DE2310338B2 - 1,3-bis (beta-ethylhexyl) -5-amino-S-methyl-hexahydropyrimidine-pyridine-3-carboxylate - Google Patents
1,3-bis (beta-ethylhexyl) -5-amino-S-methyl-hexahydropyrimidine-pyridine-3-carboxylateInfo
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Description
H9C4-CH — CH2-N\/"H 9 C 4 -CH - CH 2 -N \ / "
NH3 NH 3
COOCOO
(Hexetidin-Nicotinat)(Hexetidine nicotinate)
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Hexetidin oder dessen Säureadditionssalzen nach üblichen Methoden in einem organischen Lösungsmittel mit Nicotinsäure oder einem Salz dieser Säure im Molverhältnis von etwa 1:1 umsetzt, das Reaktionsgemisch abkühlt und das ausgefallene Nicotinat isoliert.2. A method for producing the compound according to claim 1, characterized in that a solution of hexetidine or its acid addition salts by conventional methods in an organic solvent with nicotinic acid or a salt of this acid in a molar ratio of about 1: 1 converts, the reaction mixture cools and the precipitated nicotinate isolated.
3. Arzneipräparate, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Verdünnungsmitteln und 'oder Trägerstoffen.3. Medicinal preparations consisting of the compound according to claim 1 as an active ingredient and usual Diluents and 'or carriers.
Durch die Arbeiten von Witold S a s k i und S. G. S h a h (»J. of Pharmaceutical Science«, 54, 277 bis 280, 1965) ist bekannt, daß die Verbindung 1,3 - Bis - (ß - äthylhexyl) - 5 - methyl - 5 - amino - hexaliydropyrimidin, im folgenden mit der geläufigen Kurzform »Hexetidin« bezeichnet, eine beachtliche antibakterielle Wirksamkeit zeigt. Weiterhin berichten F. A. Bark ley, F. J. Turner, R. S. Pianot ti, P. L. Carthage und B. S. S c h w a r t z(»Antimicrobial Agents Annu.«, 1960, 507 bis 519, 1961), daß Salzbildung des Hexetidine mit organischen Säuren manchmal die Wirksamkeit steigert.From the work of Witold S aski and SG S hah ("J. of Pharmaceutical Science", 54, 277 to 280, 1965) it is known that the compound 1,3 - bis (ß - ethylhexyl) - 5 - methyl - 5 - amino - hexaliydropyrimidine, hereinafter referred to as "hexetidine", shows a remarkable antibacterial activity. Furthermore, FA Barkley, FJ Turner, RS Pianotti, PL Carthage and BS Schwartz ("Antimicrobial Agents Annu.", 1960, 507 to 519, 1961) report that salt formation of hexetidine with organic acids sometimes increases the effectiveness.
überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß ein bisher nicht bekanntes Salz des Hexitidins, nämlich das l,3-Bis-(/J-äthyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidin - pyridin - 3 - carboxylat, im folgenden »Hexetidin-nicotinat« genannt, mit der nachstehenden allgemeinen Formel ISurprisingly, it has now been found that a previously unknown salt of hexitidine, namely the 1,3-bis (/ I-ethyl) -5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine - pyridine - 3 - carboxylate, hereinafter referred to as "hexetidine nicotinate", with the following general formula I.
QH5
H9C4 CHQH 5
H 9 C 4 CH
C2H5 CH2-CH-C4H9 C 2 H 5 CH 2 -CH-C 4 H 9
hCH3 NH3 hCH 3 NH 3
COO'COO '
eine besonders vorteilhafte Aktivitätssteigerung aufweist und sich daher vorzüglich als Wirkstoff für Arzneipräparate eignet.has a particularly advantageous increase in activity and is therefore excellent as an active ingredient for Medicinal preparations are suitable.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist die folgenden chemischen und physikalischen Kenndaten
•uf:
Elementaranalyse für C27H50N4O2:The compound according to the invention has the following chemical and physical characteristics:
Elemental analysis for C 27 H 50 N 4 O 2 :
Berechnet ... C 70,08, H 11,15, N 12,10, O 6,92; gefunden .... C 69,31, H 10,78, N 11,92, O 7,87.Calculated ... C 70.08, H 11.15, N 12.10, O 6.92; found .... C 69.31, H 10.78, N 11.92, O 7.87.
Molgewicht: 462,73.Molecular Weight: 462.73.
IR-Spektrum: 3250 cm"1 (NH), 1631)cm ' (Amid I).IR spectrum: 3250 cm " 1 (NH), 1631) cm" (Amide I).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Losung von Hexetidin oder dessen Säureadditionssalzen nach üblichen Methoden in einem organischen Lösungsmittel mit Nicotinsäure oder einem Salz dieser Säure im Molverhällnis von etwa 1 : 1 umsetzt, das Reaktionsgemisch abkühlt und das ausgefallene Nicotinal isoliert.The process according to the invention for the preparation of the compound of the formula I given above is characterized by the fact that one has a solution of hexetidine or its acid addition salts by customary methods in an organic solvent with nicotinic acid or a salt of this acid in a molar ratio of about 1: 1, the reaction mixture cools and isolates the precipitated nicotinal.
Als Lösungsmittel sind bei Raumtemperatur flüssige aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Alkohole bzw. ihre Mischungen mit Wasser und Ketone mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, aüphatische und alicyclische Äther mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Säureamidc und Sulfoxide geeignet. Vorzugsweise werden Petroläther 40/80, Methanol, n-Hcxan, Dimethylformamid, lsopropanol, Benzol und Äthylalkohol verwendet.Aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons that are liquid at room temperature are used as solvents, lower aliphatic alcohols or their mixtures with water and ketones with up to 6 carbon atoms, aüphatic and alicyclic ethers with up to 8 carbon atoms, acid amide c and sulfoxides are suitable. Petroleum ether 40/80, methanol, n-hexane, dimethylformamide, Isopropanol, benzene, and ethyl alcohol are used.
0,1 Mol Nicotinsäure wird mit 45,0 ml Äthanol versetzt. Bei 500C wird unter Rühren 0,1 Mol Hexetidin, gelöst in 10 ml Äthanol, zugetropft. Nach 2'/2stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgeschiedene Hexetidin-Nicotinat abgesaugt.0.1 mol of nicotinic acid is mixed with 45.0 ml of ethanol. At 50 ° C., 0.1 mol of hexetidine, dissolved in 10 ml of ethanol, is added dropwise with stirring. After 2 '/ 2 hours of stirring at this temperature, cooled to room temperature and the precipitated hexetidine nicotinate aspirated.
Ausbeute: 65 bis 70%.Yield: 65 to 70%.
Sehr zweckmäßig wird die Umsetzung mit Nicotinsäure bzw. ihrem Salz oei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 600C, durchgeführt.Very suitably the reaction with nicotinic acid or its salt is oei temperatures up to the boiling point of the solvent, preferably at temperatures between 40 and 60 0 C is performed.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples explain the invention:
1 Mol Hexetidin wird in 1000r.nl Peiroläther 40/80 gelöst und unter Rühren bei 25° C portionsweise Nicotinsäure (1 Mo!) zugegeben. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Kristallbrei wird abgesaugt und bei 50 bis 8O0C getrocknet1 mol of hexetidine is dissolved in 1000 ml of Peirolether 40/80 and nicotinic acid (1 mol!) Is added in portions at 25 ° C while stirring. The mixture is then refluxed for 2 hours, then cooled to room temperature with stirring. The crystal slurry is filtered off with suction and dried at 50 to 8O 0 C.
Ausbeute an Hexetidin-Nicotinat: 60% (Schmelzpunk.. 108 bis UlC). ,5 Yield of hexetidine nicotinate: 60% (melting point. 108 to UIC). , 5
1 Mol Hexetidin wird in 1000 TiI Methanol eingetragen und auf 500C erwärmt. Dann wird portionsweise Nicotinsäure (1 Mol) zugegeben. Nach IV2StUndigem Rühren bei 500C wird die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum bei 400C abgezogen. Nach Kristallisation bei Raumtemperatur wird der Kristallbrei abgesaugt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält das Hexetidin-Nicolinat in weißer kristalliner Form.1 mole of hexetidine is entered in 1000 TiI methanol and heated to 50 0 C. Nicotinic acid (1 mol) is then added in portions. After IV 2 StUndigem stirring at 50 0 C half of the solvent is removed in vacuo at 40 0 C. After crystallization at room temperature, the crystal slurry is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate. The hexetidine nicolinate is obtained in white crystalline form.
Ausbeute: 70%.Yield: 70%.
0,1 Mol Hexetidin wird in 40,0 ml η-Hexan eingetragen und auf 55" C erwärmt. Dann wird Nicotinsäure (0,1 Mol) zugegeben und unter Rühren bei gleichzeitiger Abkühlung auf Raumtemperatur das Hexetidin-Nicotinat ausgefällt.0.1 mol of hexetidine is introduced into 40.0 ml of η-hexane and heated to 55 ° C. Then nicotinic acid is added (0.1 mol) added and while stirring while cooling to room temperature the Hexetidine nicotinate precipitated.
Ausbeute: 70%.Yield: 70%.
0,1 Mol Hexetidin wird bei 40° C in Dimethylformamid gelöst, dann wird 0,1 Mol Nicotinsäure zugegeben und bei 400C eine halbe Stunde geröhrt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Hexetidin-Nicotinat isoliert.0.1 mole of hexetidine is dissolved at 40 ° C in dimethylformamide, then 0.1 moles of nicotinic acid is added and quilted half an hour at 40 0 C. After cooling, the excreted hexetidine nicotinate is isolated.
Ausbeute: 80%.Yield: 80%.
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60 Durch vergleichende toxikologische und mikrobiologische Untersuchungen von Hexetidin, Hexetidin-oxalat, Hexetidin-cinnamat und Hexetidin-nicotinat wurde festgestellt, daß Hexetidin-nirotinat besonders günstige Eigenschaften aufweist. 60 Comparative toxicological and microbiological studies of hexetidine, hexetidine oxalate, hexetidine cinnamate and hexetidine nicotinate showed that hexetidine nirotinate has particularly favorable properties.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, die aus Hexetidin-nicotinat und üblichen Verdünnungsmitteln und'oder Trägerstoffen bestehen.The invention therefore also relates to medicinal preparations, which consist of hexetidine nicotinate and customary diluents and / or carriers.
Toxikologie und bakteriostatische WirksamkeitToxicology and Bacteriostatic Effectiveness
Die Toxizität des Hexetidins wird durch die Salzbildung mit Nicotinsäure wesentlich herabgesetzt. Zu den Versuchen wurden weibliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 30 g vom Stamm NMRI verwendet. Die Beobachtungszeit betrug 10 Tage. Die Hexetidinsalze wurden in einer im Handel erhältlichen Carboxymethylcellulose suspendiert, 10 ml kg der Suspension wurden injiziert. Die Ergebnisse wurden mit Hilfe der Methode von Li tch field und W i 1 c ο χ ο η errechnet (L i t c h f i e I d. G. T., und W i Ic ο xo n, F. G., Pharmacol, exp. Therap. 96 [19491,9«).The toxicity of hexetidine is significantly reduced by salt formation with nicotinic acid. Female mice with a body weight of 20 to 30 g of the NMRI strain were used for the experiments. The observation time was 10 days. The hexetidine salts were suspended in a commercially available carboxymethyl cellulose, 10 ml kg of the suspension was injected. The results were calculated using the method of Li tch field and W i 1 c ο χ ο η (L itchfie I d. GT, and W i Ic ο xo n, FG, Pharmacol, exp. Therap. 96 [19491,9 «).
Folgende LD50-Werte wurden ermittelt:The following LD 50 values were determined:
0,1 Mol Hexetidin wird in 30,0 ml lospropanol gelöst und auf 60' C erhitzt. Nach Zugabe von 0,1 Mol Nicotinsäure wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kristallbrei abgesaugt.0.1 mol of hexetidine is dissolved in 30.0 ml of lospropanol and heated to 60.degree. After adding 0.1 mol Nicotinic acid is cooled to room temperature with stirring and the crystal slurry is filtered off with suction.
Ausbeute 60 bis 70%.Yield 60 to 70%.
0,1 Mol Hexetidin wird bei 40"C in Benzol eingetragen und portionsweise Nicotinsäure zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wird unter Rühren abgekühlt. Das Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet.0.1 mol of hexetidine is introduced into benzene at 40.degree and nicotinic acid added in portions. After a reaction time of 2 hours, under Cooled stirring. The crystals are filtered off with suction and dried.
Ausbeute: 60%.Yield: 60%.
Zur Bestimmung der bakteriostalischen Wirksamkeit werden Lösungen von Hexetidin- Hexetidinoxalat und Hexetidin-nicotinat miteinander verglichen. Die Lösungen haben folgende Zusammensetzung: To determine the bacteriostalic effectiveness, solutions of hexetidine hexetidine oxalate are used and hexetidine nicotinate compared. The solutions have the following composition:
Hexetidin-Lösung 100 mg HexetidinHexetidine solution 100 mg hexetidine
100 ml100 ml
Hexetidin-oxalat-LösunaHexetidine oxalate solution
Hexelidin-n cotinat-LösungHexelidin-n cotinate solution
113,2mgHexelidinoxalat
(entsprechend 100 mg
Hexetidin)/100 ml
136,2 mg Hexetidinnicotinat (entsprechend 100 mg
Hexetidin) 100 ml113.2 mg hexelidine oxalate (equivalent to 100 mg
Hexetidine) / 100 ml
136.2 mg hexetidine nicotinate (equivalent to 100 mg
Hexetidine) 100 ml
Die Impfsuspension wird hergestellt, indem man eine sterile Standard-I-Nähragar-Petrischale mit einer Testkeim-Slammkultur (Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas acruginosa) beimpft, 24 Stunden bei 300C bebrütet und zum Test verwendet bzw. bei +4°C aufbewahrt.The inoculum is prepared by inoculating a sterile standard I nutrient agar petri dish with a test germ Slammkultur (Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas acruginosa), incubated for 24 hours at 30 0 C and used for the test, or at + 4 ° C kept.
Die Keime dieser Petrischale werden mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung abgeschwemmt und auf 50 ml mit derselben Kochsalzlösung verdünnt (1 : 10).The germs of this Petri dish are washed away with 5 ml of physiological saline solution and diluted to 50 ml with the same saline solution (1:10).
Beimpfen der NährlösungInoculating the nutrient solution
250 ml doppelt starke Thioglykolat-Lösung (60 g/l) werden mit 100 Tropfen (~5ml) der oben beschriebenen 1:10 verdünnten Bakterienkultur der Test- S keim-Stammkuitur versetzt und durch Schütteln gleichmäßig verteilt.250 ml double strength thioglycolate solution (60 g / l) are made with 100 drops (~ 5ml) of the above 1:10 diluted bacterial culture of the test S germ stock culture and shaken equally distributed.
Man stellt eine Verdünnungsreihe in je 10 Reagenzgläsern (Inhalt 100 ml) von jeder der drei oben beschriebenen Lösungen her, die folgende Konzentrationen enthalten:Make a dilution series in 10 test tubes (content 100 ml) of each of the three above solutions described, which contain the following concentrations:
y-Hesetidin/ml: 1000; 500; 250; 125; 62,5; -31; ~16; ~8; ~4und ~2.γ-hesetidine / ml: 1000; 500; 250; 125; 62.5; -31; ~ 16; ~ 8; ~ 4 and ~ 2.
In jedes Reagenzglas werden 5 ml doppelt starke, vorher mit Testorganismen beimpfte Thioglykolatnährlösung zupipettiert, so daß sich auch für die einzeinen Reagenzgläser eine Halbierung der Endkonzentrationen ergibt.5 ml of double strength thioglycolate nutrient solution previously inoculated with test organisms are placed in each test tube pipetted in, so that the final concentrations are halved for the individual test tubes results.
Die Auswertung erfolgt nach 24- bis 72stündiger Bebrütung der Testreihen bei 30° C.The evaluation is carried out after incubating the test series for 24 to 72 hours at 30 ° C.
Als MHK (minimale Hemmkonzentration) wertet man die Konzentration desjenigen Reagenzglases, in dem nach 72 Stunden keine Trübung (Wachstum) zu beobachten ist.The concentration of that test tube in which after 72 hours no cloudiness (growth) can be observed.
Folgende Tabelle zeigt die bakteriostatische Wirksamkeit in Abhängigkeit von der Konzentration an.The following table shows the bacteriostatic effectiveness depending on the concentration.
Lösungsolution
100 ml Bakteriostatische Wirksamkeit nach Lösung100 ml bacteriostatic effectiveness after solution
emhal- i 2 3 4 5 6 Taten gen Hexetidin emhal- i 2 3 4 5 6 deeds gene hexetidine
(mg)(mg)
►500 γ ►500 γ
125-·125-
> 62,5-.> 62.5-.
Sämtliche Proben werden 6 Tage lang bei 30 C bebrütet.All samples are incubated at 30 ° C. for 6 days.
Hexetidin zeigt in einer Konzentration von 125 ;-nach 6 Tagen noch ausreichende Wirkung.Hexetidine shows in a concentration of 125; -nach 6 days still sufficient effect.
Hexetidin-oxalat zeigt bereits bei 500 y keine signifikante Wirkung mehr, während Hexetidin-cinnamat wegen seiner extremen Unlöslichkeit nicht getestet werden kann.Hexetidine oxalate shows no significant even at 500 y Effect more, while hexetidine-cinnamate was not tested because of its extreme insolubility can be.
Hexetidin-nicotinat wirkt jedoch noch in einer Konzentration von 62,5 γ. However, hexetidine nicotinate is still effective at a concentration of 62.5 γ.
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