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DE2322142C2 - Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zuammensetzungen - Google Patents

Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zuammensetzungen

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Publication number
DE2322142C2
DE2322142C2 DE2322142A DE2322142A DE2322142C2 DE 2322142 C2 DE2322142 C2 DE 2322142C2 DE 2322142 A DE2322142 A DE 2322142A DE 2322142 A DE2322142 A DE 2322142A DE 2322142 C2 DE2322142 C2 DE 2322142C2
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DE
Germany
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solution
acid
radical
mixture
ethyl acetate
Prior art date
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Expired
Application number
DE2322142A
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Inventor
Jean Bowler
Peter Robert Macclesfield Cheshire Marsham
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE2322142A1 publication Critical patent/DE2322142A1/de
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Publication of DE2322142C2 publication Critical patent/DE2322142C2/de
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Description

worin R1 für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R4 für ein Phenylradikal steht, das gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, Nitro- und Phenylradikalen sowie Alkoxyalkyl- und Halogenoalkylradikalen mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 für ein Hydroxyradikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht oder R2 und R3 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, wobei die Derivate gegebenenfalls am Kohlenstoffatom 2 einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen, wobei für diejenigen Verbindungen, bei denen R1 für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch und Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
2. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
OH
A-CH(OH)- R4
HO
(CH2Jr COOH
A-CH(OH)- R4
HO
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R1 für ein Carboxyradikal steht, R2 für ein Hydroxyradikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht, ein Lactol der Formel
(ID
worin A und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, das gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2 trägt, in Gegenwart einer starken Base umsetzt, worauf man, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umsetzt: oder
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R1 für ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, eine Säure der Formel
(110
Bedeutungen besitzen, mit einem Djazoalkan mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen Steht, umsetzt; oder
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R1 für ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ein Salz einer Säure der Formel III mit einem Alkylhalogenid mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen umsetzt; oder eine Verbindung der Formel
(IV)
CO · R4
worin R1, R3 und R4 die oben uagegebenen Bedeutungen besitzen und R6 und R7 jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein geschütztes Hydrnxyradikal stehen, wobei die Verbindung gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit 1 —4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2 trägt, reduziert, worauf mai, wenn R6 und R7 jeweils für ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, die Schutzgruppen entfernt, und sofern ein Salz gewünscht wird, die so erhaltene Carbonsäure mit einer Base umsetzt; oder zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen A für ein trans-Vinylenradikal steht, eine Verbindung der Formel
R: R'
COOH
(V)
R8O
O ■ R8
worin R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R8 für ein Alkoxydialkylmethyl-radikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert, worauf man, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umsetzt; oder
f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen A für ein Athylenradikal steht, eine Verbindung der Formel V, worin A, R2, R' und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R8 für das Tetrahydropyranylradikal steht, hydrolysiert, worauf man, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umsetzt.
3. Pharmazeutisch oder Veterinäre Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel ein Prostansäurederivat nach Anspruch 1 enthält.
worin A, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäufederivate und insbesondere auf neue Prostansäurederivate, welche Analoge der natürlich Vorkommenden Verbin-
düngen sind, die als Prostaglandin-Fa« und Prostaglandin-E3 bekannt sind, ein ähnliches Spektrum von pharmakologischen Eigenschaften aufweisen und für ähnliche Zwecke brauchbar sind. Die relative Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist jedoch bezüglich der Speziellen gezeigten pharmakologischen Effekte von derjenigen der oben erwähnten natürlich vorkommenden Prostaglandine unterschiedlich. Insbesondere sind sie als Iuteolytische Mittel wirksamer als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Das heißt also, die Prostaglandin-Fiöc-analogen der vorliegenden Erfindung sind kräftiger als das natürliche Prostaglandin-F2(X, und die Prostaglandin-Ej-analogen der vorliegenden Erfindung sind kräftiger als das natürliche Prostaglandin-Ej. Die neuen Verbindungen sind in ähnlicher Weise kräftiger als Stimulantien des glatten Uterusmuskels als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine-F2* und -E2. Die Prostagiandin-E2-analogen der vorliegenden Erfindung sind besonders in dieser Hinsicht von Wert. Die neuen Verbindungen zeigen deshalb Vorteile, wenn sie als Contraceptive, zum Abbruch einer Schwangerschaft oder zur Kontrolle des Östruszykluses verwendet werden, und außerdem eignen sie sich für die Beigabe zu Samen, welche für die künstliche Besamung von Haustieren verwendet werden, wodurch die Erfolgsrate der Besamung erhöht wird, und zwar insbesondere bei Schweinen. Einige der Verbindungen sind brauchbar als Vasodilatoren und Bronchodilatoreh und als Inhibitoren für eine Thrombocytenaggregation und einer gastritischen Sekretion.
Die in dieser Beschreibung genannten Cyclopentanderivate werden als Derivate der Prostansäure der folgenden Formel, worin auch die gewählte Numerierung gezeigt ist, bezeichnet:
COGH
Gemäß der Erfindung werden Prostansäurederivate der Formel
R2 R3
A-CH(OH)- R4
HO
vorgeschlagen, worin R1 für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R4 für ein Phenylradikal steht, das gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, Nitro- und Phenylradikalen sowie Alköxyalkyl- und Halogenoalkylradikalen mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 für ein Hydroxyfädikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht odef R* Und R3 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, wobei die Derivate gegebenenfalls am Kohlenstoffatom 2 einen Alkylsub* stituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen, wobei für diejenigen Verbindungen, bei denen R1 für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch und Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
Ein geeigneter Wert für R', wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal steht, ist beispielsweise das Methoxycarbonyl-.n-Butoxycarbonyl- odern-Decyloxycarbonylradikal.
Geeignete Substituenten im Radikal R-* sind: als Halogensubstituenten: Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome; als Alkoxyalkylsubstituenten: Methoxyme-
thyl-, Äthoxymethyl- oder 2-ÄthoxyäthylradikaJe; und als Halogenoalkylsubstituenten: Halogenomethylradikale. So sind also geeignete Werte für R4: Phenyl-, Fluorophenyl-, Chlorophenyl-, Bromophenyl-, Jodophenyl-, Nitrophenyl-, Biphenyl-, Methoxymethylphenyl-,
Äthoxymethylphenyl-, (2-Äthoxyäthyl)phenyl-, Äthoxy-■phenyl- und Halogenomethylphenylradikale.
Besonders geeignete Werte für R4 sind Phenyl-, 4-Fluorophenyl, 3- und 4-Chlorophenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Biphenylyl, 4-Methoxymethylphenyl und 3- und 4-TrifluoromethyIphenyI.
Ein geeigneter Wert für einen Alkylsubstituenten am
Kohlenstoffatom 2 ist beispielsweise ein Methylradikal.
Beispiele fur pharmazeutisch und Veterinär zulässige
Salze sind die Saize von Ammonium, Alkylammonium mit I bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanolammonium mit 1 bis 3 (2-Hydroxyäthyl)-radikaIen und Alkalimetallen, wie z. B. die Triäthylammonium-, ÄthanoIammoniuiTi-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoffatome 8, 11, 12 und 15, wobei die relativen Konfigurationen von dreien derselben, nämlich 8, 11 und 12, in der Formel I angegeben sind. Es ist weiterhin ersichtlich, daß die Kohlenstoffatome 2, 3, 4 und 9 auch asymmetrisch substituiert sein können, so daß es klar ist, daß derartige Verbindungen i:i einer racemischen Form und mindestens in zwei optisch aktiven Formen existieren können.
Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften der Racemate in versciiiodenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorliegen können und daß die Erfindung sich sowohl auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I als auch auf die optisch aktiven Formen, welche die obigen nützlichen Eigenschaften zeigen, erstreckt, wobei es eine Angelegenheit allgemeinen Wissens ist. wie die optisch aktiven Formen erhalten und ihre biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
so Es wird außerdem darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere umfaßt und daß in allen in der Folge in dieser Beschreibung gezeigten chemischen Formeln die gleiche festgelegte Stereoche- m\c an den Kohlenstoffatomen 8, 11 und 12 auftritt, wie es in der Formel I gezeigt ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Prostansäurederivaten der Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen R" aus dem 3- oder 4-Chlorophenyl, 3.4-Dichlorophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluoromethylphenyl- oder 4-Methoxymethylphenylradikal besteht. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, in denen R4 für das 4-Chlorophenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 4-Trifluormethylphenylradikal steht.
Von den C-15-Epimeren werden diejenigen Epimefen
eines jeden Paars bevorzugt, die bei Silicageidünnschichtchromatographie polarer sind.
Besonders bevorzugte Prostansäurederivate der Erfindung sind in den Beispielen beschrieben. Ganz
besonders werden die folgenden bevorzugt:
9«,11 α,15-Trihydroxy- i 5-(4-trifluoromethylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,-13-trans-prostadiensäure,
15-(4-Chlorophenyl)-9a,11 α,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,l 3-transprostadiensäure,
lS^ChlpyJccy 16,17,18,19,20-penianor-5-cis,l 3-transpros.adiensäuremethylester,
9oc,l 1 α,15-TrihydiOxy-15-(4-nitrophenyI)-igOSilS
prostadiensäure,
15-(3-Chlorophenyl)-9a,l 1 α,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,l 3-transprostadiensäure,
15-(3,4-Dichlorophenyl)· 9α,1 Ια,15-trihydroxy-SilS
10
15
20
lö.U.ie.ig^Opentan
prostadiensäure und
9a,lla,15-Trihydroxy-15-(4-methoxymethylphenyl)-16,17,18,19,20-penranor-5-cis, i 3-trans-prostadiensäure.
Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können durch Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind, beispielsweise dadurch, daß man e)
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R1 für ein Carboxyradikal steht, R2 für ein Hydroxyradikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht, ein Lactol der Formel
OH
(II)
40
A-CH(OH)- R4
HO
45
worin A und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-€arboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, das gegebenenfalls einen Aikylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2 trägt, in Gegenwart einer starken Base umsetzt, worauf man, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base u-nsetzt:oder
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R1 für ein Alkoxycarbonyiradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, eine Säure der Formel
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R1 für ein Alkoxycarbonyiradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ein Salz einer Säure der Formel III mit einem Alkylhalogenid mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen umsetzt; oder
eine Verbindung der Formel
CO · R4
worin R1, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R6 und R7 jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, wobei die Verbindung gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit 1—4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2 trägt, reduziert, worauf man, wenn R6 und R7 jewels für ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, die S^hutzgruppen entfernt, und sofern ein Salz gewünscht wird, die so erhaltene Carbonsäure mit einer Base umsetzt; oder
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen A für ein trans-Vinylenradikal steht, eine Verbindung der Formel
COOH
R8O
A — CH- R4
O ■ R8
(CHj)3- COOH
(III)
60
A-CH(OH)- R4
HO
worin A, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Diazoalkan mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt; oder
65 worin R2, RJ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R8 für ein Alkoxy-dialkylmethyl-radikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert, worauf man, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umsetzt; oder
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen A für ein Äthylenradikal steht, eine Verbindung der Formel V, worin A, R2, RJ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R8 für das Tetrahydropyranylradikal steht, hydrolysiert, worauf man, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umsetzt.
Sin Beispiel für ein Salz einer Säure der Formel III beim Verfahren (c) ist ein Silbersalz, und ein Beispiel für ein Alkylhalogenid bei diesem Verfahren ist ein Alkyljodid.
Ein geeignetes geschütztes Hydroxyradikal beim Verfahren (d) ist beispielsweise ein Alkanoyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Acetoxyradikal, oder ein Aroyloxyradikal mit bis gu 12 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein p-Phenvih'jnzoyloxyradikal. Beispiele für Reduktionsmittel in diesem Verfahren sind Zinkborohydrid, Alumin'ium-tri-isopropoxid und Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid.
Ein Beispiel für ein Radikal R8 im Verfahren (e) ist das -Methoxy-1 -methyläthylradikal.
Die Hydrolyse des Verfahrens (f) kann beispielsweise mit wäßriger Essigsäure oder in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ungefähr 60°C ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial in der Formel II, worin A für das trans-Vinylenradikal steht und das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, kann dadurch erhalten werden, daß man einen Aldehyd VI (Ac = p-Phenylbenzoyl) mit einer Verbindung
(CH3O)2P1O ■ eGH · GOR4
oder einem Phosphoran PhjP: GH ■ COR4 umsetzt, wobei ein ungesättigtes Keton VM erhalten wird, welches dann zum Enol VIII reduziert und zum Diol IX hydrolysiert wird. Der Läctdriring wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wobei das gewünschte Lscicnsusgs.igs.Tiüieris! Π srhsJ'.en wiri
Das Ausgangsmatefial der Formel II, svorin A für ein Äthylenradikal steht, und das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein ungesättigtes Keton VII in Gegenwart eines 5%igen Palladium-auf-Hob.kohle-Ka-• alysators in ein gesättigtes Keton hydriert und das oben *> angegebene Verfahren unter Verwendung des gesättigteKetons anstelle des ungesättigten Ketons VII wie 'erholt.
Das Ausgangsmaterial der Formel III, in welchem R2 für e.n Alkanoyloxyradikal steht, kann aus der
in entsprechenden Verbindung erhalten werden, in der R2 für ein Hjdroxyradikal steht, und zwar durch Acylierung mit einem Säureanhydrid in Pyridin, wobei ein 9-Ester-1-Mischanhydrid erhalten wird, das in das gewünschte Äusgangsmaterial hydrolysiert Werden kann.
Das Äusgangsmaterial der Formel IV kann aus der bekannten Verbindung ^-DimethoxymethyU 2,33a^,6a^-tetra!»ydro-5«-hydröxy-6j3-jödö-2-öxocyclö^ per>teno[blfuran (X) durch Behandlung tnitTributylzinnhydrid erhalten werden, wobei das dejodierte Lacton XI entsteht.
CO · R
CH(OH)- R
(Π)
CH(OH)- R4
Ac steht für ein Acylradikal
Die 5«-Hydroxygruppe wird als Tetrahydropyran-2-yl-äther XII geschützt, das Lacton wird zum Lactol XIII reduziert wobei Di-isobutylaluminiumhydrid verwendet wird, und das Lactol wird mit (4~CarboxybutyI)-triphenylphosphonhimbromid umgesetzt wobei das Cyciopentanoiderivat XiV einsieht, das nach Veresterung, Schützung der beiden Hydroxylgruppen als p-Phenylbenzoatester. Hydrolyse des Acetals, Umsetzung mit
65 einem Phosphonat der Formel
(CHjO)2PO - CH2COR4
in Gegenwart einer starken Base und Methanolyse der Tetrahydropyranylgruppe ein Ausgangsmaterial der Formel EV (R' = Msihoxycarbor.yl R6= R7 = Hydroxy) ergibt
Das Ausgangsmaterial der Formel V kann aus dem
entsprechenden Zwischenprodukt der Formel IX erhalten werden, und zwar durch Umsetzung dieser Verbindung mit 2-Methoxypropen, wobei ein Bis-kelal entsteht, das durch Diisobutylaluminiumhydrid-reduktion und Umsetzung mil (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid, wie oben beschrieben, in ein Ausgangsmaterial V (R2 = Hydroxy, RJ = Wasserstoff) umgewandelt wird, welches seinerseits mit Chromtrio-MiJ in das entsprechende Ausgangsmaterial V (R2 und R'
GH(CJGHJi
IO
sind gemeinsam Oxo) oxidiert werden kann.
Das Ausgangsmaterial der Formel V, worin R8 für das Teirahydropyranyiradikal steht und das im Verfahren (g) verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man das Diol IX mit 2,3-Dihydropyran in den Bis-äther umsetzt, diesen zum Lactol reduziert und dieses mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer starken Base, wie oben beschrieben, umsetzt.
CH(OGHj)2
OH
GH(OGHj)2
GH(OGHj)2
HO
GOOH
CH(OGHj)2
THP-O
(XIV)
THP = Tetrahydropyran-2-yl
Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen Eigenschaften, das sich von demjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine-F*» und E2 unterscheidet So ist das stärker polare C-15-Epimer von 1 -(4-ChIorophenyl)-9Ä,l I«,l 5-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als luteolytisches Mittel mindestens 50mal so aktiv wie Prostaglandin-F2«, obwohl es nur annähernd die gleiche Stimulierungsaktivität auf die glatte Muskulatur aufweist wie Prostaglandin-F^ct
(IV)
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise zur Induzierung von Geburtswehen verwendet wird, dann wird sie in der gleichen Weise wie das bekannte natürlich vorkommende Prostaglandin^ oder -F2«, verwendet, d. h. durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wäßrigen Lösung, die bis zu 1 mg/ml aktiver Verbindung enthält, und zwar durch intravenöse Infusion, durch transcervicale extra-ammotische Injektion oder durch intra-ammotische Injektion, bis das Arbeiten einsetzt
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine
12
pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein erfindungsgemäßes Prostansäurederivat zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzungen können die folgenden Formen aufweisen: Eine Form, die sich für die orale Verabreichung eignet, wie z. B. Tabletten oder Kapseln, eine Form, die 'ich für Inhalationen eignet, wie z. B. ein Aerosol oder eine zum Spritzen geeignete Lösung, eine Form, die sich für eine intrauterine Infusion oder eine parenterale Verabreichung eignet, wie z. B. eine sterile, wn wesentlichen wäßrige Lösung oder die Form eines Suppositoriums, das sich für anale oder vaginale Verwendung eignet. Wie bereits festgestellt ist eine is bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung eine sterile, im wesentlichen wäßrige Lösung, wenn die erfindungsgemäße Verbindung für die Einleitung von Geburtswehen verwendet wird.
Der Effekt ausgewählter Verbindungen ergibt sich aus ihrer Wirkvng beim Abbruch einer Schwangerschaft, wenn sie einmal täglich "Jubcutan an trächtige Hamster während des 4. bis 6. Tages verabfolgt wurde. Dabei wurde die Abwesenheit von Embryos bei einer Autopsie am 8. Tag der Trächtigkeit ermittelt. Die geringste wirksame Dosis (MED-ng/Hamster), welche einen 100%igcn Abbruch ergab, ist in der Folge für jede Verbindung zusammen mit der verabreichten maximalen oralen Dosis (MDG), (man beachte, nicht die maximal tolerierte Dosis) angegeben. Ein »geringstes therapeutisches Verhältnis« wurde dann errechnet. Es handelte sich dabei um das Verhältnis der »maximal verabreichten Dosis« zur »geringsten wirksamen Dosis«. Dieses »therapeutische Verhältnis« stellt deshalb ein Minimum dar und kann natürlich auch viel größer sein.
P.' R' COOH Λ MI I) MDCi MIKi
in W COOH MI D
4-CF1 Oll Il COOH t-vinylene 0.25 50 200
4-Cr , OH H COOMe t-vinylene 0.1 50 500 ':
4-CI Oll Il COOH t-vinylene 0.5 20 40
4-CI OH Il COOH t-vinylene 0.5 50 100
4-NO, OH H COOH t-vinylene 1.0 50 50
3-CI OH Il COOH t-vinylene 5 20 4
4'MeOCU, OH H COOH t-vinylene 5 50 10
3.4-diCI OH II COOH t-vinylenc 5 50 10
4-F OH H C(X)H t-vinylene 10 50 5
4-CI OH H COOH ethylene 10*) 100 10
H OH H COOH t-vinylene 5*) 100 20
4-Ph OH II t-vinylene 5*) 50 10
4-CI O t-vinylene 2.5 50 200
') Diese Verbindung besitzt einen 2-Mclhylstibsiitucnten an dem Kohlenstoffatom, das der Carboxygruppe R1 benachbart ist. *) Bei dieser Dosis teilweise aktiv.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch übliche Maßnahmen hergestellt und in ibliche Exzipienten einverleibt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Rf-Werte beziehen sich auf die Dünnschichtchromatographie auf Merck-Silicagel, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
0,532 g fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden unter Vakuum 1 st auf 10021C erhitzt Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickstoffatmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 2 ml Dimelhylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 1,1 ml einer 2m Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid zugegeben, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 72 mg eines Gemischs der Epimeren von
4/j-(3-p-ChlorophenyI-3-hydroxy-1 -trans-propenyl)-233a^,6aß-tetrahydro-2^(x-dihydroxycyclopenteno[b]furan in einem Gemisch aus 2 ml Dimethylsulfoxid und 03 ml Benzol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40" C entfernt Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat geschüttelt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und 2 χ mit iOin! Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßriger 2 η Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und 5 χ mit 10 ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40 bis 60°C) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfung der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der C-15-Epimeren
von 9<x,ll«,15-Trihydroxy-15-(4-chlorophenyl)-
lS.l/.lS.lWO-pentanor-S-cis.lS-trans-prostadiensäure.
Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von
3% Essigsäure in Äthylacetai trennte die C-15-Epimeren, welche RF-Werte von 03 bzw. 0,4 aufwiesen. Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers (in deuteriertem Aceton) zeigte die folgenden charakteristischen Banden ((5-Werte):
M 735, Doublet, 4 aromatische Protonen
5,1 bis 5,6,4 olefinische Protonen.
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)derivats zeigte ein M + = 6823410 (berechnet 6823129).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclopenteno[b]furan wurde wie folgt erhalten:
39 ml einer 2,2 m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan wurden zu einer Lösung von I13g Dimethylmethylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran mit — 78° C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 8,0 g 4-Chlorobenzoesäureäthylesier ir. 20 rni Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 4 st bei —78° C
geführt. L>as Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 100 ml Allylacetat und 20 ml Wasser geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in einem Kolbendestillalionsapparal bei einer Ofentemperatur von 2100C und 0,1 mm Druck destilliert, wobei der 2-(4-Chlorophenyl)-2-oxoäthylphosphonsäuredimethylester erhalten wurde.
Eine Lösung von 2,36 g des 2-(4Chlorophenyl)-2-oxoäthylphosphonsäure-dimethylesters in 40 ml trockenem 1.2-Dimethoxyäthan mit -78°C wurde mit 5,6 ml einer 1.4 m n-Butyl-lithiumlösung in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 2.1 g 4/?-Formyl-2,3,3aj3,6aj3-tetrahydro-2-oxo-5«-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, und die gesatiten Lösungsmittel wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck und unter 35°C entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gerieben, wobei das ungesättigte Ketonprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde. Rf = 0,6, (50% Athylacetat in Toluol).
1,5 g des ungesättigten Ketons wurden in 50 ml trockenem Benzol aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 11 ml einer 0,515 m Lösung von Aluminiumisopropoxid in Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st unter Rückfluß gerührt, und ciann wurde eine gesättigte Natriumhydrogentartratlösung zugegeben. Hierauf wurden 200 ml Athylacetat zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem 1 :1-Gemisch von gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der epimeren ungesättigten Alkohole erhalten wurde, Rf = 0,2 (50% Athylacetat in Toluol).
1,5 g des Gemischs aus den epimeren ungesättigten
Alkoholen wurde heftig 2 st mit 427 mg fein pulverisier-
tem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml Methanol Nr. gerührt. Dann wurden 6,08 ml 1 η Salzsäure zugegeben, worauf sich der Zusatz von 100 ml Athylacetat anschloß. 45 — Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, und die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde auf 20 g Florisil chromatographiert Elution mit Äther entfernte die Nebenprodukte. Anschließende Elution mit Athylacetat ergab ein Gemisch der C-15-epimeren Diole. Ri =0,3 (Athylacetat).
Zu einer Lösung von 369 mg der epimeren Diole in 5 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre mit -78°C wurden 0,5 ml einer 2,2 Milli<nol pro ml enthaltenden Lösung von Di-isobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Nach 30 min wurdt die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 3 ml Methanol abge schreckt, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurden 25 ml eines 1 :1-Gemischs von gesälMpter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, und uas Gemisch wurde dann 3 χ mit je 50 ml Äthylacelat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren von 4/?-(3-p-ChIofophenyI-3-hydroxy-1-transpiOpenyl)-2,3,3aj3,6aj3-tetrahydro-2,5a-dihydroxycyclopenteno[b]furan erhalten wurde. Rp=0,3 (2% Methanol in Athylacetat).
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Cyclopenteno[b]furan verwendet wurde, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten wurden. Massenspektrummessungen beziehen sich auf die Tetra-(trimethylsilyl)-derivate. Charakterisierungsdaten für die Phosphonatreagenzien
(CH3O)2PO · CH2COR4
und für die Enone VII (Ac =
ebenfalls angegeben:
p-Phenylbenzoyl) sind
HO
Andere Substituenten in der Prostansäure
1 3-Chloro
2 4-Chloro
3 4-Fluoro
4 4-Methyl
5 3-Trifluoromethyl
6 4-Trifluoromethyl
7 4-Trifluoromethyl
2-Methyl
Nr.
sefunden
Massenspektrum
errechnet Phosphonat
Kp 'C1 mm Hg
Enon
1 M* =682.3095 682.3129 RF=0.2a)
2 M* =682.3140 682.3129 210 0.1
3 M" =666.3387 666.3425 RF = 0.3c)
4 M* =662.3669 662.3670 210 0.1
5 (M -CH,)+=701.3126 701.3159 Rr=0.3a)
6 (M -CH,Γ =701.3159 701.3159 140 0.4
7 M* =730,3511 730.3549 140 0.4
') in 50 % Athylacetat Chloroform
b) in 50% Äthylacetat/Toluol
c) in 75% Athylacetat/Methylendichiorid
Für Nr 2 beziehen sich die Massensnektrumsdaten auf jedes C-15-Epimer. für die Nummern I und 3 bis S beziehen sich die Daten auf die gemischten C-15-Epimere.
Fp 163 164"C Rf=0.65h) Fp 129 130 C Fp 170 176'C RF= 0.6") Fp 178=C Fp 178 "C
Beispiel 3
110 mg 15-(4-methoxymethylphenyl)-15-οχο-9α,11 λ-di-(4-phenylbenzoyIoxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurden in 5,0 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 2,0 ml einer 0323 m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid in Toluol behandelt. Nach VU st wurde das Gemisch zwischen 03 ml Wasser und 1,0 ml Äthylacetat verteilt und durch »Hyflo« filtriert, worauf dann das Filterkissen 2 χ mit 4 ml Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 4 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat gefocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, weiches auf 2 g »Florisil« Chromatographien wurde. Eluticn mit 5- bis 10%igem Äthylacetat in Toluol ergab das Enol, nämlich 15-Hydroxy-15-(4-methoxymethylphenyl)-9a,l 1 a-di-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,l 3-trans-prostadiensäure-methylester als viskoses öl. Rl· = 0.4 (20% Äthylacetat in Methylendiehlorid).
69 mg des rohen Enols wurden unter Argon in einem Gemisch aus 4 ml Metnanol, 0,7 ml Wasser und 05 ml η Kaliumhydroxid 18 st lang gerührt Das Gemisch wurde mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden schließlich mit einem 1 :1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab einen Rückstand, von welchem die beiden C-15-Epimere durch Dünnschichtchromatographie getrennt wurden, wobei 3% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde. Rp = 0,3 bzw. 0,4. Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (ό-Werte):
12 bis 7.4. 4H. aromatisch
5.1 bis 5.6. 5H. 4 olefinische Protonen und
-CH(OH) CH = CH-4.4.2H. -CH2 ■ OMe
332.3H.-CH2 · OMe
Das Massenspektrum zeigte (M-CH3)4- =6773493. Der berechnete Wert für Cj5HwO6Si4 = 6773547 (für das Tetra-trimethylsilylderivat).
Der 15-(4-MethoxymethyIphenyl)-15-oxo-9a,l la.di-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester, der im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
4,Og40-Dimethoxymethyl-233a/?,6a(?-tetrahydro-5«- hydroxy-6J?-jodo-2-oxocyclopenteno[b]furan in 40 ml trockenem Toluol wurden bei 80°C unter Argon 18 st lang mit 6,6 g Tri-n-butylzinnhydrid gerührt Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde mit 100 ml Petroläther (Kp 40 bis 60"C) 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und das zurückbleibende Öl wurde auf 50 g »Florisil« chromatographiert. Elution mit Gemischen, die 25% Äthylacelat in Toluol enthielten, und abschließend mit Äthylacetat ergaben 4^-Dimethoxymethyl-23^aJ3,6a^-lelrahydro-5ix-hydfoxy-2-oxocyclopenteno[bjfuran als Öl, Rf = 03 (20% Aceton in Chloroform). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (u-Werte):
3,40 und 3,42, 6 H, 2 Singlets, Methoxy 11 H, Multiple! 5ß Proton
4,04 bis 4,36 11 H, Doublet,—CH(OMe)3 11 H, Multiple^ 6 aß Proton
ίο 4,01 g 4j9-Dimethoxymethyl-2,33aß,6af-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan wurden mit 30 ml trockenem Toluol unter Argon gerührt, und die erhaltene Lösung wurde mit einem Überschuß von 17 ml frisch destilliertem Dihydropyran behandelt, worauf sich die Behandlung mit 2,0 ml einer 0,l%igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in trockenem Tetrahydrofuran anschloß. Nach einer 3A st wurde das Gemisch mit 0,50 ml Pyridin behandelt und dann zwischen 150 ml Äthylacetat und 75 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft wobei ein rohes Lacton, 40-Dimethoxymethyl-233a/i,6a/?-tetrahydro-2-oxo-5ft-(tetrahydropyran-2- yloxy)-cyclopenteno[b]furan. erhalten wurde. Rf = OJO (20% Aceton in Chloroform).
6,2 g des rohen Lactons wurden durch Rühren in 120 ml trockenem Dimethoxyäthan unter Argon bei ungefähr -6O0C (Chloroform - »Drikold«-Kühlbad) aufgelöst und dann wurden 11,2 ml Diisobutv !aluminiumhydrid zugegeben. Nach 30 min wurden 3 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zwischen 600 ml Äthylacetat und 300 ml eines 1 : 1-Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser verteilt Das gesamte Gemisch wurde durch »Hyflo« filtriert, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde wieder mit 300 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden eingedampft wobei das rohe Lactol (VI), nämlich 40-Dimethoxymethyl-233a/?.6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5ft-(tetrahydro-
pyran-2-yloxy)-cyclopenteno[b]furan. als Öl erhalten wurde. Rf = 0.4 (20% Aceton in Chloroform).
Eine gerührte Lösung von 24.8 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 50 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde langsam unter Argon und unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad mit 54,5 ml 2 m Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (2.5 Äquivalente) behandelt, um eine Lösung des entsprechenden Ylids herzustellen. 63 g des rohen Lactols in 150 ml trockenem DMSO wurden dann zu der Ylidlösung bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde I1A st gerührt, und dann wurde 1 ml Wasser zugesetzt. Das DMSO wurde dann unter Hochvakuum bei einer Temperatur nicht über 500C entfernt. Der zurückbleibende Gummi wurde zwischen 4 χ je 225 ml Äther und 150 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf annähernd pH 4 angesäuert und dann 3 χ mit je 300 ml eines 1 :1 -Gemischs von Älher und Pentan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei die rohe Säure, 2jJ-Dimethoxyme-
thyl-Sa-nydroxy-Sa-itetrahydropyrart-i-yloxyJcyclopent-ta-ylpent-5-cis-ensäure, als Ol erhalten wurde, die
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sich für die Verwendung in der nächsten Stufe der Synthese eignete. Eine Probe wurde durch Chromatographie auf Silica (70 :1) gereinigt, wobei das Produkt mit 2% Methanol in Toluol als Öl eluiert wurde. RF=0,4 (5% Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<5-Werte):
3,35, 6 H, Singlet, Methoxy
3,3 bis 3,65, 1 H,
3,68 bis 4,0, 1 H,
4,00 bis 4,19, 2 H,
4,19 bis 4,38, 1 H,
4,6 bis 4,8, IH,
5,09 bis 5,78, 2 H, Multiplet, olefinische Protonen
Multiplets, CH — O —
4,48 g der rohen Säure in 45 ml Methanol wurden unter Argon bei Raumtemperatur 23A st mit 240 g Toluol-psuifonsäure gerührt Die Lösung wurde dann zwischen 300 ml Äthylacetat und 60 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 60 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Esterdiol, nämlich 2j3-DimethoxymethyI-30,5j3-dihydroxycyclopent-1a ylhept-5-cis-ensäure-methyIester als öl zurückbheb. Rf=0,65 (10% Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (ό-Werte):
3.39, 6 H, Singlet |
3,64, 3 H, Singlet !
3 Methylgruppen
4,03 bis 4,3, 3 H,
Multiplet,
CH-O —
Doublet, CH(OMe)2
5,1 bis 5,7, 2 H, Multiplet, olefinische Protonen
3,3 g des rohen Esterdiols wurden unter Argon in 50 ml trockenem Pyridin aufgelöst und mit 9,2 g p-Phenylbenzoylchlorid behandelt, und das Gemisch wurde 17 st gerührt Dann wurden 0,8 ml Wasser eingeführt, und das Rühren wurde 3 bis 4 st fortgesetzt Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und Toluol wurde zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridins zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 300 ml Toluol und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung vergilt Das ganze Gemisch wurde durch »Hyflo« filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt Die wäßrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein fester kristalliner Rückstand zurückblieb. Dieser wurde sorgfältig mit 70 mi Methanol gerieben, das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde weitere 3 χ mit 10 ml Methanol gewaschen, wobei das Dimethylacetal, nämlich 2j!NDi-
methoxymethyl-3«^«-di-(4-phenyIbenzoyloxy)cyclopent-la-ylhept-5-cis-ensäure-methylester als weißer Feststoff mit einem Fp von 104,5 bis 106,5° C erhalten wurde. RF = 0,5 (5% Aceton in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (ö-Werte):
3,41, 3 H, Singlet,]
3,47, 3 H. Singlet, [ Methyle
3,52, 3 H, Singlet, I
4,59 bis 4,61, 1 H Doublet, CH(OMe)2
5.17 bis 5,70, 4 H, Multiplet, 2 x CH — O— und 2 olefinische Protonen
7,80 bis 8.00. 2 H, I let
8,00 bis 8,20. 2 H, I
CO- O —
Eine analytische Probe, die 3 χ aus Äthanol umkristallisiert worden war, besaß einen Fp von 105 bis 1070C.
500 mg 2J?'Dimethoxymethyl-3a,5a'di-(4'phenylbenzoyloxyVcyclöpent-1 &-y lhept-5-cis-ensäure^rnethylester wurden heftig 10 min unter Argon in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 20 ml 2%igem Isopropanol in Chloroform und 10 ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Chloroform extrahiert Die organischen Schichten wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit 20 ml wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, Und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Trocknen unter Hochvakuum, wobei der 2β·Ροτ' myl-3«,5«-di-(4-phenylbenzoylöxy)cyclöpent-l«-ylhept-5'Cis-ensäure-methylester erhalten wurde. Rp auf Merck-Silicagel-GF'254'Platten war 0,4 (5% Äthylaeetat in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform stimmte mit der geforderten Struktur überein und
zeigte die folgenden Hauptsignale (<5-Werte);
3,51, 3 H1 Singlet, Methylester
5,3 bis 5,6,4 H, Multiplei, CH — O— und olefinische Protonen
7,8 bis 8,0, 2 H, ! Doub _//
8,0 bis 8,2, 2 H,
CO · O —
7,22 bis 7,73, 14 H, Multiplet, Rest von aromatischen Protonen 10,01 bis 10,14, 1 H, Doublet, —CHO
Eine analytische Probe, FP 93 bis 97° C, wurde durch Reiben des obigen Produkts mit Äther erhalten.
Eine Lösung von 104 mg 2-(4-Methoxymethylphenyl)-2-oxophosphonsäure-dimethylester (1,5 Äquivalente) in 3,0 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon gerührt und in einem Chloroform/»Drikold«-Bad abgekühlt und mit 148 μΐ 2,2 m Butyllithium in Hexan behandelt, worauf sich nach wenigen min die Behandlung mit einer Lösung von 175 mg 2j3-Dimethoxyme-
thyl-SÄ.Soc-di-^-phenylbenzoyloxyJcyclopent-liX-ylhepl-5-cis-ensäure-methyk3ter in T1OmI Tetrahydrofuran anschloß. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und nach 2 st wurden einige Tropfen E vigsäure und dann 200 μΐ Wasser zugegeben, um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 15 ml Wasser und einmal 30 ml und einmal 15 ml Äthylacetat verteilt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wöbe-· ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf 2 g »Florisil« gereinigt, wobei eine Elution mit
10% Äthylacetat in Toluol vorgenommen wurde, um das gewünschte Enonausgangsmaterial, nämlich 15-(4-
Methoxymethylphenyl)-15-oxo-9«,ll«-di-(4-phenylbenzoyloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester zu erhalten, welcher ein Öl war. Rf=0,4 (20% Äthylacetat in Methylendichlorid). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (ό-Werte):
3,35, 3 H, Singlet, Methoxy
3,50, 3 H, Singlet, -COOCH3
4,45, 2H1-CH2OCH3
5,4 bis 5,6, 4 H, Multiplet, olefinische cis-Protonen und
6,12 bis 7,1, 1 H, Doublet, =CH —CO-
CH-O —
7,86 bis 8,02, 2 H,
8,02 bis 8
,02, 2 H, 1
,23, 2 H, l
Doublet,
COO-
7,3 bis 7,7, 15 H, Multiplet, Rest von aromatischen Protonen und —CH = CH · CO —
Beispiel 4
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Enon verwendet wurde und Wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten wurden. Massenspektrummessungen beziehen sich auf Tetra-(trim<!thylsilyl)derivate. Charakterisierungsdaten sind auch für die Phosphonatreagenzien, nämlich
(CH3O)2PO . CH2COR*
Und füf die Enonausgangsmaterialien sind ebenfalls angegeben:
HO
Nr.
CO2H
gefunden
Musscnspcklruni
berechnet
1 Phenyl M * = 648,3462 648.3462
2 2-Chlorophenyl (M CH,)* =667,2829 667.2895
3 3,4-Dichlorophenyl m.p., M*-716,2722 716.2746
l.p., M*=716
4 4-N'itrophenyi (M CH,)' =678,3144 678,3136
5 4-Biphenylyl M* =724,3831 724.3832
Nr.
Phosphonat
Fnon
1 Kp 162°C 0.1 mm Hg ") -0.7. AthyUioMiil Toluol
2 Kp 185 0C 0.05 Λιηι Hg Fp
3 R. = 0.3, Äthylao-tat R, 107 bis 109 C
4 Fp 73 bis 75 C R = 0.8. 50 % Äthylacetat Toluol
5 Fp 85 bis 87 C = 0,77. Äther
J) Das Massenspektrum ergab (M-Phenylhenzoyl)* =568.1973. der berechnete Wen für ( ,.Il, ,OXI 568.2016.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 12 mg eines Gemischs der C-15-Epimeren von 15-(4-Chlorophenyl)-9a,lla,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,l 3-trans-prostadiensäure in 1 ml Methanol wurde bei 0°C ein Oberschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Gemisch der C-!5-Epimeren des 15-(4-Chlorophenyl)-9a,1 1 oc,l 5-trihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5-cis.l 3-trans-prostadiensäuremethylesters als klares Öl erhalten wurde. Rf = 0,3 und 0,4 (Äthylacetat). Für das polarere Epimer zeigte das Tris-(trimethylsilyl)derivat einen Wert für M* =624,2840. Der berechnete Wert für
Beispiel 6
Eine Lösung von ?70 mg 15-(4-Chlorophenyl)-9«-hy-
droxy-11 α,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure in 3 ml eines 2 : 1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st bei 500C gerührt. Die Lösungsmitte' wurden abgedampft, der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde 3 χ mit 2 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 π wäßriger Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde 4 χ mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem 1 :1-Gemisch von gesättigter Kochsalzlösung Und Wasser gewaschen Und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von
hydroxy-16,17,18,
Das Massenspektrum des Tetra-(trimethylsilyl)derivats ergab (M-CH3J+ =669,3031. Der berechnete Wert für C32H58ClO5Si4 = 669,3051.
Der als Ausgangsmaterial in der obigen Ration verwendete Bis-tetrahydropyranyläther wurde wie folgt erhalten:
300 mg 5%iges Palladium-auf-Holzkohle wurden zu einer Lösung von 974 mg 4/J-[3-(4-Chlo.Ophe -iyl)-3-oxo-
l-transpropenyl]-23r3aJ?,6aj3-tetrahydro-2-oxo-5a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan (das ungesättigte Keton, das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist) in 15 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 20 min geschüttelt Das Gemisch wurde fiitriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei das gesättigte Keton 40-[3-(4-Chlorophenyl)-3-oxopropyl]-2,3,3aj3,6aJ?-tetrahydro-2-oxo-5-(4-phenylbenzoyl-
oxy)cyclopenteno[b]furan erhalten wurde. Rf = 03 (50% Äthylacetat in Toluol).
Der Rest des im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde wiederholt, wobei dieses gesättigte Keton anstelle des ungesättigten
'.5 !'le ».ons verwendet wurde und wobei sukzessive gemischte epimere Alkohole und gemischte epimere Diole erhalten wurden, die in der üblichen Weise in Gegenwart von Toluol-p-sulfonsäure mit 2,3-Dihydropyran in Tetrahydrofuran in die epimeren Bis-(tetrahydropyran-2-yl)äther umgewandelt wurden. Der Lactonring im Bis-ather wurde in der üblichen Weise zum entsprechenden Lactol reduziert, wobei Di-isobutylaluminiumhydrid in Toluol verwendet wurde, und das Lactol wurde in der üblichen Weise mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniunvbromid in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart von Methansulfinylmethylnatrium umgesetzt, wobei das gewünschte Bis-(tetrahydropyranyl)äther-ausgangsmaterial, nämlich 15-(4-Chlorophe-
nyl)-9«-hydroxy-ll<x.l5-bis-(letrahydropyran-2-yloxy)-16.17,18,1 WO-pentanor-S-cis-prostensäure, erhalten wurde.
Beispiel 7
Das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-(4-Chlorophenyl)-9-oxo-lla,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostansäure anstelle der entsprechenden 9«-Hydroxyverbindung verwendet wurde und wobei 15-(4-Chlorophenyl)-11 λ, 15-dihydroxy-9-o>to-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure erhalten wurde. Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum des Bis-trimethylsilyI-9-methoxim-methyleslers zeigte M+=581,2745. Der berechnete Wert für CnH48CINO5Si2 = 581,2759.
Der als Ausgangsmalerial verwendete Bis-(tetrahydropyranyl)äther wurde durch Oxidation des entspre-
!I1 ■ !L: LJ : Ι
_! I Λ- 1 ■
von Beispiel 6 beschrieben ist, wie folgt erhallen:
Zu einer Lösung von 10 mg 15-(4-Chlorophenyl)-9a-
hydroxy-11 «,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17.18.19,20-pentanor-5-cis-prostensäure in 2 ml Aceton wurden bei - 100C 0,06 ml Jones-Reagenz zugegeben. Nach 15 min wurde 1 Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 10 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit einem 1 :1-Gemisch aus Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet Abdampfung der Lösungsmit-
tel und Chromatographie des Rückstands auf Silicagel, wobei ein 1 :1-Gemisch aus Äther/Pelroläther (Kp 40 bis 6O0C) als Eluierlösungsmiltel verwendet wurde, ergab das gewünschte 9-Oxo-bis-äther-ausgangsmaterial. Rf = 0.2 (50% Äthyiacetal in Toluol).
Beispiel 8
Eine Lösung von 50 mg 15-(4-Chlorophenyl)-l loc,15-bis-(l -methoxy-1 -methyIäthoxy)-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in 0,25 ml Zitronensäurepuffer von pH 3 und 0,75 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 18 st gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde 3 χ mit 2 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einem 1 :1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats bestand der Rückstand aus
*uj/iiih;h;ii
phenyl)-1 !«,lS-dihydroxy-g-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,l 3-trans-prostadiensäure. Chromatographie dieses Rückstands auf 2 g CC 4-Malinkrot-SilicageI und Elution mit Äthylacetat/Cyclohexan ergab die getrennten C-15-Epimeren von 15-(4-ChIorophenyl)-Iloc,15-dihydroxy-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,l 3-transprostadiensäure. Rf = 0,2 und 03 (10% Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimeri {in deuteriertem Aceton) zeigte die folgenden charakteristischen Banden (<5-Werte):
7,25 bis 7,45, 4 aromatische Protonen
5,0 bis 5,9, 8 H. 4 olefinische Protonen, 3 austauschbare Protonen und PhCH(OH) · CH = CH —
4,1, IH, \\ß Proton
Das Massenspektrum des Bis-trimethylsiIyI-9-methoximmethylesters zeigte M+ =579,2603. Der berechnete Wert für C29H4SClNO5Si2 = 579,2603. Der 9-Oxo-bisester. der als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 165 mg 40-[3-(4-ChIorophenyl)-2,3,3a/?,6a0-tetrahydro-3-hydroxy-l-trans-propenyI]-5ixhydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan in 5 ml Methylenchlorid wurden langsam unter einer Stickstoffatmosphäre 0.45 ml umdestilliertes 2-Methoxypropen und 0,2 ml einer 1 %igen Lösung von wasserfreier Toiuol-psulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 25 min wurden 2 Tropfen Pyridin zugesetzt worauf sich der Zusatz von 30 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der Epimeren 1-Methoxy-lmethyläthyl-äther als klares ÖL RF=03 bzw. 0,4 (25% Äthylacetat in Toluol).
Zu einer Lösung von 228 mg der epimeren Äther in 10 ml trockenem Toluol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei —78° C 0,4 ml einer 1,66 Millimol je ml enthaltenden Lösung von Di-isobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion durch tropfenweisen Zusatz von 2 ml Methanol abgeschreckt und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurden 15 ml eines 1 :1-Gemischs von gesättigter Kochsalzlösung/Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 3 χ mit je 25 ml Allylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren des Lactols, nämlich 4/?-[3-(4-ChIorophenyI)-3-( 1 -meth-oxy-1 -methyläthoxy)-1 -trans-propenyl]-2,3,3ap,6a0-tetrahydro-20-hydroxy-5Ä-(l -methoxy- l-methyläthoxy)-cyclopenteno[b]furan, erhalten wurde. Rf=03(1 :1 Äthylacetat/Toluol).
Eine Lösung von 243 mg des Lactols in 5 ml Dimethylsulfoxid wurde zu einer Lösung von Natrium-5-triphenylphosphoranyliden-valerat zugegeben, die aus 1 Mol (4-Carboxybutyl)triphenyIphosphoniumbromid und 2 Mol Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid erhalten worden war. Die Lösung wurde 1 st gerührt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt^ Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser und 3 ml .-ither geschüttelt die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 4 χ mit 3 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit Oxalsäure auf pH 5,5 angesäuert und 6 χ mit 4 ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40 bis 6O0C) extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und die Abdampfung der Lösungsmittel ergab 15-(4-Chlorophenyl)-9oc-hydroxy-l la,15-bis-(l-methoxy-1-methyläthoxy}-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,l 3-transprostadiensäure. Rf=0,5 (20% Methanol in Methylenchlorid).
Eine Lösung von 98 mg dieses Prostadiensäurederivats in 1 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 145 mg Chromtrioxid in 3 ml Methyienchlorid zugegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 2 χ mit 10 ml Äther extrahiert, und die
Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet Abdampfung der Lösungsmittel ergab den gewünschten 9-Oxo-bis-äther. Rf = 0,6 (10% Methanol in Methylenchlofid).
Beispie! 9
l5.'f4-Trinuoromethylphenyl)-9a,lla,15-trihydroxy· 16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prosladiensäure
Nalriumphqsphat
Natriümhydrögenphosphat
für Injektion geeignetes Wasser ad
0,1 2.9 03
ioo
Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80% des Wassers aufgelöst, worauf sich der Zusatz des Prostadiensäurederivats anschloß, und nachdem dieses aufgelöst war, wurde das Natriumhydrogenphosphsit zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionsmittel geeignetem Wasser auf das Volumen aufgefüllt, und der pH wurde zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt.
Das Prostadiensäurederival kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßeri Pröstansäürederivais ersetzt werden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Prostansäurederivate der Formel:
R2 R3
(D
A-CH(OH)-R4
HO
ίο
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