DE2300888A1

DE2300888A1 - Tabletten

Info

Publication number: DE2300888A1
Application number: DE2300888A
Authority: DE
Inventors: Prabhakar Ranchhordas Sheth; John James Vance
Original assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-01-10
Filing date: 1973-01-09
Publication date: 1973-07-19
Also published as: BE793775A; ZA728553B; US3792157A; NL7300356A; AU4986472A; FR2181660A1

Description

Dr. Im A v:>n ^!er Werft

HAN 4008/245

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tabletten

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Tabletten, welche therapeutisch wertvoll sind in der Behandlung von Patienten mit Symptomen schwerer, nicht-psychotischer Depressionen mit verschiedengradigen Angstzuständen. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Tabletten, welche herkömmliche pharmazeutische Trägermaterialien und Exzipientien enthalten, sowie als aktiven Bestandteil eine Kombination eines Benzodiazepins und Amitriptylin.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung derartiger Tabletten.

Die Benzodiazepine sind eine in Fachkreisen anerkannte Gruppe von chemisch ähnlichen therapeutischen Wirkstoffen, welche hervorragende pharmakologische Aktivität als Tranquilizer , HuckeIrelaxantien und dgl. aufweisen. Das

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5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]-[l,4]cycloheptadien, auch Amitriptylin genannt, und dessen pharmazeutisch verwendbarenSäureadditionssalze sind ebenfalls bekannte Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit.

Es wurde in der Vergangenheit gefunden, dass eine Lactambildungsreaktion zwischen Amitriptylin und Gliedern der Benzodiazepingruppe stattfindet, wenn diese in einer einzelnen Tablette kombiniert sind. Es wurde gefunden, dass diese Reaktion stattfindet in Gegenwart von Spuren von Feuchtigkeit und auch in Gegenwart von Spuren organischer Lösungsmittel, welche gewöhnlich in herkömmlichen Verfahren zum Ueberziehen der Tabletten mit einem Ueberzug, beispielsweise beim Trommeldragieren und dgl. verwendet werden.

Erfindungsgemäss wurde nun überraschend gefunden, dass durch Erhitzen der fertigen, mit einem Film überzogenen Tabletten,welche ein Benzodiazepin und Amitriptylin enthalten,auf höhere Temperaturen während einer längeren Zeitspanne diese Tabletten nicht zerstört werden,wie zu erwarten wäre, sondern im Gegenteil stabilisiert werden.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden mit einem Film überzogene Tabletten, welche ein Benzodiazepin und Amitriptylin enthalten, innerhalb einer angemessenen Zeitspanne nach Fertigstellung des Filmüberzuges,vorzugsweise nicht mehr als 72 Stunden hiernach,einer Hitzebehandlung unterworfen. Obschon die Tabletten innerhalb eines ziemlich grossen Temperaturintervalles erhitzt werden können, darf die obere Temperaturgrenze nicht so hoch sein, dass Zersetzung der einzelnen Bestandteile stattfindet. Es wurde gefunden, dass das Erhitzen derartig überzogener Tabletten auf Temperaturen zwischen etwa 5O⁰C und etwa 85⁰C,

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vorzugsweise zwischen etwa 6O⁰C und etwa 75⁰C während etwa 6 bis 24 Stunden, vorzugsweise während etwa 16 bis 20 Stunden ausreichend ist. Durch die Behandlung "bei diesen ungewöhnlich hohen Temperaturen werden in einem ökonomischen Verfahrensschritt Spuren von Feuchtigkeit innerhalb der Tablette ebenso entfernt wie geringe Mengen von Lösungsmitteln, welche in dem Ueberzugsmaterial vorhanden sind, wodurch die Tabletten stabilisiert werden ohne dass Verlust an therapeutischer Aktivität auftritt. Die Apparatur, in welcher diese Hitzebehandlung durchgeführt wird, ist in keiner V/eise kritisch für die Erfindung. Herkömmliche Trockenofen,sowie andere ähnliche

Einrichtungen können ohne weiteres benützt werden, vorausgesetzt, daß das Erhitzen unter trocknenden Bedingungen stattfindet.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Tabletten angewandt werden, welche Amitriptylin und Glieder aus der von der Fachwelt anerkannten Gruppe pharmazeutisch aktiver Benzodiazepine enthalten. Geeignete Benzodiazepine, welche in Amitriptylin enthaltenden Tabletten verwendet werden können, können durch folgende Formeln dargestellt werden:

UHCSL

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worin R Halogen oder Nitro, R, niederes Alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder Halo-niederes Alkyl, Rp Wasserstoff oder Hydroxy, R, Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl und Aa oder -CHpbedeuten.

Bs können auch pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon verwendet werden.

Als besonders bevorzugte Benzodiazepine ,welche erfindungsgemäss verwendet■werden können,sind folgende zu nennen: T-Chlor^-methylamino^-phenyl-JH-l^-benzodiazepin-4-oxyd (Chlordiazepoxyd); 7-Chlor-l,3-dihydrol-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam); 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin (Medazepam); 7-Chlor-l,3-dihydro-3~hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam).

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung alle vier Halogene, wobei Chlor bevorzugt ist. Eine bevorzugte Halophenylgruppe ist die p-Chlorphenylgruppe. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet sowohl geradkettige wie verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie,beispielsweise,Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "Cycloalky!-niederes Alkyl" bedeutet Gruppen, worin der Cycloalkylrest 3 bis Kohlenstoffatome enthält wie,beispielsweise,Cyclopropyl:bis Cyclopentyl.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Yerfahrens liegt darin, dass es nicht auf Tabletten beschränkt ist, welche mit einer spezifischen Sruppe geeigneter pharmazeutischer Trägermaterialien, Bindemittel , Exzipientien oder lösungsmittel hergestellt sind. Die Auswahl all ~

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dieser Materialien kann somit ohne weiteres dem Fachmann überlassen bleiben. Die einzige Bedingung bei der Auswahl dieser Materialien ist die, dass sie mit den aktiven Bestandteilen verträglich sein müssen und bei den angegebenen Temperaturen stabil sein müssen. Beispiele derartiger Materialien schliessen Füllstoffe ein wie etwa Calciumcarbonat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Lactose, mikrokristalline Cellulose und dgl.; Zersetzungs— mittel wie etwa Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; Gleitmittel wie beispielsweise Stearinsäure, Calciumstearat, Talk und dgl.

Die erfindungsgemäss behandelten Tabletten sind mit einem Film überzogen^unter Verwendung herkömmlicher Materialien und Methoden. Geeignete Materialien umfassen alkohollösliche, filmbildende Materialien wie beispielsweise Celluloseäther wie etwa Aethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Shellac und dgl.; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Hatriumdioctylsulfosuccinat und dgl.; Weichmacher wie Triacetin und flüchtige Lösungsmittel wie Aethanol, Isopropanol, Methylenchlorid und dgl. Das Verfahren zum Aufbringen des Ueberzuges auf die Tabletten,sowie die hierzu verwendeten spezifischen Apparaturen sind nicht kritisch im Rahmen der vorliegenden Erfindung und können dem Fachmann überlassen bleiben. Es können somit,ohne weiteres,herkömmliche Verfahren wie beispielsweise Trommeldragieren verwendet werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Tabletten welche erfindungsgeraäss behandelt v/erden sollen, ist ebenfalls nicht kritisch. Herkömmliche Tablettierungsmsthoden wie etwa nasse Granulierung, trockene Granulierung oder direkte Verpressung können angewandt werden. Es ist jedoch wichtig, während der Tablettenherstellung,den Kontakt zwischen den

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Ingredientien und den Lösungsmitteln so klein wie möglich zu halten, was unter Verwendung von Verfahren wie etwa separate Granulierung jedes aktiven Bestandteils erreicht werden kann. Es muss jedoch hervorgerufen werden, dass _f wenn auch die oben erwähnten Herstellungsverfahren mit der grösstmöglichsten Sorgfalt in der Minimisierung des Kontaktes zwischen den aktiven Bestandteilen und der Lösungsmittel durchgeführt werden, stabile Tabletten ' nicht erhalten wurden ohne die anschliessende erfindungsgemässe Hitzebehandlung.

Die Menge an aktiven Bestandteilen ,welche in den erfindungsgemäss zu behandelnden Tabletten vorhanden ist, ist nicht kritisch. Das erfindungsgemässe Verfahren ist ' ^r auf alle Tabletten anwendbar, welche Amitriptylin und ein hiermit reaktionsfähiges Benzodiazepin in irgend welchen Proportionen enthalten da die Reaktion dieser aktiven Bestandteile nicht von einer bestimmten Menge eines dieser Bestandteile abhängig ist. Gewöhnlich jedoch enthalten erfindungsgemäss behandelte Tabletten für jedes Gewichtsteil des Benzodiazepine oder einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon, von etwa 0,25 bis etwa 5 Gewichtsteile Amitriptylin oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Vorzugsweise enthalten solche Tabletten von etwa 2,5 bis etwa 75 mg Amitriptylin oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon und die gewöhnliche, in der Fachwelt anerkannte,therapeutische Dosis des Benzodiazepins. So würde beispielsweise eine derartige Tablette etwa 2,5 bis etwa 30 mg Chlordiazepoxyd, etwa 1 mg bis etwa 15 mg Diazepam, und etwa 5 mg bis etwa 50 mg Medazepam enthalten. Es ist selbstverständlich auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung,äquivalente Mengen

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pharmazeutisch verwendbarer Säureadditionssalze der vorhergehend beschriebenen Benzodiazepine zu verwenden.

Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditonssalze, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Salze der Benzodiazepine und des Amitriptylins mit herkömmlichen anorganischen oder organischen Säuren. Beispielsweise können Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl. oder Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, SaIicyölsäure und dgl. verwendet werden. Es ist selbstverständlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren durchführbar ist wenn die aktiven Bestandteile der Tablette als freie Base oder als Säureadditionssalze vorliegen.

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Beispiel 1

5,2 g Chlordiazepoxyd (Base), 15 g Maisstärke und 97,8 g Lactose werden in einem geeigneten Mischer vermischt und durch eine Mühle mit einem Sieb Uo. 2 gemahlen. 12 g Polyvinylpyrrolidon werden dann in Form einer AOfoigen wässrigen Lösung (Gewicht/Volumen) unter kräftigem Vermischen zugesetzt und das erhaltene feuchte Granulat unter Verwendung eines Siebes No. 5 gemahlen. Das Granulat wird hierauf in einem Trockenofen bei 6O⁰C während 16 bis 20 Stunden bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2fo getrocknet. Das trockene Granulat wird hierauf wiederum unter Verwendung eines Siebes Uo. 2 gemahlen.

In zum Vorhergehenden gleicher Weise wird ein Granulat mit 14,1 g Amitriptylin-hydroehlorid hergestellt 'mit dem einzigen Unterschied, dass das Polyvinylpyrrolidon in Form einer 40$igen Lösung (Gewicht/Volumen) in wasserfreiem Isopropylalkohol zugesetzt wird.

Das Chlordiazepoxydgranulat und das Amitriptylinhydrochloridgranulat werden sodann in einem geeigneten Mixer während etwa 15 Minuten vermischt. 1,5 g Magnesiumstearat werden zugesetzt und das Ganze während 2 Minuten gemischt. Das erhaltene ,homogene Gemisch wird dann auf einer geeigneten, herkömmlichen Tablettierungsmaschine zu Tabletten verpresst, welche etwa 280 mg wiegen und 5 mg Chlordiazepoxyd plus Af° Herstellungsüberschuss, sowie 14,1 mg Amitriptylin-hydroehlorid (entsprechend 12,5 mg freier Base) plus 3$ Herstellungsüberschuss enthalten.

Die erhaltenen Tabletten werden dann auf herkömmliche Art mit einem Ueberzug überzogen, durch abwechselndes Besprühen mit einer Farbstoff enthaltenden,filmbildenden Lösung und Trocknen des Ueberzuges in herkömmliehen Einrichtungen.

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Die zum Ueberziehen der Tabletten verwendete Formulierung enthält zusätzlich zu dem geeigneten,anerkannten Farbstoff noch 1,22 Teile Hydroxypropylmethylcellulose 15 cps, 0,35 Teile Aethylcellulose 10 cps und 0,53 Teile Triacetin in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 16,45 Teilen Hethylenchlorid und 16,45Teilen wasserfreiem Alkohol.

Beispiel 2

Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden Tabletten hergestellt, welche 10,4 mg Medaaepam (freie Base) plus ΑΫ° Herstellungsüberschuss und 29,14 mg Amitriptylin-hydrochlorid (entsprechend 25 mg freier Base) plus 3$ Herstellungsüberschuss enthalten.

Beispiel 3

Mit einem Film überzogene,gemäss den Beispielen 1 und hergestellte Tabletten werden in einem Ofen während 18 Stunden bei 70⁰C getrocknet. Die Tabletten werden sodann für einen beschleunigten Haltbarkeitstest während 3 Tagen bei 7O⁰C in geschlossenen Behältern gelagert. Eine gleiche Portion mit einem Film überzogener Tabletten, welche jedoch nicht durch anschliessendes Erhitzen behandelt wurden, wird einem gleichen beschleunigten Haltbarkeitstest unterworfen. Die Stabilität jeder Gruppe von Tabletten wird bestimmt durch.den Prozentsatz an vorhandenem Lactam, gemäss der folgenden Methode, welche anhand der gemäss Beispiel 1 hergestellten Tabletten erläutert wird.

Es wird eine Tablettenmenge, entsprechend 60 mg Amitriptylin (freie Base) abgewogen und mit 25 ml 0,1 Ή HCl behandelt. Deis erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten mit weiteren 150 ml 0,1 -N HOl geschüttelt, auf 250 ml verdünnt und filtriert. 3 ml dei¹ erhaltenen Lösung werden

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intensiv mit 5 ml eines Phosphatpuffers von pH 5,3 und 5 ml efiner 0,l$igen Lösung von Cresolgrün vermischt. Das Gemisch wird fünfmal mit 15 ml Teilen Chloroform extrahiert und auf 100 ml mit Chloroform verdünnt. Die Lösung wird zentrifugiert und colorimetrisch mit einem Standard bei 415 nm verglichen. Durch Vergleich mit einer Standardamitriptylinlösung, welche in gleicher Weise behandelt wurde, wird die Menge an Amitriptylin in der Probe ermittelt und die Menge an gebildetem Lactam berechnet.

Eine Tablettenmenge entsprechend 15 mg Chlordiazepoxyd (freie Base) wird abgewogen und mit 100 ml Methanol geschüttelt. Die Lösung wird filtriert und 10 ml des Filtrates werden mit angesäuertem Alkohol auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird colorimetrisch mit einem Standard bei 311 nm verglichen, wobei die Menge an vorhandenem Chlordiazepoxyd erhalten wird. Die Menge an gebildetem Lactam wird berechnet. Sowohl der,Versuch mit Chlordiazepoxyd als auch derjenige mit Amitriptylin werden durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert.

Die folgende Tabelle enthält die Stabilitätswerte repräsentativer Proben von überzogenen Tabletten,welche einer Hitzebehandlung gemäss Beispiel 3 unterworfen wurden und von gleichen Tabletten,welche unbehanclelt blieben. Die Stabilität ist ausgedrückt in Prozenten an vorhandenem Lactam.

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Tabelle

Probe

	1	• 5 mg
co O	2	10 mg
ID OO	3	5 mg
CO CO	4	5 mg
	5	10 mg
—*	6	10 mg
co co	7	10 mg
	8	10 VLSt

Aktive Bestandteile

mg Ohlordiazepoxyd + 12,5 mg Amitriptylin do do do do do do

25	>5	mg	do
12	,5	mg	do
12		mg	do
25		mg	do
25		mg	do
25		mg	do
25	mg	do

Prozent	lactam
behandelt	unbehandelt
1,2	9,0
0,5-1	8,0
-	15,0
-	12,0
-	4,0
-	3,0
0,1	3,0
1,5	a,3

O OO OO OO

Claims

Patentansprüche

kp. Verfahren 2um Stabilisieren von mit einem Film uberzOgenen pharmazeutisch verwendbaren !Tabletten ,welche als aktiven Bestandteil eine Kombination von

a) Amitriptylin oder eines pharmazeutisch' verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon und ■

b) eine Verbindung der Formeln

HHCH,,

worin R Halogen oder Nitro, R^ niederes Alkyl, Di-ni ederes-alkylamino-niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder HaIoniederes Alkyl, E_p Wasserstoff oder Hydroxy, q

R- Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl und A -C-

oder -CH^- bedeuten,

oder eines pharmazeutisch verwendbares Salzes hiervon enthalten, gegen Verlust an therapeutischer Aktivität als Resultat der Reaktion der Komponenten a und b untereinander, dadurch gekennzeichnet, dans man besagte Tabletten,

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nach Aufbringung des besagten filmförmigen Ueberzuges, auf eine Temperatur von etwa 5O⁰G bis etew 85⁰C während einer Zeitspanne von etwa 6 bis etwa 24 Stunden erhitzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tabletten auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C

bis etwa 75⁰C erhitzt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tabletten während einer Zeitspanne von etwa 16 bis etwa 20 Stunden erhitzt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Komponente b) Chlordiazepoxyd verwendet.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzGlehnet, dass man als Komponente b) Diazepam verwendet.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Komponente b) Medazepam verwendet .
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Komponente b) Oxazepam verwendet .

·.■".*-■ ORIGINAL

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8. Stabilisierte Tablette, hergestellt gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3·
9. Stabilisierte Tablette, hergestellt gemäss Anspruch 4>
10. Stabilisierte Tablette, hergestellt gemäss Anspruch 5, 6 oder 7.

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