher Krankheiten gefunden. In diesem Zusammenhang sind chemische und pharmakologische Arbeiten über Synthese und Wirkungsmechanismus verschiedener Abkömmlinge des Stickstoff-Lostes veröffentlicht worden, die als gemeinsames Merkmal die direkte Verknüpfung des Stickst off atoms mit anderen Gruppen aufweisen.

Auf dem Gebiet der Phosphorsäurederivate sind im J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 655 bis 658, Derivate des Phosphorsäuretriainids, die eine Stickstoff-Lost-Gruppe enthalten, wie das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäiaretriamid der Formel

Cl-CH₂CHa.

Cl-CH₂CH₂'

NH₂

N-P = O

NH, Verfahren zur Herstellung

von cyclischen Phosphorsäure-

esteramiden

beschrieben.

Weiterhin sind in Cancer Research, Bd. 12 (1952), S. 310, verschiedene Äthyleniminderivate der Phosphorsäure, wie das Ν,Ν-Bis-äthylen-phosphorsäurediamid der Formel

CH₂ CH₂

Anmelder:

10

Asta -Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, Brackwede (Westf.)

Dr. phil. nat. habil, Herbert Arnold, Dr. med. Norbert Brock, Bielefeld, und Dr. rer. nat. Fritz Bourseaux, Wadersloh (Kr. Beckum, Westf.), sind als Erfinder genannt worden

beschrieben. Aus der USA.-Patentschrift 2 606 900 sind weitere Abkömmlinge der Phosphorsäuretriamidreihe bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß cyclische Phosphorsäureesteramide der folgenden allgemeinen Formel

35

X-CH₂CH

.0.

2^"2\

HO-P = O

/V

CH₂ CH₈

und das Ν,Ν-Tri-äthylen-phosphorsäuretriamid der Formel

C H₂ —■ C H₂ N—P=-

40

X-CH, C H,

C-Z

45

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

CH

_2n

CH,

N-P =

CH₂-CH₂ Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere gegebenenfalls vcrätherte Oxygruppen/ Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Amino-

909 510'439

I 057 119

gruppen tragen kann, und η eine Zahl von 0 bis 3, vorzugsweise 1, bedeutet, eine besonders günstige therapeutische Wirkung in der Behandlung bösartiger Geschwülste und ähnlicher Krankheiten besitzen.

Bevorzugt werden solche Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel hergestellt, für die X ein Chloratom, Y die Gruppe NH, η die ZaM 1 und Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Oxygruppen tragen kann, bedeutet. Von den langkettigen Alkylrestcn mit einer oder mehreren Oxygruppen interessieren besonders die Reste der Zuckerreihe.

Erfindungsgemäß werden die genannten cyclischen Phosphorsäureesteramide erhalten, wenn man Ν,Ν-Bis-(/5-halogenäthyl)-phosphor säurearnid-halogenide der allgemeinen Formel

X-CH₂CH₈,

X-CH₂CH,

.X¹

N-P =

X¹ ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Gruppe — OR bedeutet und R einen Arylrest darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HO-C

in det X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, in der a eine Oxygruppe oder die Gruppe — NH — Z bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Benzol, und eines säurebindenden Mittels, z. B. Triäthylamin, bei niedriger oder erhöhter Temperatur umsetzt.

Man kann z. B. das bekannte N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid (Friedman undSeligman,

ao J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 [1954], S. 655 bis 658; Brintzinger und Mitarbeiter, Chem. Ber., Bd. 82 [1949], S. 393) in Gegenwart säurebindender Mittel, t. B. Triäthylamin, mit Alkanolaminen oder Glykolen zur Umsetzung bringen. Die Reaktion verläuft hierbei gemäß

as folgender Gleichung:

1. mit Alkanolaminen:

X-CHXH₂

Xl

N-P

/ HV

— (CH₈)„—NH₂

X-CH₂CH₂ Q Cl

X-CH₈CH₂,

X-CHXH₂'

N-P = O (C H₈)_B + 2HCl
^V NH'''

2. mit Glykolen:
X-CH₂CH₂,

X-CH₂CH₂ Q Cl

/^C1

Ν—P H-HO-(CH₂)_n —<

■ uv

X-CH₈CH₂,

X-CHXH₂

N-P = O (CH₂)_n H-2HCl

Die Ringschlußreaktionen waren nicht vorauszusehen, da Heterocyclen, in denen ein Phosphoratom einerseits als Ringglied auftritt und andererseits mit dem Rest des Bis-(/}-cMoiäthyl)-amins amidartig verknüpft ist, bisher nicht beschrieben worden sind. Weiterhin war zu erwarten, daß die Umsetzung bei der hohen Reaktionsfähigkeit des N.N-Bis- (^ cMoräthyl)-phosphorsäur eamiddichlorids nicht einheitlich verlaufen und gegebenenfalls zu Gemischen verschiedener Produkte führen würde. Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ist die große Tendenz zur Ringbildung besonders überraschend.

Zu den erfindungsgemäßen cyclischen Phosphorsäureesteramiden gehören auch solche Verbindungen, in denen die Reste von Kohlenhydraten, z. B. Zuckern, oder anderen Polyoxyverbindungen in das Molekül als Seitenkette eingebaut sind. Diese Produkte entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

X-CHXH₂

X-CH₂CH₂'

,0 — CH —

N-P =

— (CHOH)₂ — CH_aOH

OH

NH-CH₂

in der die im Ring enthaltene Iminogruppe durch ein Die folgende Tabelle bringt für erfindungsgemäß

Sauerstoffatom ersetzt sein kann. 70 erhaltene cyclische Phosphorsäureesteramide die DC₅₀-

Werte am Yoshida-Ascites-Sarkom bei Aufteilung der angegebenen Gesamtdosis auf 4 Tage und die DL₅₀-Werte bei einmaliger Applikation der angegebenen Menge. Das Kriterium der dosis curativa (DC-Effekt) war eine Heilung in 90 Tagen.

	DC₃₀ (Yoshida-	ΤΊΤ
Substanz	AscitesSarkom)
	mg/kg	mg/kg
Beispiel 1	120	bei 350
Beispiel 4	600	bei 350
Beispiel 9	400	> 800
Beispiel 12	8	bei 160
Beispiel 13	160	bei 400
Beispiel 14	60	bei 25
Beispiel 15	400	bei 300
Beispiel 16	400	bei 400
Beispiel 19	40	bei 115
Beispiel 20	20	bei 200
Beispiel 21	80	bei 400

wasserlösliches Öl, das nach längerem Stehen erstarrt. F. 57 bis 58⁰C. Ausbeute 70 bis 75°/₀.

Beispiel 3

N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-N',0-äthylenphosphorsäureesterdiamid

ClCH₂CH₂,

ClCH₄CH₂

N-

_κΟ CH₃

/ ι

-P = O j
^ΧνΝΗ —CH,

Beispiel 1

N,N-Bis-(^-chloräthyl)-N',O-äthylenphosphorsäureesterdiamid

,NH-CH₈

N-P =

C1CH_SCH₂'

CH₈

Zu einer siedenden Lösung von 63,4 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphors_äurearnidphenylesterchlorid (Kp._0>2 167 bis 169°"C; Friedman, J. Am. Chem. Soc., Bd. 76 [1954], S. 657) in 200 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 24,4 g 1,2-Äthanolamin in 100 ecm Dioxan zugetropft. Nach einiger Zeit wird vom ausgeschiedenen Äthanolao amin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum bei 45⁰C eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit absolutem Benzol aufgenommen, über Kohle filtriert und bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Beim Abkühlen der ätherischen Lösung mit Eis fällt das Produkt in Form von Kristallen aus. F. 99,4° C. Ausbeute 60 bis 65°/₀.

Beispiel 4

N.N-Bis-GS-chloräthylJ-N'.O-l^-propylenphosphorsäureesterdiamid

Zu 25,9 g (V₁₀ Mol) N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid, gelöst in 70 ecm absolutem Dioxan, tropft man bei 25° C unter Rühren innerhalb von 75 Minuten entweder eine Lösung von 6,1 g (Vjo Mol) Äthanolamin und 20,2 g (²/_l0 Mol) Triethylamin in 60 ecm absolutem Dioxan oder eine Lösung von 18,3 g (³/₁₀ Mol) Äthanolamin in 60 ecm absolutem Dioxan. Anschließend rührt man 2 Stunden, saugt ab, wäscht den Filterrückstand mit 60 ecm absolutem Dioxan und dampft das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 bis 45⁰C Wasserbadtemperatur vollständig ab. Den Rückstand, der nach dem Animpfen erstarrt, reinigt man durch Umkristallisation aus Alkohol oder Essigester. F. 99,4° C. Ausbexite 70 bis 75 °/₀ der Theorie.

Beispiel 2

N.N-Bis-dfJ-chloräthyty-O.O'-äthylenphosphorsäureesteramid

ClCH₈CH_8x /O-CH₂

N-P =

ClCH₂CH₂.

ClCH₂CH₂

NH-CH₄

N-P =

-CH-CH₁

Zu einer Lösung von 51,8 g N.N-Bis-^-chloräthyl)-phosphorsäurcamiddichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan wird bei 25° C eine Lösung von 15,0 g Isopropanolamin-(1,2) und 40,4 g Triäthylamin in 125 ecm Dioxan zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig absolutem Alkohol aufgenommen und mit reichlich absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. Das schwach gelblichgrüngefärbte öl kristallisiert nach längerem Stehen. Es kann aus

absolutem Äther umkristallisiert werden. F. 81⁰C. Ausbeute 50 bis 55°/₀.

ClCH₂CH₄'

I
0 —CH,

Beispiel 5

N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-N',O-äthylen-N'-methylphosphorsäureesterdiamid

Zu einer Lösung von 25,9g (Vi₀ Mol) N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 6,2 g (Vi₀ Mol) Äthylenglykol und 20,2 g (^a/₁₀Mol) Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan in der Weise zugetropft, daß die Temperatur ohne Außenkühlung zwischen 25 bis 28° C bleibt. Nach dem Zutropfen wird noch 3 Stunden gerührt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 45⁰C eingedampft und anschließend 1 Stunde im ölpumpenvakuum evakuiert. Durch Lösen in Essigester wird das restliche Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und die Lösung wieder eingedampft. Es resultiert ein gelbliches, CH_a

CICH₂Ch₅₁

ClCH₄CH,

/N-CH₂

N-P =

O —CH_e

Zu einer Lösung von 25,9 g (¹I₁₉ Mol) N,N-Bis-(/?-chlor-

äthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 70 ecm absolutem Dioxan wird bei 25 bis 27⁰C eine Lösung von 7,5 g

j?-Oxyäthylmethylamin und 20,2 g Triäthylamin in

70 ecm absolutem Dioxan zugetropft. Nach mehr-

stündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig absolutem Alkohol aufgenommen und mit reichlich absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Eisschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. Anschließend wird 1 Stunde lang im Ölpumpenvakuum bei 60° C evakuiert. Schwachgefärbtes, wasserlösliches öl. Ausbeute 65 %.

Analyse C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P:

Berechnet N 10,73 °/₀, Cl 27,16%;

gefunden N 10,63 %, Cl 26,86%,

10,89 %, 26,67%.

Beispiel 6

N.N-Bis-i/S-chloräthylJ-CO'-l^-propylenphosphorsäureesteramid

_κΟ —CH₈
N-P^=O

^X O — CH- CH,

ClCH₂CH₂

Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/5-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 150 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 15,2 g 1,2-Propylenglykol und 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan bei 25 bis 3O⁰C zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig absolutem Alkohol aufgenommen und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Eisschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft.

30

35

Anschließend wird 1 Stunde lang im Ölpumpenvakuum bei 50° C evakuiert. Rötliches Öl. Ausbeute 60%.

Analyse C₇H₁₄Cl₂NO₃P:

Berechnet N 5,34%, Cl 27,06%;

gefunden N 5,36%,

5,40

Cl 27,08 %,
27,00 V

ίο

Beispiel 7

N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-O,N'-äthylen-N'-methylphosphorsäureesterdiamid

ClCH₂CH₂

C1CH.CH,

0--CH₂

N-CH₂
j
CH₁

ao Zu einer siedenden Lösung von 31,7 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-phosphorsäureamidphenylesterchlorid und. 7,5 g /J-Oxyäthylmethylamin in 250 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 10,1 g Triäthylamin in 100 ecm Dioxan zugetropft. Man erhitzt 2 Stunden zum Sieden.

Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit absolutem Äther aufgenommen und über Kohle filtriert. Das nach der Verdampfung des Äthers erhaltene farblose Öl wird im Ölpumpenvakuum von noch anhaftendem

Es ist nicht destillier

Lösungsmittel und Phenol befreit.
bar. Ausbeute 50 bis 55%.

Analyse C₇H₁₅Cl₂N₈O₈P:

Berechnet N 10,73%,

gefunden N 10,03 %,

10,25%,

Cl 27,16%;

Cl 26,50%,

26,34%.

Beispiel 8
N.N-Bis-i/S-chloräthylJ-O^'-tetraoxybutyläthylen-phosphorsäureesteramid

ClCHoCH,

ClCH₂CH₂'

,0 — CH,

N-P =

OH

— CH — CH — CH — CH — CH₂OH
OH

Eine Lösung von 18,2 g »-Sorbit und 20,2 g Triäthylamin in 150 ecm absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(/fohloräthyl)-phosphorsä.uxearniddichlorid in 100 ecm absolutem Benzol bei 25 bis 30° C tropfenweise versetzt. Nach 2tägigem Stehen wird vom Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum ein gedampft. Der. Rückstand wird mehrmals mit absolutem Äther durchgeschüttelt und dann in Aceton gelöst. Beim Versetzen mit Petroläther fällt das Öl wieder aus, das 1 Stunde lang bei 0,2 mm und 60° C evakuiert wird. Zähes, rötlichgefärbtes, ziemlich wasserlösliches Öl. Ausbeute 50 bis 60%.

Analyse C₁₀H₂₀Cl₈NO₇P:

Berechnet N 3,79%, Cl 19,34%;

gefunden : N 4,20 %, Cl 19,88 %,

4,20%;· 19,75%.

55

6o

Beispiel 9

N,N-Bis-(£-chloräthyl)-O,O'-[/9-bis-(oxymethyl)-propylenj-phosphorsäureesteramid

ClCH₂CH_2x

ClCH₂CH₂

N-P =

CH₄OH

CH_a0H

Zu einer Lösung von 13,8 g Pentaerythrit und 20,2 g Triäthylamin in 250 ecm absolutem Pyridin wird bei 24 bis 30^c'C eine Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 200 ecm absolutem Benzol getropft und 1 Tag lang gerührt. Nach dem Abtrennen des axisgefallenen Triäthylamin-hydrochlorids wird im Vakuum bei gelinder Temperatur eingedampft.

Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit so viel absolutem Äther bis zur eben beginnenden Trübung versetzt. Nach 12stündigem Stehen im Eisschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. Anschließend wird 1 Stunde bei 0,2 mm und 80 bis 9O⁰C evakuiert. Es resultiert ein oranges, wasserlösliches Öl, das in der Kälte erstarrt und nicht destillierbar ist. Ausbeute 65°/₀.

Beispiel 10

N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-N',0-propylenphosphorsäureesterdiamid

ClCH₈CH₂

ClCH₂CH₂'

,0-

-CH₈,

N-P = O

CH₄

NH-CH₂

ClC H, C H,

,0-

CH₂-CH₂

N-P=O !

ClCH₂CH₂'⁷ ^NH-CH₂-CH₂

ClCH₃CH_2x

ClCH₉CH,

N-CH₂

N-P = O

\ i

* 0—CH₂

Zu einer Lösung von 25,9 g (V₁₀ Mol) N.N-Bis-^-chloräthyl)-phosphorsäureamiddicblorid in 100 ecm absolutem Dioxan wird unter gutem Rühren bei 25 bis 3O⁰C eine Lösung von 7,5 g (¹Z₁₀ Mol) 1,3-Propanolamin und 20,2 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan zugetropft. Nach der Beendigung der Reaktion wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Wasscrstrahlvakuum bei 35° C eingedampft. Den Rückstand löst man in viel Äther und versetzt bis zur Sättigung mit Wasser. Aus der ätherischen Lösung kristallisiert nach einigem Stehen im Kühlschrank das N,N -Bis- (/9-chloräthyl) -Ν',Ο-propylenphosphorsäurediamid in farblosen, wasserlöslichen Kristallen mit 1 Mol Kristallwasser aus. F. 48 bis 49⁰C. Ausbeute 65 bis 70°/₀.

Beispiel 11

N,N-Bis-(/§-chloräthyl)-N',O-butylenphosphorsäureesterdiamid

Dioxan wird bei 25 bis 27⁰C eine Lösung von 10,5 g (^l/₁₀ Mol) Diethanolamin und 20,2 g Triäthylamin in 200 ecm absolutem Dioxan unter gutem Rühren zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Wasscrstrahlvakuum bei 35° C eingedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit 700 ecm absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird die Lösung über ίο Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend evakuiert man 1 Stunde lang im Ölpumpcnvakuum bei 45° C. Es resultiert ein dickflüssiges, schwer wasserlösliches Öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 60%.

Analyse C₈H₁₇Cl₂N₂O₃P:

Berechnet N 9,62%, Cl 24,36%;

gefunden N 9,12%, Cl 25,00%,

9,35%, 24,89%.

20

Beispiel 13

N,N-Bis-(^-chloräthyl)-0,0'-propylenphosphorsaureesteramid

Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan wird unter gutem Rühren bei 25 bis 3O⁰C eine Lösung von 17,8 g 1,4-Butanolamin und 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan zugetropft. Nach dem Abtrennen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 35°C eingedampft. Der Rückstand wird in viel absolutem Äther gelöst und 12 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Dann filtriert man über Kohle und dampft wieder im Wasserstrahlvakuum ein. Es resultiert ein schwachgefärbtes Öl, das nach längerem Stehen im Kühlschrank erstarrt. Ausbeute 30 bis 40%. F. 76 bis 77⁰C.

Beispiel 12

N,N-Bis-(^-chloräthyl)-N',O-äthylen-N'-/?-oxyäthylphosphorsäureesterdiamid

CII, · CII, · OH

60

Zu einer Lösung von 25,9 g (V₁₀ Mol) N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-pliosphorsäureamiddichiorid in 100 ecm absolutem ClCH₉CH₂

ClCHoCH,

_y.O —CH₂,

N-P =

CH,

O —CH„

30 Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäurcamiddichlorid in 150 ecm absolutem Dioxan tropft man unter gutem Rühren bei Zimmer temper atur eine Lösung von 15,2 g 1,3-Propylenglykol und 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan. Anschließend erhitzt man 3 Stunden lang auf 45 bis 50⁰C. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgetrennt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend evakuiert man 1 Stunde lang im Ölpumpen-

vakuum bei 50⁰C. Das resultierende Öl erstarrt nach längerem Stehen im Kühlschrank und kann aus Essigester umkristallisiert werden. F. 49 bis 50⁰C. Ausbeute 70°/₀.

Beispiel 14

N.N-Bis-t/S-chloräthylJ-O.O'-butylenphosphorsäurcesteratnid

ClCH₂CH₂.. ,0-CH₂-CH₃

N-P = O

C1CH,CH/

-CH₂- CH,

Zu einer Lösung von 29,5 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan läßt man unter gutem Rühren eine Lösung von 9 g Tetramethylenglykol und 20,5 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan bei Zimmertemperatur zu tropf en. Anschließend erhitzt man 3 Stunden lang auf 45 bis 50° C. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgetrennt lind das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 35°C eingedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit 700 ecm absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird die Lösung über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend evakuiert man 1 Stunde lang im Ölpumpenvakuum bei 80 bis 90⁰C. Das resultierende Öl erstarrt nach längerem Stehen im Kühlschrank und kann aus Essigester umkristallisicrt werden. F. 72 bis 73⁰C. Ausbeute 60%.

909 510/439

Beispiel 15

N.,N-Bis-(j8-chloräthyl)-O,O'-{äthoxymethyl)-äthylenphosphorsäureesteramid

ClCH₂CH₂. 0-CH₂

N-P = O
ClCH₂CH₂ 0-CH-CH₂OC₂H₅

Zu einer Lösung von 19,4 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan tropft man eine Lösung von 9 g Glycerinäthyläther und 20 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan. Anschließend erhitzt man noch 3 Stunden auf 5O⁰C. Das fast quantitativ ausfallende Triäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt und mit Dioxan und Äther gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 50° C eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig absolutem Alkohol und versetzt mit 700 ecm absolutem Äther. Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird die Lösung über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend evakuiert man 1 ¹J₂ Stunden im Hochvakuum bei 40 bis 50⁰C.

Es resultiert ein gelbliches, ziemlich leicht bewegliches Öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 56°/₀.

Analyse C₉H₁₈Cl₂NO₄P:

Berechnet N 4,57%, Cl 23,16°/₀;

gefunden N 5,01 %, Cl 22,50 °/₀,

4,89o/_o, 22,65 %.

Beispiel 16

N,N-Bis-(|3-chlorätb.yl)-0,0'-(/?-diäthylamino)-1,2-propylenphosphorsäureesteramid

ClCH₂CH₂ ,0 — CH₂

N-P = O

0-CH-CH₂-N

ClCH₂CH₂

X₂H₅

,.,Cl₂N₂O₃P:

Berechnet N 8,40 %, Cl 21,28 %;

gefunden N 8,10%, Cl 22,04 »/₀,

8,19%, 21,98%.

Beispiel 17

N,N-Bis-(jS-cMoräthyl)-N',O-[(3-methyl)-propylen]-

phosphorsäureesterdiamid
5

ClCH₂CH_2x NH-CH_2n

N-P = O CH₂

ClCH₂CH/ O CH

CH₃

Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis~(/5-chloiäthyl)-pnosphoisäureajmiddichloiid in 200 can. absolutem Dioxan läßt man unter gutem Rühren und Kühlung bei einer Temperatur von 25 bis 29° C eine Lösung von 17,8 g 4-Aminobutanol-(2) und 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan zutropfen. Nach der quantitativen Abscheidung des Triäthylamin-hydrochlorids wird von diesem abgetrennt und das Filtrat im Vakuum bei 35 bis 40° C eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus wenig absolutem Methanol umkristallisiert. Es resultieren weiße Kristalle. F. 115 bis 116°C. Ausbeute 30 bis 35°/₀.

Beispiel 18

30 N,N-Bis-(/9-cldoräthyl)-N',0-[(l,2-dimethyl)-propylen]-phosphorsäurcesterdiamid

CH₃

35 ClCH₂CH_2x

ClCH₂CH₂'

NH-CH,

N-P=O CH-CH₃

^O CH₂

Wie im Beispiel 17 angegeben, werden 25,9 g N,N-Bis-(yi-chloräthylj-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan mit 10,3 g 2-Methyl-3-aminobutanol-(l) und 25 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus wenig absolutem Methanol umkristallisiert. F. 138 bis 140⁰C. Ausbeute 25 bis 30°/₀.

Zu einer Lösung von 16,3 g N,N-Bis-(j3-chloräthyl)-phosphorsäureamiddiclilorid in 50 ecm absolutem Dioxan tropft man eine Lösung von 7 g 3-Diäthylamjno-l,2-propylenglykol und 13 g Triäthylamin in 50 ecm absolutem Dioxan. Anschließend erwärmt man noch 2 Stunden auf 50°C. Nach 12stündigem Stehen wird vom fast quantitativ abgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und dieses mit Dioxan und Äther gewaschen. Das Filtrat wird über Kohle nitriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man mit 400 ecm Äther auf, läßt 2 Stunden im Kühlschrank stehen, filtriert über Kohle und dampft wieder im Wasserstrahlvakuum ein. Anschließend evakuiert man 1 bis 2 Stunden im Hochvakuum bei 5O⁰C.

Es resultiert ein gelbliches, nicht destillierbares Öl, das als Hydrochlorid wasserlöslich ist. Ausbeute 35 bis 40 %.

Analyse C_nH

Beispiel 19

N,N-Bis-(^cMoräthyl)-N^O-[(l-äthyl)-äthylen]-phosphorsäurecsterdiamid

,NH-CH-C₂H₅

CH₂

ClCH₂CH₂

ClCH₂CH/

Wie im Beispiel 17 angegeben, werden 51,8 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 150 ecm absolutem Dioxan mit 17,8 g 2-Aminobutanol-(l) und 40,4 g Triäthylamin in 150 ecm absolutem Dioxan umgesetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ein schwachgefärbtes Öl, das aus Äther—Petroläther gereinigt wird. Ausbeute 60 bis 65 %.

Analyse C₈H₁₇Cl₂N₂O₂P:

Berechnet N 10,18^ο/₀, Cl 25,78%;

gefunden N 10,15%, Cl 25,19%.

10,27%, 25,630/₀.

Claims

Patentanspruch-.

Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsäureesteramiden der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH₂,

X-CH₂-CH₂'

N-P=O

_r/

C-Z

ι ,C-Z

10

in der X ein Halogenatom, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

— N —

Z ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere gegebenenfalls verätherte Oxygruppen, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen tragen kann, und η eine Zahl

von 0 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Bis-(^-halogenäthyl)-phosphorsäureamidhalogenide der allgemeinen Formel

X-CH₈-CH₄

X —CHg-CH,

N-P = O

in der X¹ ein Halogenatom oder die Gruppe — OR bedeutet und R einen Ärylrest darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HO-C

in der a eine Oxygruppe oder die Gruppe — NH — Z bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels umsetzt.

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