DE2263393A1 - Prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
RECHTSANWÄLTE
DR- JUS. DIPL-CHEM. WALTER BEIL 2263333
ALFR" . MO-RFMR
DR. J.·?., ^Jr..-CHS-A I !.-J. WOLFF
dr. jua.;,^ ·;:.>:. bcil : 21. Dez. 1972
FRAM L f U S1" AM MAl N - HÖCHST
Unsere Nr. 18, 301
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Prostaglandin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft nejue Derivate einiger
bekannter Prostaglandine, z.B. von Prostaglandin F^ (PGP1^), Prostaglandin F? (PGP2 ), Prostaglandin P,
(PGP, ), Prostaglandin-dihydro F1 (Dihydro-PGP1 ),
Prostaglandin Plß (PGP ß), Prostaglandin Ppß (PGPpß),
Prostaglandin P,ß (PGF,ß), Prostaglandin-dihydro Ρ.β
(Dihydro-PGFlß), deren 15ß-Epimeren und Racematen, sowie
neue Methoden zur Herstellung dieser neuen Prostaglandinartigen
Derivate. Die neuen Prostaglandin-Derivate gemäß vorliegender Erfindung sind in C-9~Stellung carboxyacyliert.
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Die oben genannten, bekannten Prostaglandine sind Derivate
der Prostansäure, die folgende Formel besitzt:
COOH
Ihr systematischer Name ist 7-/~(2Ü-0ctyl)-cyclopent-10i-yl7-heptansäure.
Als Beispiele für bekannte Prostaglandine seien aufgeführt;
HQ
COOH
Il
HO
COOH
If!
H' OH
309828/ 1 U 2
Dihydro-PGF ^ :
HQ
COOH
H OH
Die PGFß-Yerbindungen besitzen die gleichen Formeln wie die
oben gezeigten PG-F0^ -Verbindungen mit der Abweichung, daß
die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 in ß-Konfiguration
vorliegt.
Die obigen Prostaglandin-Formeln weisen mehrere Asymmetriezentren
auf. Jede Formel gibt' ein Molekül der betreffenden optisch aktiven Form des aus' bestimmten Säugetiergeweben,
z.B. Yesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, erhältlichen Prostaglandins wieder
(bzw. des Reduktions- oder Dehydratisierungsprodukts eines so erhaltenen Prostaglandins}, siehe z.B. Bergstrom et al.,
Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
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Das Spiegelbild jeder Sorrel gibt das Liolekül der anderen
enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder.
Die racemische Forin beeteht aus gleichen Mengen beider Molekülarten, von denen eine durch eine der obigen Formeln
und die andere durch das entsprechende Spiegelbild wiedergegeben werden. Beide Formeln werden somit zur Definierung
eines raceiriischen Prostaglandins benötigt. Zur Stereochemie
der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.
Der Einfachhheit halber wird in der vorliegenden Beschreibung
mit "PGP ", "PGF2^ " diejenige optisch aktive Form
eines Prostaglandins bezeichnet, welche die gleiche absolute Konfiguration wie PGE1 aus Säugetiergewebe aufweist.
Handelt es sich um die racemische Form eines dieser Prostaglandine,
so wird, entweder das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt,
es heißt dann somit "racemisches PGF ^ " oder "dl-PGFp_. " oder
dgl.
In den obigen Formeln I, II, III, IV und V wie auch in den nachfolgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien
am Cyclopentanring Substituenten in (X-Konfiguration, d.h.
unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen öubstituenten in Ji-Konfiguration,
d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
In den Formeln II bis V bezeichnet die gestrichelte Bindung der Hydroxylgruppe an das C-15-Kohlenstoffatom oi-Konfiguration,
d.h. Stellung unterhalb der Papierebene. Verbindungen mit Epi(R)-Konfiguration der Hydroxylgruppe am C-15 werden durch
die Bezeichnung "15 beta" im Verbindungsnamen gekennzeichnet. Fehlt der Zusatz "15-beta" (1513.) im Verbindungsnamen, so
kann man davon ausgehen, daß es sich um die natürliche Konfiguration der C-15-Hydroxylgruppe handelt, die beim PGE.
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als S-Konfiguration identifiziert wurde.
, PG-F2 , , PGF, . und Dihydro-PGF^ und die entsprechende.
PGFß-Verbindungen, deren Ester und pharmakologisch zulässige
Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen; sie eignen sich daher für pharmakologische
Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol.,Keν. 2o,
1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen
Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGF„-Verbindungen, gemessen beispielsweise
an mit Pentobarbital-natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in
Aorta und. rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF0. -Verbindungen; die Stimulierung der glatten
Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von
Meerschweinehen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von
V/ühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten
Muskulatur; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Verminderung der Haftung der Blutplättehen, nachgewiesen
an der Haftung von Blutplättchen a?t Glas, und die Inhibierung
der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Arterienverletzung, oder biochemische Einwirkungen, z.B. ADP, ATP, Serotonin,
Thrombin und Kollagen, induzierten Blutblättchen-Aggregation und Thrombosebildung.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung,
Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und
unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren,
Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninehen und Affen.
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Beispielsweise können die Verbindungen bei Säugetieren
einschließlich Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen
von etwa "lo/ug bis etwa 1o mg/ml einea pharmakologisch
geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGF^ - und PGFß-Verbindungen 3ind brauchbar zur Inhibieruni
der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung
der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen,
Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten,
zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen
Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen
wie Atherosclerose, Arteriosoerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen
die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten
Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös,
subkutan, intramuskulär, oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere
in Notsituationen, bevorzugt man die intravenöse Verabreichung. Man verwendet Dosen von etwa o,oo5 bis etwa
2o mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art
der Verabreichung abhängt.
Die PGF . - und PGFß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar
als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz.und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen
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Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am
Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden? oder sich
bereits am Körper des Empfängers befinden.. Während dieser Zirkulation neigen aggregierte Blut platte hen. zur Blockierung
der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen
vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden
Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen.
Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1
bis 1o mg/l zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen
sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und.
Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken der Organ- und Gliedertransplantation.
Die PGF^ - und PGFß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle
von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie
beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt,«oder
bei intra-uterinem Tod. des Fötus von etwa 2o Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen
intravenös in Dosen von o,o1 bis 5o/ug/kg Körpergewicht/Minute
infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus.
Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen
Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 16 Std. nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen
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begonnen haben, auch orale Verabreichung ist möglich.
Die PGPqi. - und PGFß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur
Steuerung des Empfängniscyklus bei ovulierenden weiblichen
Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Kühen und dgl. Unter ovulierenden mblichen Säugetieren werden solche
verstanden, die die Reife der Ovulation bereits erreicht . haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige
Ovulation aufgehört hat. Zum genannten Zweck werden die Verbindungen» beispielsweise IGF9 , systemisch in einer
Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht verabreicht»
zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der
Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine
Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der
Verbindung während des ersten Drittels der Tragzeit oder
Schwangerschaft verursacht.
Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer 9-Öarboxyacylierter Prostaglandine sowie eines Verfahrene zu
ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate besitzen eine
Carboxyacylgruppe, welche das Wasserstoffatom der C-9-Hydroxylgruppe
einer PGF-Verbindung ersetzt. Unter der Bezeichnung "Carboxyacylgruppe" wird eine Acylgruppe verstanden» welche
von der Ameisensäure oder einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
oder einer substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitet ist. Die Carboxyacylgruppe wird in vorliegender
Beschreibung durch die Formel 0
It
Rp-C- wiedergegeben, in
v/elcher Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen,
einen durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenyl, Phenoxy
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oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest,
einen durch 1 bis 5 Halogenatome, Trifluormethyl, die Nitrogruppe, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest darstellt.
Die Erfindung betrifft nicht nur die Säureform dieser Prostaglandinderivate, sondern auch die Alkylester sowie die
pharmakologisch zulässigen Salze. Ferner betrifft die
Erfindung nicht nur das durch die gezeigten Formeln wiedergegebene optisch aktive Isomer, sondern auch die Racemate
aus diesem optisch aktiven Isomer und seinem Spiegelbild.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit optisch aktive
"Verbindungen der Formel
. 0
Il
,CH2-Y-(CHs)3-C-OR1
Vl
/ ^X-C-CH2-Z-CH2CH3
• HO J
• HO J
oder Racemate aus dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin
(1) X trans-CH=CH- oder -GH2CH2- und Y und Z beide -CHgCHgdarstellen,
oder (2)" X trans-CH=CH-, Y cis-CH=CH- und Z -CH0CH0-/CiI-CH=CH- bedeuten, G /\ oder '^
H- OH H OH
und R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis B Kohlenstoffatomen
darstellen, während Rp der obigen Bedeutung entspricht
und /-ν die Bindung an den Cyclopentanring ino6- oder ß-Konfi-
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- 1ο -
guration bezeichnet. Die Erfindung betrifft ferner die
pharmakologisch zulässigen Salze obiger Verbindungen» bei denen R. Wasserstoff ist.
Die verallgemeinerte obige Formel wird, zweckmäßigerweise
zur Darstellung der 9-Carboxyacylate der 16 Haupt-Typen
von Prostaglandinverbindungen verwendet. Durch entsprechende Wahl von G, X, Y oder Z in formel VI ergeben sich die
9-Carboxyacylate von PGP , PGF2 , PGP, , Dihydro-PGF.. . ,
PGP1 ßι PGP2ß) -PGF3J3, Dihydro-PGF.. ß und deren 15i3-Epin;eren.
Beispielsweise handelt es sich, wenn G = ^/ \ ,X=
. H OH
trano-CH=CH-, Y = CiS-CH=CH-, Z = -CH2CH2- und ** = oC um
das 9-Carboxyacylat einer PGF2^. -Verbindung:
O
Il
Il
R2-C-Q
Vl I
Unter Bezug auf Formel VI seien als Beispiele für Alkylreate
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Butyl-, Pentyl-,-Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere
Formen genannt. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind neben den obigen Resten der Nonyl-,
Decyl-, Undecyl-, Dodec,ylrest und deren isomere -""ornicn.
Beispiele für Alkvireste mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen sind außer den oben genannten der Tridecyl-, ietradecyl-,
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Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecylrest und deren iscftnere
Formen. Als Beispiele für durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenyl,
Phenoxy oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
substituierte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
seien genannt: der Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-,
Bromchlormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Eromäthyl-,
2-Jodäthyl-, 2-Brom-1,1-dimethyläthyl-, 2-Chlorbutyl-,
4,4,4-Irichlorbutyl-, Nonafluorbutyl-, 8—Bromoctyl-,
2-(2-Bromäthyl)-3,7-dimethyloctyl-,- ^-Chlordodecyl-,
Cyclopropylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-(Cyclopentyl)-äthyl-,
2-(Cycloheptyl)-äthyl-, 4-(Cyclopropyl)-butyl-, 8-(Cyclohexyl
)-hexyl-, i2(Cyclopentyl)-dodecyl~, Phenylmethyl-,
Diphenylinethyl-, Triphenylmethyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-,
1,2-Diphenyläthyl-', 2-Phenylbutyl-, 4-Phenylbutyl-,
1,3-Oimethyl-3-phenylbutyl-, 8-Phenyloctyl-, 12-Phenyldodecyi-,
Phenoxymethyl- und '4-Phenoxybutylrest.
Beispiele für durch 1 bis 5 Halogenatome, 'i'rifluormethyl,
die Nitrogruppe, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
substituierte Phenylreste seien genannt! der (o-, m- oder p-)-Bromphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-,
(o-, m-"oder p-)-Jodphenyl-, 2,4(oder 3,4)-Dichlorphenyl~,
3,5-Dibromphenyl-, Tetrachlorphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-,
2-Chlor-3-nitrophenyl-, 2~Chlor-4-n.itrophenyl-, (o-, m- oder
p-)-Nitrophenyl-, 2,4(oder 3,5)-Din.itrophenyl-5 (o-, m- oder
p-)-Tolyl -, 2,3(oder 2,5)-Dimethylphenyl-," 4-Methyl-3-nitrophenyl-,
3»4-Dimethyl-2(oder 5)-nitrophenyl-, 4-Octyiphenyl-,
(2-, 3- oder 4-)-Biphenyl-,. 3-Chlor-4-biphenyl- und 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylrest.
Die neuen 9-Carboxyacylate der ^ormel VI verursachen die
gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend Tür die
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\2 -
PGF0^ - und PGFo-Verbindungen beschrieben wurden. Die neuen
Verbindungen sind daher für die oben genannten pharmakologischen Zwecke in der beschriebenen Weise verwendbar.
Die bekannten PGF0^ - und PGFo-Verbindungen sind sämtlich.in
mehreren dichtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise
bewirken PGF1 und PGF0 eine Stimulierung der
glatten Muskulatur, bei gleichzeitiger hypertensiver
Wirkung. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen
Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandinderivate der Formel VI wesentlich spezifischer in der Verursachung
prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre Wirkungsdauer verlängert. Sämtliche der neuen Prostaglandinderivate
sind daher überrascherweise brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der
oben genannten pharmakologischen Zwecke, da sie ein von den bekannten Prostaglandinen verschiedenes und engeres
biologisches Wirkungsspektrum besitzen. Ihre Wirkung ist daher spezifischer und sie verursachen geringere und weniger
unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine. Aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer sind außerdem weniger
und kleinere Dosen der neuen Prostaglandine zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses erforderlüch.
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind solche, bei denen Hp Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis
17 Kohlenstoffatomen, ein durch 1 bis 3 Halogenatome oder einen Phenoxyrest substituierter Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen oder ein durch 1 bis !3 Halogenatoiae oder
die Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist. Beaonders
bevorzugt werden Prostaglandinderivate der obiger." i'Orrnel,
309828/ 1 1 kl
bei denen R„ ein Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen
oder ein nitrosubstituierter Phenylrest ist.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen,
insbesondere der obigen bevorzugten-Verbindungen, besteht
im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen !Derivate neben der üblichen intravenösen, intramuskulären
oder subkutanen Injektion oder Infusion auch wirksam oral, sublingual,. intravaginal, buccal oder rektal
verabreicht werden' können. Diese Eigenschaft ist von Vorteil,
da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder
kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.
Die PGF^ - und. PGF,,-Verbindungen der Formel VI einschließlich
der genannten bevorzugten Verbindungsklassen eignen sich für die genannten Zwecke in Form der freien Säuren, in
Form der Ester oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze. In Estern liegt R innerhalb der oben angegebenen Definition.
Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Insbesondere die Methyl- und Äthylester werden
aufgrund optimaler Absorption durch den Körper bevorzugt.
• O
Als pharmakologisch zulässige Salze von Verbindungen der Formel VI, worin R1 "wasserstoff ist, kommen solche mit
pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammoniumsalze, mit Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen infrage.
Bevorzugte Ivletallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle,
z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und. Calcium, obgleich kationische formen
anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und. Eisen, ebenfalls
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_ 14 -
im Rahmen vorliegender Erfindung liegen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von
primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dirnethylamin, Trimethylamin,
Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotyl-amin,
Gyclopentylamin, Dicyclohexylarnin, Benzylamin, Dibenzylamin,
Οί-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin,
Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisohe, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen,
ferner heterocyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedere Alkylsubstituenten
substituierte Derivate davon wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin,
2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin
und dgl., ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin,
Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol,
2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(ptert.-Amylphenyl)-diäthanolamin,
Galactamin, N-Methylglucamin,
N-Methviglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin,
Procain und dgl. ·
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre
Ammoniumkationen sind letramethyianiEoniiim, 'fetraäthylammonium,
Bena^Ltrimethylaiimonium, PhenyltriäthylaEnioniuin
und dgl.
Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der formel VI
für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intra-
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vaginal, rektal, buccal, sublingual, systemisch, oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen
Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit verwendet
man zu ihrer Herstellung Verbindungen der Formel VI, bei denen R1 Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges
Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des
Salzes oder eines Esters.in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium verwendet werden. Tabletten, Kapseln und flüssige
Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten, werden
zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. ■ Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien
in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten'wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschukkapsel
oder dgl. mit der VYirksubstanz imprägniert.
Die PGF- - und PGF„-Derivate der Formel VI werden durch folgende
O\ 13
Reaktionen erhalten:
Gemäß Schema A werden PGF-Äther der Formel VIII in 9-carboxyacylierte
PGF-Verbindungen der Formel X überführt. In diesen Formeln ist X trans-CH=GH- -öfigCHp-, wenn Y und Z beide
22- sind, oder X =■ trans-CH=CH-, wenn Ϊ cis-CH=CH- und
Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH- ist; G^ = ^\ oder • '^ ;
M = >>N oder ,'^ H OH h' . OH
H ÖT h' OT, worin T den Tetrahydropyranyl^ st
bedeutet; R2 entspricht obiger Definition und ro bezeichnet
die Bindung an den Cyclopentan'ring in (X- oder ß-Konf iguration.
Beispiele für Alkylreste, substituierte Alkylreste und substituierte Phenylreste wurden oben bereits genannt.
309828 /1U2
Schema A
HO
TO'
,'CH2-Y-(CH2J3-C-OH
X-C-CH2-Z-CH^ M
Vl
O
R2C-O
TO'
CH2-Y-(CH2J3-C-OH
X-C-CH2-Z-CH2CH3
M
IX
R2C-O
HO
CH2-Y-(CH2J3-C-OH
X-C-CH2-Z-CH2CH3
G
309828/ 1 U2
_ ι "ι _
Das optisch, aktive Ausgangsmaterial der Formel VIII, d.h..
die 11,15-Bis( tetrahydropyranylether von PGF. , , PGF0 , ,
PGF30^, Dihydro-PGF^, PGF1ß, PGFoß, PGF313, Dihydro-PGF1ß
und deren 15ß-Isomere sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden, siehe z.B. Corey et al.,
J.Am.Chem.Soc. 92, 397 und 2586 (i97o) und 93, H9o
(1971)·· Diejenigen Verbindungen, die nicht ohne weiteres
erhältlich sind, können beispielsweise durch Borhydrid-Reduktion der Bis-tetrahydropyranyläther von PGE-Verbindungen
erhalten werden, wobei sich die 11,15-Bis(tetrahydropyranyl)-äther
der PGF- - und PGF„-Verbindungen bilden, die abgetrennt
werden können. Die erforderlichen PGE-Ausgangsmaterialien
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit;.Corey, J.Am.Chem.
Soc. 92, 397 und 2586 (I97o), und 93, H9o (1971>, und
US-PS 3 069 322 und 3 598 858.
Die Bis-tetrahydropyranyläther werden leicht aus den PGE-Verbindungen
durch Umsetzung mit Dihydropyran bei Raumtemperatur
in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure,
Phosphoroxychlorid oder Bromwasserstoffsäure erhalten.
Man kann in einem inerten Lösungsmittel arbeiten. Auch die racemischen Ausgangsmaterialien der Formel VIII, d.ho die
11,15-Bis-tetrahydropyranyläther der racemischen PGF, und
PGFo-Verbindungen und deren 15ß-Isomeren sind bekannt
oder können nach bekannten Methoden erhalten werden, siehe z.B. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 911 5675 (1969). Die racemischen
PGE-Verbindungen werden analog in die 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther
überführt, woraus dann durch die oben erwähnten Reaktionen die 11,15-Bis-tetrahydropyranläther der
racemischen PGF-Verbindungen dargestellt werden. Racemisches
Dihydro-PGF. wird durch katalytische Hydrierung der ent— sprechenden racemischen PGF- oder PGF?-Verbindungen, beispielsweise
'in Gegenwart von 5"ό Palladium/Kohle-Katalysator
3 0 B 0 2 0 /
in A'thylacetatlösung bei 250C und ,einer Atmosphäre Y/asserstoffdruck,
erhalten.
Optisch aktive Ausgangsmaterialien VIII ergeben optisch aktive Produkte X, während racemische Ausgangsmaterialien VIII zu
racemischen Produkten der Formel VI führen. Diese sind per se bereits brauchbar. Hat man jedoch ein racemisches Produkt
erhalten und wünscht ein optisch aktives Produkt, so kann das Racemat in bekannter Weise getrennt werden, beispielsweise
indem man die freien Säuren mit einer optisch aktiven Base wie Brucin oder Strychnin umsetzt, die resultierenden Diasteroeisomeren
trennt und die entsprechenden optisch aktiven freien Säuren isoliert.
Die 15ß-Epimeren mit 15(R)-Konfiguration werden erhalten durch
Isomerisierung einer Verbindung mit 15(S)-Konfiguration
und Abtrennung der 15(B)-Verbindung von der 15(S)-Verbindung im Gemisch, beispielsweise durch Chromatographieren,
wobei man in an sich bekannter Y/eise vorgeht, siehe
Pike et al., J.Org.Chem. 34» 3552 (1969).
Beispielsweise erhält man durch Oxydation von Ρβ*Ί 1οί oder PGE.
mit Mangandioxyd die entsprechenden 15-Oxo-verbindungen.
Die Reduktion des 15-Oxo-PGF1^ mit Natriumborhydrid. führt
zu einem Gemisch aus PGf1^ und 15U-PGF1^ , welches durch
Chromatographieren an Silikagel getrennt werden kann.
Analog ergibt PGE1 ein Gemisch aus PGE1 und 15U-PGE1, auch
letztere Verbindungen sind trennbar. PG^10, oder PGEj können
auch mit Ameisensäure/Natriumformiat bei 25 C unter mehrstündiger Einwirkung, mit anschließender Behandlung mit
einer Base isomerisiert werden, worauf chromatographische Trennung die entsprechende PG- und 15ü-PG-Verbindung
liefert.
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Gemäß Stufe 1 von Schema A wird der 11,15-Bls-tetrahydropyranyläther
VIII zur Verbindung IX carboxyacyliert, deren Acylgruppe
am G-9 dem Rest R2-O- entspricht. Für diese Umsetzung
geeignete Carboxyäcylierungsmittel sind bekannt oder in-bekannter
Weise leicht herstellbar. Sie umfassen die Carboxyacylhalogenide, vorzugsweise die Chloride, Bromide oder
Fluoride, beispielsweise die Verbindungen der Formeln R2C(O)Cl, R2C(O)Br und R2C(O)F und die Carbonsäureanhydride
der Formel 0
(RpC-)pO . Bevorzugt werden Säureanhydride. Als
Beispiele geeigneter Säureanhydride seien genannt: Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid,
Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid,· Stearinsäureanhydrid,
(Mono-, Di- oder Tri-)-chloracetanhydrid, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid,
3-(2-Brom.äthyl)-4,8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanacetanhydrid, 3-Cycloheptan-propionsäureanhydrid,
^-Cyclopentantridecansäureanhydrid, Phenylacetanhydrid,
(2- oder 3-)-Phenylpropionsäurea"nhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid,
Phenoxyacetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, ..„ (o-, m- oder p-jj-Brombenzοesaureeyihydrid, 2,4~(oder 3»4)-Dichlorbenzoesäureanhydrid,
p-Trifluormethylbenzoesäurean- ·.
hydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid., (o-, m- oder p~)
Nitrobenzoesäureanhydrid, (o-, m- oder p-)-Tolylsäureanhydrid,
4-Methyl-3-nitrobenzoesäureanhydrid, 4-0ctylbenzoesäureanhydrid, (2,3- oder 4)-Biphenylcarbonsäureanhydrid, 3"ChIor-4~biphenylcarbonsäureanhydrid,
5~Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid
und (1 oder 2)-Naphthoesäurean~ hydrid. Die Wahl des Anhydrids hängt vom angestrebten Rest
Rp ab. Soll Rp eine Methylgruppe sein, so verwendet man Acetanhydrid,
soll Ra die 2-Chlorbutylgruppe sein,- so verwendet
man 3-Chlorvaleriansäureanhydrid.
Die Carboxyacylierung erfolgt zweckmäßig, indem man die
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Hydroxylverbindung und da3 Säureanhydrid, vorzugsweise in
Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin,
vermischt. Lan arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß des
Anhydrids, vorzugsweise von etwa 1o bis 1ooo KoI Anhydrid
pro Mol Hydroxyverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und lösungsmittel. Zusätzlich kann ein
inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid,
Chloroform, Äther, Acetonitril, Äthylacetat oder Nitromethan verwendet werden. Vorzugsweise setzt man das
tertiäre Amiη in solcher Menge ein, daß es ausreicht zur
Neutralisierung der bei der Reaktion gebildeten Carbonsäure
und der in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandenen freien Carboxylgruppen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
etwa O und loo C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins
ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin bei 250C beträgt die Reaktii
zeit 12 bis 24 Std.
Ist Rp ein Wasserstoffatom, so handelt es sich bei dem
Rest O
Il
RpC- um den ^ormylrest. Die Formylierung wird in an
sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit dem gemischten Anhydrid
aus Essigsäure und Ameisensäure, oder mit Formylimidazol,
siehe z.B. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 4o7 (1967) und dortiger
Literaturnachweis.
In Stufe 2 von Schema A wird die Tetrahydropyranylgruppe
aus dem in Stufe 1 erhaltenen acylierten Äther IX* ;urch
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Hydrolyse entfernt, wobei man das 9-oarboxyaeylierte
PGri'-Derivat X erhält. Die .Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe
erfolgt mit wässrigen Säuren wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Bren-Z - traubensäure, oder mit verdünnten
Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure od'er dgl. Bevorzugt werden wässrige Essigsäure von etwa 2o bis 9ofoiger
Konzentration. Bei der Hydrolyse kann ein inertes organisches Verdünnungsmittel, das vorzugsweise wasserlöslich ist,
vorhanden sein, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder dgl. Bevorzugt arbeitet man mit Essigsäure/
Aceton/wasser-G-emischen (Volumenverhältnis 1:1:1). Bei
etwa 250O reicht eine Reaktionszeit von 24 bis 48 Stunden
zur Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppen aus.
Höhere Reaktionstemperaturen von beispielsweise 6o bis ToO0C
verkürzen die Reaktionszeit auf 1/4 bis 3 Stunden. Das Produkt der formel X wird in konventioneller V/eise isoliert,
beispielsweise durch Lösungsmittel verteilung mit '//asser und nicht-mischbaren Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Äther,
Chloroform und dgl. Die Reinigung erfolgt chromatographisch, z.B. an Silikagel.
•Hat man eine 9-carboxyacylierte PGiLi -Säure erhalten,
wünscht jedoch den Alkylester, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden
Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man bei
Verwendung von Diazomethan die Methylester. Analog ergeben Diazoäthan, Diazobutan und i-Diazo-2-äthylhexan beispielsweise
die Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem
man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, mit der Säure, zweckmäßig im gleichen oder in einem anderen
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inerten Verdünnungsmittel vorliegend,vermischt. Nach, beendeter
Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird in konventioneller V/eise gereinigt, beispielsweise
durch Chromatographieren. Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten
Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis etv/a 1o Minuten dauern, um unerwünschte Molekülveränderungen
zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc.,
New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Die in Form der.freien Säure nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Endprodukte der -u'ormel VI können durch
Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch
zulässige Salze mit den oben angegebenen Kationen oder Aminen überführt werden. Hierzu eignen sich verschiedene:.,
zur Herstellung anorganischer, d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen, von Aminsalzen und quaternären Ammoniumsalzen
geeignete, bekannte Methoden. Die Wahl der Methode hängt teilweise, von den löslichkeitseigenschaften des herzustellenden
Salzes ab. Zur Herstellung anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgeraeinen;,die Säure VI in Wasser
zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Garbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten
anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder
Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes, und beim
Abdunsten des .Vassers oder nach Zusatz eines mit Wasser
mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder niederen Alkanons, wird das
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feste anorganische Salz gebildet.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure YI in einem .geeigneten Lösungsmittel mäßiger'oder niedriger Polarität
gelöste Als Beispiele für erstere seien Äthanol, Aceton und Äthylacetat genannt, für letztere Diäthyläther und
Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem Kation entsprechenden Amins der lösung zugesetzt.
Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels
niedriger Polarität oder durch Eindampfen in fester Form erhalten.
Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdunsten entfernt werden. Bei wenigerflüchtigen
Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometriseher Mengen.
Salze mit quaternärem Ammoniumion als Kation werden erhalten,
indem man die Säure VI mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger
Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdampft. ■·*
In den folgenden Beispielen wurden die" Massenspektren mit einem Atlas OH-4-Massenspektrometer mit TO-4-Quelle
(Ionisationsspannung 7o ev.) aufgenommen.
9-acetat.
o,3 ml Acetanhydrid, werden zu einer Lösung von 1oo mg
PGrJj' ^ -11 ,15-bis(tetrahydropyranyl)-äther (s.S.J.Corey et al.,
J.Am.Chem.Soc. 92, 397-8 (I97o) in 1 ml trockenen Pyridine
309828/1142
bei etv/a 25 C zugegeben. Das Gemisch wird etwa 27 Stunden
stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck und etwa 45 C eingeengt. Der Rückstand, wird in einem Gemisch aus
3 ml Eisessig, 3 ml Aceton und 3 ml Wasser gelöst und bei etv/a 25 C 48 Stunden stehen gelassen. Dann wird das Gemisch
bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chrornatographiert, wobei mit Äthylacetat/
Essigsäure (97:3) eluiert wird. Die von Ausgangsmaterial ' und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt
und eingeengt und ergeben die Titelverbindung in iorm eines
Öls, Peaks im Massenspektrum (TIvlS-Derivat) bei 597, 552,
537 und 462.
V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
Ersatz des Acetanhydrids durch Benzoesäureanhyddd, so erhält
man das PGF„ . -9-benzoat.
Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch verschiedene Carbonsäureanhydride
im Rahmen der Formel 0 *
(RpC-)pO, beispielsweise
durch Propion-, Pentan-, Nonan-, Tridecan-, Stearin-,
(Mono-, Di- und Iri-J-chloressigsäure-, 3-Chlorvalerian-,
3-(2-Bromäthyl)-4,8-dimethylnonan-, Cyclopropanessigsäure-,
3-Cycloheptanpropi'dn-, 3-Cyclopentantridecan-, Phenylessig-,
2-Phenylpropion-, 13-Phenyltridecan-, Phenoxyessig-,
Benzoesäure-, m-Brombenzoe-, 2,4-Dichlorbenzoe-, p-Triiluormethylbenzoe-,
2-Chlor-3-nitrobenzoe-, p-Nitrobenzoe-, o-Tolyl-,
4-Methyl-3-nitrobenzoe-, 4-Octylbenzoe-, 3-3iphenyicarbonsäure-,
3-Chlor-4-biphenylcarbonsäure-, 5-Isopropyl-6-nitro-3-bipheny!carbonsäure-
und ^-Naphthoesaureanhyuride,
die entsprechenden 9-Acyl-11,15-bis(tetrahydropyranyl)-äther
IX. Aus diesen werden sodann die 9-^^^boxyacylate λ erhalten,
309828/ 1 U2
näirlich das Propionat, Pentanoat, ITonanoat, Tridecanoat,
Stearat, (Liono-, Di- und Tri-)-chloracetat, 3-Chlorvalerat,
3-(2-];>romäthyl)-4,8-diinethylnonanoat, Cyclopropanacetat,
3-Cycloheptanpropionat, 13-Gyclopentantridecanoat, Phenylacetat,
2-Phenylpropionat, 13-Phenyltridecanoat, Phenoxyacetat,
Benzoat, m-Brornbenzoat, 2,4-Dichlorbenzoat, p-Trifluormethylbenzoat,
2-Chlor-3-n.itrobenzoat, p-Nitrobenzoat,
o-T'oluat, 4-Methyl-3-nitrobenzoat, 4-Octylbenzoat, 3-Biphenylcarboxylat,
3-Ghlor-4-biph.enylcarboxylat, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarboxylat
und 2-lTaphth.oat.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch
unter Ersatz des PGF9 , -11,15-bis-tetrahydropyranyläthers
durch den Bis-tetrahydropyranyläther von 15B-PGFp^ das
-9-acetat.
Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei
Ersatz des PGF2 . -11,15-bis-tetrahydropyrahyläthers durch
die entsprechenden Bis-tetrahydropyranyläther von PGF. . ,
PGF3d, Dihydro-PGF1d , PGI1 1ß, KH?2ß, Ku?5ß, Dihydro-PGl1ß
und deren 15ß-2pimeren die entsprechenden 9-Acetate,
nämlich.die Verbindungen PGF ^, -9-acetat; PGF^^, -9-acetat;
DehydTO-PGF1^ -9-acetat; PGI1 ß-9-acetatj PGF2ß-9~acetat;
PGFVjB-9-acetat; Dehydro-PGF ß-9-acetat und deren 15ß-Epimere.
V/eiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz des PGF2^-11,15-bis-tetrahydropyranyläthers
durch die Bis-tetrahydropyranläther von PGF . , PGF,^ und
Dihydro-PGF.^ mit den im Anschluß an Beispiel 1 genannten
Carbonsäureanhydriden anstelle des Acetanhydrids die entsprechenden 9-Carboxyacylate dieser PGiI. -Verbindungen.
3 0 9828/1U2
Y/eiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei
Ersatz des PGF durch den Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder
2<X
Octylester des ^GF^ die entsprechenden PGFp0. -9-acetatester.
Octylester des ^GF^ die entsprechenden PGFp0. -9-acetatester.
PGP2oC-9-butyrat.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Buttersäureanhydrid, so
erhält man die Titelverbindung in Form. eirie3 farblosen Öls,
Peaks im Massenspektrum (TMS-Derivat) bei 625, 552 und 537.
PGF„ , -9-p-nitrobenzoat. V
°»3 g p-'Nitrobenzoylchlorid werden zu einer Lösung von o,25 g
PGF„ - -11,15-bis(tetrahydropyranyl)-äther in 1O ml trockenen
Pyridins bei etwa 25 0 zugegeben. Das Gemisch wird ca. 2 Std.
stehen gelassen, dann bei vermindertem Druck und etwa 4o C eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 25 ml
Tetrahydrofuran, 5o ml Essigsäure und 25 ml Wasser gelöst
und 1 i/2 Stunden auf 45° erwärmt, dann 13 Stunden bei ca.
250C stehen gelassen. Dann v/ird das Gemisch bei vermindertem
Druck und etwa 5o°C eingeengt und der Rückstand wird zwischen 75 ml Äthylacetat und 1oo ml einer mit Phosphat/
Citrat auf pH 7,82 gepufferten wässrigen Phase verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und
309828/1 U2
bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man mit Ä'thylacetat/
Essigsäure (97ί3) eluiert. Die von Ausgangsmaterial und
Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt und
eingeengt, dabei erhält man 8o mg der Titelverbindung in Form eines Öls, Rp im Dünnschichtenchromatogramm an
Silikagel in Äthylacetat/Essigsäure (97:3) ist o,5.
-9-octanoat. "
Eine Lösung von o,4 ml Octanoylclilorid in 1o ml Aceton
wird portionsweise zu einer Lösung von 3oo mg PGFp , -11,15-bis( tetrahydropyranyl )-äther undo,3 ml Pyri'din in Ίο ml
Aceton von etwa -1o C zugegeben, dann wird das Gemisch
bei etwa 25°C 18 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand, wird,
in 1oo ml Ä'thv lace ta t/Hexan (1:1) aufgenommen und mit
einem wässrigen Phosphatpuffer vom pH 7>5 gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt, der Rückstand wird in einem Gemisch aus 15 ml Essigsäure, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser gelöst und 15 Minuten
am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck auf etwa 2o ml eingeengt und mit 1oo ml
Äthylacetat verdünnt. Anschließend wird, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird eingeengt; der Rückstand
wird an Silikagel chromatographiert. Die von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt
und eingeengt, dabei erhält man o,o85 g der 'üitelverbindung in Form eines UIs mit einem Il„-Wert an Silikagel in Äthyl-
309828/ 1 1 42
acetat/Hexan/Ssoigsäure (5ο: 5ο: 3) = ο, 4ο.
20t-9-laurat.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter
Ersatz des Octanoylchlorids durch Lauroylchlorid, so erhält man die Titelverbindung in Form von 8 mg eines Öls mit dem
H„-V.'ert o,45 in Dünnschichtenchromatograicin an Silikagel in
Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (5p:5o:3)·
309828/1 U2
Claims (13)
1. Optisch aktive Verbindung der Formel 0 ο ·
ho'
X-C-CH2-Z-CH2Cn3
oder eine racemische Verbindung dieser Formel und deren
Spiegelbild, worin (a) X trans-CH-CH- oder -CH2CH2" und
Y und Z jeweils -CH0CH0- oder (b>
X trans-CH=CH-, Y
eis -CH=CH- und Z -CH CH9- oder cis-CH=CH-, 6 <
0H.
, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
H OH
1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R0 ein Wasserstoffatom, einen
Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 3 Halogenatomen, Phenyl-, Phenoxy- oder Cyeloalkylresten mit 3 bis
7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Trifluormethyl-,
Nitro-, Phenyl- oder Alky!resten mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Naphthylrest und r^s die Bindung an den Cyclopentanring in a-
oder ß-Stellung bedeuten, sowie deren pharmakologisch
verträgliche Salze, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 der Formel einen
Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 3'Halogenatomen
oder Phenoxyresten substituiert ist, oder einen mit 1 bis 5 Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierten
Phenylrest bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R9 der Formel einen
Alkylrest mit 1 bis 17 -Kohlenstoffatomen oder einen mit
309 8 28/1U2
Nitrogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.
4. PGF201-9-acetat als Verbindung nach Anspruch 3.
5. PGF2a~9-butyrat als Verbindung nach Anspruch 3.
6. PGF2a-9-p-nitrobenzoat als Verbindung nach Anspruch 3.
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin X der Formel trans-CH=CH-, Y CiS-CH=CH-, Z -CH2CH2-JG χ fa » ^1
ein Wasserstoffatom und R„ einen Alkylrest mit 1 bis
17 Kohlenstoffatomen oder einen mit Nitrogruppen substituierten
Phenylrest bedeuten.
8. PGF2a-9-octanoat als Verbindung nach Anspruch 7.
9. PGF„a~9-laurat als Verbindung nach Anspruch 7.
10. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
0 0
Il {j
C9 ^CH2-Y-(CH2J3-C-OH
^X-C-CH2-Z-CHuCH3
ho' Il
G ί
oder einer racemischen Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin (a) X trans-CH=CH- oder -CHpCHp- und
Y und Z jeweils -CHpCHp- oder (b) X trans-CH=CH-, Y
eis -CH=CH- und Z -CHpCHp- oder cis-CH=CH-, G / \ oder
H OH
/ \ ,Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1
H OH d
309828/1 U2
17 Kohlenstoffatomen, einen Alky!rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
der mit 1 bis 3 Halogenatomen, Phenyl-, Phenoxy- oder Cycloalky!resten mit 3 bis 7 Kohlenstoff- .
atomen substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit 1 bis 5 Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitro-,
Phenyl- oder Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Naphthylrest und ^w die Bindung
an den Cyclopentanring in α- oder ß-Stellung bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man . ■ · - -;- ■ '
(1) eine optisch aktive Verbindung der Formel
11" - ■
.CH2-Y-(CH2J3-C-OH
X-C-CH2-Z-CH2CH3
oder ein Racemat entsprechend dieser Formel und ihrem
Spiegelbild, worin M
H O'
oder /
bedeutet,
wobei T der Tetrahydropyranylrest ist, und X, Y,Z und *-*■'
die vorstehend, genannte Bedeutung besitzen» mit einem Carboxy
acylierungsmittel umsetzt und .
(2) aus dem dabei erhaltenen optisch aktiven acylierten
Äther der Formel '
.CH2-Y-(CHs)3-C-OH
X-C-CH2-Z-CH2CH.
308.82-8/1U2
oder einem Racemat entsprechend der Formel und ihrem Spiegelbild,
worin M, X, Y, Z, R2 und die obige Bedeutung besitzen,
durch Hydrolyse die Tetrahydropyranylgruppen entfernt .
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet»
daß Rp einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen»
einen durch 1 bis 3 Halogenatome oder den Phenoxyrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
einen durch 1 bis 5 Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R2 einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder
einen nitrosubstituierten Phenylrest bedeutet.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Rp einen Alkylrest mit 1 bis f( Kohlenstoffatomen oder den
p-Nitrophenylrest bedeutet.
Für
The Upjohn Company
(Dr. HtJ. Wolff) Rechtsanwalt
309828/ 1 142
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