DE2300638A1 - Verfahren zur herstellung von 3dimethoxymethyl-glutarsaeuredimethylester und dabei gewonnenes produkt - Google Patents

Description

Dr.-lng. E. BERKENFELD DipL-lng. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln

Anlag. Aktameid»« P 23 OO 638.4

zurEingabevom 21. FEbruar 1973 my. NomedAnm.Laboratories Made, S.A.

Verfahren zur Herstellung von 3-Diraethoxymethyl-Qlutarsäuredl~ methylester und dabei gewonnenes Produkt -

Vorliegende Erfindung bezweckt die Herstellung neuer Verbindungen, die als Ausgangsprodukte für die chemische und ehemiseh-phannazeutische Industrie von Interesse sind.

Das gemeinsame Charakteristlkum aller dieser Verbindungen liegt darin, daß sie aus dem 2,8-Dioxybizyklo-(3.3.0)- ^>-Oktan-3,7-Dion folgender Formel gewonnen werden

deren Herstellungsverfahren im Namen der Antragsfirma in dem spanischen Patentantrag Nr. 408.831 beschrieben ist, der am 21. November 1972 eingereicht wurde.

Nachstehend werden die neuen Verbindungen Im einzelnen aufgeführt, die zusammen mit dem Herstellungsverfahren Gegenstand dieses Antrags sind.

I. -3-Dimethoxymethyl-Glutarsäuredimethylester

309832/1136

.COOCH CH-CH(OCHj)₂

COOCH₃

II. - 3-Dimethoxymethyl-Glutarsäurediamid

CH₂^

CH-CH(OCH₃)

III. - 3-MethoxymBthylen~61utarsäuredimethy!ester

COOGH₃

C=C

NOCH₃

COOCH,

309832/1196

IV. — 3 — Methoxymethylen-Glutarsäurediamid

CH₂ OCH₃

^^ CONH₂

V. - Dilaktam-Kondensate mit der allgemeinen Formel

bei denen Z folgende Gruppen darstellt: -H, -CJH₁,ι -OH, -CHp-CgH und andere.

Die Verbindungen der Formel I und II können aus dem Dion der Formel A durch Umesterung begleitet von einer Umacetalysierung gewannen werden, aus denen die Verbindung I entsteht, aus der wiederum durch Ammonolyse die Verbindung der Formel II entsteht.

Die Verbindungen der Formeln III und IV werden aus der Verbindung der Formel I gewonnen, die durch Abspaltung

309832/ 1196

eines Moleküls Methanol die Verbindung der Formel IV ergibt.

Die Verbindungen der Formel V entstehen aus der Reaktion des Ausgangs-Dions A mit einem Amin der Formel Z-NH₂J in der Z folgende Gruppen darstellt:

-H

-^C6^H5
-OH

und andere.

Dieser folgt eine spontane interne Dehydrierung zum entsprechenden Dilaktam.

Die oben aufgezählten Reaktionen werden im nachstehenden Diagramm graphisch dargestellt:

\
J

Z MH

rnncH

.3

CII.

CU,

CH-CM

cnnr.n NH₄OH

-CH₃OH

ΓΠΠΠΗ.,

Γ.Μ.

Hf,

CH,

ch;

CH-CH(OCH₃)

CONfI

2 II

CUNH.

MH ,0H

COOCH, Γ.Η.,

CH.

ΟΠΗ.,

IU

-st-309832/1196

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I bis V wird art nachstehenden Beispielen illustriert, die keinen Anspruch auf Vollständigkeit erheben.

des S^imethpxymethy^

IiPi einten SQO ml Kolben werden 19 g (0,114 Mol) 2,S-DiOx^u. ofeyklo-CS^S^Otj-Oktan-ajT-Dion, -180 ml (3,92 WoI) über Natrium destilliertes Methanol gegeben, sowie 0,5 mis konzentrierte Schwefelsäure. Das Ganze wird 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten mit wasserfreiem Natriumazetat neutralisiert und das überschüssige Methanol entfernt . Der Rest wird mit 200 ml Aethylazetat verdünnt und zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen; das Waschwasser wird wieder mit 200 ml Aethylazetat entzogen, die Extrakte vereinigt und über Kalziumchlorid getrocknet. Das Aethyl— azetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Öl wird im iä§serstrählvakuum destilliert. z*0_#ä 154-.156^DC/20mm
f?° s f,43fiD

Analyse

Berechnet auf G₁₀H₁₈O₆ C..· 51,28$; H.r 7,59%

Gefunden ' 51,43%; 7,75%

Infrarotspektrum V cm"¹! 1.735 (Bande C=O Ester); 1.300 bis 1*100 (Bande G-O Ester und Aether)

• ,271196

-X-

Spektrum RMN ( TT an p.p.m.)

5,72 (1H; bei C₁I, Dublett. J <^5 c.p.s. 6,37 (6H; CH₃ Ester, Singulet)

6,67 (6H; GH₃ Aether, Singulet)

7,20 bis 7,90 (5H; 2H an C₃; 2H an C₄ und 1H an C₃;

komplexes Signal) ' ■. ■-'

BEISPIEL II

Herstellung des 3-Dimethoxymethyl-Glutarsäurediamid "

In einen 500 ml Kolben werden 28,1 g 2-Dimethoxymethyl-Glutarsäuredimethylester (0,12 Mol) und 250 ml konzentrierter Ammoniak gegeben. Sie werden bei Raumtemperatur bis zur völligen Homogenisierung geschüttelt, dann 24 Stunden ruhengelassen. Unter vermindertem Druck wird der Ammoniak entzogen und die wässrige Lösung bis auf ein Volumen von 20 ml reduziert; dann läßt man sie kristallisieren. Man filtert und engt das Filtrat bis auf die Hälfte ein; dann läßt man es kristallisieren. Man filtert und alle vereinigten Festkörper werden bis zur Konstanz getrocknet. Schmelzpunkt: 14Ü° C
GrundanalysG

Berechnet auf C₀H₁₆O₄ C.: 47,05%; H.:7,84%; N.: 13,72% Gefunden 46,94% 7,91%; 13,79$

Tnfrarotspektrum V cm" : 3,370 und 3.185 (Etende N-H Amid) 1.660 (üandu Oü Amid)
Spektrum RIj¹N [Τ* an p.p.m.)

309-83?/ 1 1 96

5,62 (IHi an C₁, Dublett. J .„ r<* 5 c.p.s.)

6,57 (6ri;"GH₃ Ätfter, Singulet)

r 7,20 biS'SyiO (SH; 2H an G₂J 2H anC₄ und 1 H^; afrCg

.-■ - ......... komplexes Signal) --;■-. Ά *-■■-'■ ■.-

BEISPIEL III

Herstellung des G-^Methoxymethylen-Glutarsauredimcthylesters,

In einen Kolben mit Kühler und Vakuumverschluß werden 10 g (0,D43 Mol) 2-Dimethaxymethyl-Glutarsäuredimethylester ge~ geben sowie 550 mg KHSO»» das kurz zuvor .geschmolzen und. ■ fein pulverisiert wurde. Fünf Stunden lang beläßt man das Rückflußsystem bei vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre. Das Rohergebnis wird abgegossen und in 70 ml Ammoniaklösung aufgefangen. Nach halbstündiger Erhitzung läßt man es er— M.ten, und das Produkt wird mit Äther herausgezogen. Es wird über Kalziumchlorid getrocknet, das Lösemittel bei vermindertem Druck" abgezogen und das Rohmaterial im Wasserstrahlvakuum destilliert,

Grundanalyse

10 98 3?/ 1 I 9^:6⁵

Berechnet auf C₉H₁₄O₅ C: 53,4Θ& H.: S,93$ Gefunden 53,17$ 6,96%

Infrarotspektrum Y cm" : 3.06Q (Bande C-H olefinisch); 1.740 (Bande C=O Ester}; 1.680 (Bande C=C) 1.230 (Bande C-O Enol-Aether)

Spefstrüra FAUN: ( ^ an pp.m. )

4,0 (1H an C-J Triplet nicht zugeordnet

^JH , " ^H4^r^^{/ 1} »⁵

6,35 (9H an den drei CH₃, Singulet)

6,85 (2H an C₂; Singulet)

7,05 (2H an C,; gestörtes Singulet

J_u r^»1,5 cps),
1H

BEISPIEL IV Herstellung des 3-Methoxymethylen-GIutarsäurediamids

In einen Kolben won 250 cc werden 4 g 3-Methoxymethylen-Glutarsäuredimethylester gegeben, sowie 70 ml koneentrierte Ammoniaklosung; die"Mischung wird bis zur völligen Homogenisierung geschüttelt und eine Nacht lang bei Raumtemperatur ruhengelassen. Der Ammoniak und der größte Teil des Wassers werden unter vermindertem Druck abgezogen; es wird achtmal mit 50 ml Aethylazetat herausgezogen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bis zur beginnenden Kristallisierung eingeengt.

309832/119S

Schmelzpunkt: 141 C .

Grundanalyse . - _,

Berechnet auf C₇H₁₂N₂O₃ C.: 49,10& H.: 7,08$; N.!

48,73$; 7,06$ 16,39$

Infrarotspektrum V cw" j 3.380 und 3.190 (Bande N-H Amid); 1.680 und 1.630 (Bande D*C und Bande C«0 nicht zugeordnet); 1230 (Bande C-O Enol-Xther}.

Spektrum RMN (*£* an p.p.m.)

3,7 (1H an C₁, ; Triplet nicht zugeordnet

^dH_r-·^^ 1,5 cps)

6,3 (3H; CH₃ Äther; Singulet)

6,95(2H an C₂; Singulet)

7,05 (2H an C.; Düblet nicht zugeordnet

^H4Hr^15 c.p.s.

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BLlBPIEL 5 ■·' ·· ■' -

Herstellung der Verbindungen der Formel V ^ ^;

BEISPIEL 5A Synthese des 2,8-Diazobizyklc^(3.3,Q.)-Qktan-3,7-Dione

In einen Druckreaktor wird 0,5 g des 2,EM>iaxybizyklp- (3.3.P.) -Oktan-3,7-Dions in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, dann ein großer Überschuß an flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Der Reaktor wird hermetisch verschlossen und 24 Stunden lang auf 100 erhitzt. Die Lösung wird über einer Schale aufgefangen und in einem Dampfbad getrocknet. Der Rest wird aus Aethanol umkristallisiert, Ausbeute 70%, Schmelzpunkt 232°C

Grundanalyse .

Berechnet auf C₅H₈N₂D₂ C==51,42; H= 5,75; N== 19,99

Gefunden G=51,66; H= 5,87; N= 19,94

IFi C \) , cm"" ): 3.165 und 3.080 (Bande N-H ringförmiges Amid;

1,730 und 1,670 (Bande C=O in ö Lactam)

30983/ / 1.1 9 β.

-yz-

RMN (7Γ> PP^m)^{: 4}»⁵⁵ C^{1 Η an c}i»^d»^JH = ^{7 C}P^S« ⁶I³⁸

1-Hr

bis 7.1G (1 H an C₅, m,); 7,1 [Z H₁ eins an C. und eins an C_c, d, J₁₁ = J₁, =

16 cps); 7,65

(2 K₁ eins an C_A und eins an C_Af dd, J_u

* ° ^H4"^H4-

Ju μ - ^{16 c}P^s; ^m u = J_H μ=^{5 H}6~^H6' 4' ^HS ^H6*" 5

BEISPIEL 5B Synthese des Ν,Ν'-Ρχρηβην1-2,8--ΡΐΒζοΜζνΙ<1ο-3.3.0.)-0ktan-.3,7-Dions

0,5 g 2,8-Dioxybizyklo-.C3.3.0.)-0ktan-3,7-Dion und 4 ml Anilin werden 4 Stunden lang am Rückfluß erwärmt, dann Aethylazetat in kleinen Mengen hinzugefügt bis kein Niederschlag mehr gebildet wird; es wird gefiltert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 58%

309832/1 196

Schmelzpunkt 252°C

Grundanalyse

Berechnet auf C_1aH₁₆N₂0₂ C . 73,96; H=5,52; N-S,58 Gefunden C » 73,69; H-5,36; N=9,58

IR ( ^ , αη" ): 3.60 (Bande C-H ungesättigt); 1.680 (Bande C=O an 8-Lactam); 1.600 und 1.500 (Bande C=C aromatisch); 755 und (aromatische Monoumstellung).

RMN (T, ppm): 3,0 (10 H Riechstoffe, gestörtes Singulet); 3,75 (1 H an C₁, d, d, » 6 cps);

6,4 bis 7,7 (5 H, zwei an G-, eins an C- und zwei an C_ß, komplexes Signal).

BEISPIEL 5 C Synthese des N,N^t-Dihydroxy-a,8~Diazobizyklo-(3.3.0.1-i Oktan-3,7-Dions

In einen Kolben von 50 ml werden 30ml Aethanol und 0,15 g Natrium gegeben. Sobald das ganze Natrium reagiert hat , werden 0,65 g Hydroxalamin-Hydrochlorid hinzugefügt und zehn Minuten lang am Rückfluß gekocht.

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Es wird gefiltert und 0,5 g 2,8-Dioxybizyklo-(3.3.0.)- -Oktan-3,7-Dion hinzugefügt, dann 18 Stunden lang die Erhitzung fortgesetzt. Nach Abschluß der Erhitzung wird die Lösung bis auf den dritten Teil der Menge konzentriert und 12 Stunden lang ruhengelassen. Ausbeute 18%

Schmelzpunkt: 216 C unter Zersetzung

Grundanalyse

Berechnet auf CJHgNpO C=41,86j H=4,68; N=16,28 Gefunden O42,41; H=4,58; N=16,21

IR (j) , era""¹): 3.140 (Bande O-H)j 1.660 (Bande OO an \ -Lactam)

RMN (T ,ppm): 4,56 (1 H an C , d, J =7 cps);

^{1 Η}Γ^Η5

6,6 bis 7,8 (5 H, zwei an C.,eins an C₅ und zwei an C_ß, komplexes Signal).

BEISPIEL SD Synthese des N,N'-Dibenzyl-2,8-Diazobizyklo(3.3.0.)-0ktan-

-3,7-Dions

0,5 g 2,8-Dioxybizyklo-(3.3.0.)-Dktan-3,7-Dions und 11g Benzylamin werden am Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt, danach werden unter vermindertem Druck das überschüssige Amin ab§ezogen und der Rest mit Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 53%.

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- y-

Schmelzpunkt 55 C
Grundanalyse

Berechnet auf Gefunden

C=75,00; H=6,25; N=8,75 C=75,07; H»6,13; N=8,95

IR (Y , cm" ): 3.060, 3.035 und 3,020 (Bande C-H ungesättigt); 1.680 (Bande C=O an X -Lactam); 1.600 und 1.495 (Bande C=C aromatisch); 740 und 700 (aromatische Manoumstellung)

( ΠΓ , ppm): 2,6 bis 3,1 (10 H Riechstoffe, komplexes Signal); 5,03 (2 H, eines an C-, und eins an ü„,_t d,

^JH_r- H*. ^{= J}H₂,- H^= 17 cps); 5.01 bis 5,07

(1 H an C₁, d, J nicht bestimmbar); 5,98 (2 H,

eins an C-,, und eins an C_0-, d, J.„ ,_.

ι d. H-,- π,, β

(5 H, zwei an C., eins an C₅ und zwei an komplexes Signal)

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Claims (24)

1. - 167-

   PATENTANSPRÜGHE

   J.) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-*Dimethoxymethyl—Glutär— säuredimethylester sowie des Ammonolyse-Derivats des 3-Dimethoxywethyl—Glutarsäurediamid mit den. Formeln:

   CH,

   .COOCH.

   CH-GH

   COOCH.

   . ^ CO NH,

   und

   CH₁

   CH.

   CH-CH(OCH,)_o II

   CONH.

   gekennzeichnet durch eine Umesterung begleitet von einer Umacetalisierung von 2,8-Dioxybizyklo-(3,3.03-0ktan-3,7-Dion mit der Formel

   3 090 ■- /I _:1 <H>

   aus dem das 3~Dimethoxymethyl-Glutarsäuredimethylester hervorgeht, welches wiederum durch Ammonolyse das 3-Dimethoxytinethyl— Glutarsäurediamid liefert.
2. 2.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß eine organische oder anorganische Säure als Katalysator verwendet wird.
3. 3.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Methanol als Umesterungs- und Umacetalisierungsmittel verwendet wird«
4. 4.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Ammoniak als Ammonolyse-Mittel verwendet wird.
5. S.) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxymethyleru-Glutarsäuredimethylester und des Ammanalysederivats 3-Methoxymethylen-Glutarsäurediamid mit den jeweiligen Formeln III und IV»·

   COOCH₃

   rn' CONH

   CH_{2 H} ^y 2

   ^-- C=C 2 JA

   yS ^OCH₃ III und ^—. C=C

   ""\ COOCH₃ ^CH2

   ^^^ CONH₂

   3098 3 2/1196

   dadurch gekennzeichnet, daß mittels der Katalyse des
   Anhydrids ein Molekül Methanol des 3-Dimethoxymethyl—
   Glutarsäuredimethylesters abgespalten wird, gewonnen durch das Verfahren des Anspruchs 1, wodurch das 3-Methoxymethy-i . len-Glutarsäuredimethylester entsteht, durch welches mittels Amraonolyse das 3-Methoxymethylen-Glutarsäurediamid
   gebildet wird,
6. 6.] Ein Verfahren gemäß Anspruchö dadurch gekennzeichnet, daß
   eine organische oder anorganische Säure als Katalysator
   verwendet wird.
7. 7.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß ein anorganisches Salz der Katalysator ist.
8. 8i) Ein Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem wasserfreien Medium ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
9. 9.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß Ammoniak als Ammonolysemittel verwendet wird.
10. 10.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung einer Base als Arranonolysemittel verwendet wird.
11. 11.) Als neue Produkte das 3-Dimethoxymethyl-Glutarsäuredimethylester sowie dessen Derivate, u.zw. das Dimethoxymethyl-Glutarsäurediamid, der 3-Methaxyrnethylen-Glutarsänredimethylester und das 3-Methoxymethylen-Glutarsäurediamid, immer dann, wenn sie durch das Verfahren hergestellt werden, welches in den vorangehenden Ansprüchen beschrieben ist.

    30983 2/1196

    2300S38
12. 12.) Ein Verfahren zur Gewinnung des 2,8-Diazobizyklo-(3.3.Q.)-
    -Oktan-3,7-Dions und seiner N₁N'- Derivate mit der allgemeinen Formel

    wobei Z folgende Gruppen darstellt: -H, -CJ-U, -QH, -CHp-CJ-L

    und andere, .

    dadurch gekennzeichnet, daß eine Ammonolyse des 2,8—Dioxy—

    bizyklo—(3.3.0.)-0ktan-3,7-Dion erfolgt, an die sich eine

    spontane, interne Dehydrierung des entsprechenden Dilaktams anschließt.
13. 13.] Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß ein ammoniakalisches Amminolyse-Mittel verwendet wird.
14. 14.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß wässriges ammoniakalisches Amminolysemittel verwendet wird.
15. 15.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß ein gasförmiges ammoniakalisches Amminolysemittel verwendet

    :-■ ο u \<o / / ι ί ι* γ.

    - se -
16. 16,3 Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet,daß ein primäres Amin als Amminolysemittel verwendet wird,
17. 17.) Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß ein primäres, aromatisches Amin als Amminolysemittel verwendet wird.
18. 18,3 ^Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß ein Ammoniak-Derivat als Amminolysemittel verwendet * wird.
19. 19·3Εχπ Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß ein aliphatisches primäres Amin verwendet wird,
20. 20.3 Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß Anilin als Amminolysemittel verwendet wird,
21. 21,3 Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxylamin als Amminolysemittel verwendet wird,
22. 22,3 Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß Benzylamin als Amminolysemittel verwendet wird,
23. 23.3 Ein Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß eine organische oder anorganische Base als Katalysator verwendet wird,
24. 24.} Als neue Produkte die 2,8-Diszobizyklo-(3.3.0.}-0ktan- -3,7-Diane und deren N,N'-Derivate wie in dem Anspruch 12 beschrieben.

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