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DE2235152B1 - Diagnostisches mittel zum nachweis von blut und anderen peroxidatisch wirksamen substanzen in koerperfluessigkeiten - Google Patents

Diagnostisches mittel zum nachweis von blut und anderen peroxidatisch wirksamen substanzen in koerperfluessigkeiten

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DE2235152B1
DE2235152B1 DE19722235152 DE2235152A DE2235152B1 DE 2235152 B1 DE2235152 B1 DE 2235152B1 DE 19722235152 DE19722235152 DE 19722235152 DE 2235152 A DE2235152 A DE 2235152A DE 2235152 B1 DE2235152 B1 DE 2235152B1
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quinoline
blood
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Walter Dr.rer.nat; Rey Hans-Georg Dr.rer.nat; Güthlein Werner Dr.rer.nat; Rieckmann Peter Dr. rer.nat; 6800 Mannheim Rittersdorf
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

in welcher R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, an mindestens einer der mit c, d/e, f und g bezeichneten Stellen durch Benzol- und/oder Pyridinringe anelliert ist, wobei zwei benachbarte Ringe nicht gleichzeitig je ein Ringstickstoffatom enthalten dürfen.
2. Teststreifen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolin-Derivat gemäß Formel I außer an der mit — H und R1 bezeichneten Position durch niedere Alkylgruppen, die auch zusammen einen hydroaromatischen Ring bilden können, substituiert ist.
3. Teststreifen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger zusätzlich Puffer, Netzmittel, Verdickungsmittel, Stabilisatoren oder andere Hilfsstoffe enthält.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und welche an mindestens einer der mit c, d/e, f und g bezeichneten Stellen durch Benzol- und/oder Pyridinringe anelliert ist, wobei zwei benachbarte Ringe nicht gleichzeitig je ein Ringstickstoffatom enthalten dürfen und wobei die Verbindungen I, außer an der mit —H und R1 bezeichneten Position, durch niedere Alkylgruppen, die auch zusammen einen hydroaromatischen Ring bilden können, substituiert sein können, zur Herstellung von Teststreifen zum Nachweis peroxidatisch wirksamer Substanzen.
Der Nachweis kleiner, mit dem Auge nicht mehr erkennbarer Mengen von Blut in Urin, Kot oder Erbrochenem ist sehr wichtig für die Diagnose von Blutungen in Magen, Darm und Harnwegen. Solche Blutungen werden z. B. durch Tumore, Geschwüre oder Entzündungen an den entsprechenden Organen verursacht. Daneben kann unter dem Einfluß gewisser hämolytischer Toxine im Harn und im Plasma noch freies Hämoglobin auftreten. Blut und Hämoglobin sind peroxidatisch wirksam, d. h., sie setzen aus Hydroperoxiden Sauerstoff frei und übertragen diesen
ίο auf gewisse Akzeptoren. Weitere peroxidatisch wirksame Substanzen kommen in Leukozyten und Bakterien vor. Der Nachweis dieser Substanzen ist wichtig für die Diagnose von Erkrankungen und Infektionen der Nieren und Harnwege. Das ebenfalls peroxidatisch wirksame Myoglobin findet sich beispielsweise nach einem Herzinfarkt im Harn. Besonders häufig tritt ferner Blut im Harn auf, wenn Blasen- oder Nierensteine vorliegen.
Für einen empfindlichen Nachweis aller dieser Substanzen eignet sich deren peroxidatische Wirkung besonders. Der aus einem Hydroperoxid freigesetzte Sauerstoff wird hierbei auf ein Chromogen übertragen, welches zu einem Farbstoff oxidiert wird und so die Anwesenheit der peroxidatisch wirksamen Substanz anzeigt. Insbesondere zum Nachweis von Blut wird diese Reaktion seit längerer Zeit in der medizinischen und forensischen Analytik herangezogen. Sie wird in der Regel als Reagenzglas- oder Tüpfelreaktion durchgeführt, wobei als Hydroperoxid meist Wasserstoffperoxid verwendet wird. Als Chromogene kommen vor allem Benzidin, o-Tolidin oder Leukomalachitgrün zur Anwendung.
Schnellteste sind saugfähige Träger, meist Papiere, die mit allen für die Nachweisreaktion nötigen Reagenzien imprägniert sind und nach einfachem Eintauchen in die Körperflüssigkeit eine Farbreaktion zeigen. Gemäß der großen Bedeutung, die Schnellteste in neuerer Zeit erlangt haben, sind diese auch schon verschiedentlich zum Nachweis von Blut in Körperflüssigkeiten entwickelt worden.
Da es beim Nachweis von Blut entscheidend auf die Empfindlichkeit des Schnelltests ankommt und außerdem angestrebt wird, auch die peroxidatisch weniger empfindlich reagierenden Leukozyten und Bakterien zu erfassen, ist schon verschiedentlich versucht worden, die Empfindlichkeit der an sich bekannten Nachweisreaktion durch Zusätze zu erhöhen. So sind beispielsweise in der deutschen Auslegeschrift 1 242 905 Testpapiere beschrieben, die als aktivierende Zusätze bestimmte Chinolinderivate, vorzugsweise Chinin enthalten. Zwar wird die Empfindlichkeit der Teststreifen durch die angegebenen Zusätze erhöht, jedoch ist es nach eigenen Versuchen praktisch nicht möglich, mit den so verbesserten Teststreifen auch Leukozyten und Bakterien nachzuweisen.
Die aktivierende Wirkung des Grundkörpers Chino-Hn auf den Blutnachweis ist bereits seit langer Zeit bekannt (Zeitschrift f. gerichtl. Med. 12, 216 [1928]); jedoch ist dieses sowie seine einfachen Derivate flüssig bzw. flüchtig und deshalb zur Verwendung auf Teststreifen nicht brauchbar. Es stellte sich somit die Aufgabe, einen verbesserten Teststreifen zu entwickeln, welcher ausreichend empfindlich ist, um auch noch Leukozyten und Bakterien nachzuweisen. Diese Aufgabe wird durch die imKennzeichendesAnspruchsl angegebenen Maßnahmen gelöst.
Die erfindungsgemäßen Teststreifen weisen eine bisher unerreichbare Empfindlichkeit auf. Chinolin-
Derivate, in denen gemäß der im Anspruch 1 angegebenen Formel I R1 ein Wasserstoffatom darstellt, werden bevorzugt. Bei der Weiterbildung gemäß Anspruch 2 werden unter niederen Alkylgruppen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei für den Fall, daß zwei Alkylgruppen zusammen einen hydroaromatischen Ring bilden, 5- und 6-Ringe bevorzugt werden.
Im folgenden sind Beispiele für die wichtigsten unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungsgruppen aufgeführt; die einzelnen Verbindungen sind sämtlich aus der Literatur bekannt.
1. Benzochinoline
1.1. Benzo [c]chinolin (Phenanthridin)
2-Methylphenanthridin
6-Methylphenanthridin
2-Äthylphenantridin
1.2. Benzo [f]chinolin
3-Methylbenzo [f Jchinolin
1,3-Dimethylbenzo[f]chinolin 1,2-Tetramethylenbenzo[f]chinolin 1,2-Trimethylenbenzo[f]chinolin
1.3. Benzo[g]chinolin
4-Methylbenzo [gjchinolin
2,4-Dimethylbenzo [g]chinolin
2. Dibenzo-chinoline
2.1. Dibenzo[c, f]chinolin (Benzo[oc]phenanthridin)
2.2. Dibenzo [c, d, e]chinolin (4-Azapyren, Thebenidin)
3. Pyridochinoline
3.1. Pyrido[2,3-f]chinolin (1,7-Phenanthrolin) 2-Methyl-l ,7-phenanthrolin 2,8-Dimethyl-l,7-phenanthrolin
3.2. Pyrido[3,2-f Jchinolin (4,7-Phenanthrolin) 3-Methyl-4,7-phenanthrolin 3,8-Dimethyl-4,7-phenanthrolin l,3,4,8-Tetramethyl-4,7-phenanthrolin
3.3. Pyrido[2,3-g]chinolin (1,6-Anthrazolin) 2,7-Dimethyl-l,6-anthrazolin
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der im Anspruch 4 angegebenen Formel I zur Herstellung von Teststreifen zum Nachweis peroxidatisch wirksamer Substanzen.
Es war nicht vorauszusehen, daß die erfindungsgemäße Abwandlung des an sich als Aktivator bekannten Chinolins zu einer so außerordentlichen Wirksamkeitssteigerung führt. Wesentlich an der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, daß nur durch Anellierung gewisser Positionen des Chinolinsystems eine Aktivitätssteigerung erreicht werden kann. So tritt z. B. bei Annelierung in [b]- und [h]-Stellung des Chinolins, also bei Acridin und Benzo-[h]-chinolin eine Aktivitätsverminderung im Vergleich zu Chinolin auf.
Die erfindungsgemäße Wirksamkeit läßt sich auch kaum erklären; würde man sie, was naheliegen könnte, auf Komplexbildung mit der peroxidatisch wirksamen Substanz zurückführen, so müßte beispielsweise das als starker Komplexbildner bekannte o-Phenanthrolin stark aktivierend wirken. Dies ist jedoch nicht der Fall, wohingegen m- und p-Phenanthrolin sehr wirksame Aktivatoren darstellen.
Überraschenderweise erhöhen die Verbindungen gemäß Anspruch 4 die Empfindlichkeit von Peroxidasen pflanzlichen Ursprungs, wie z. B. von Meerrettichperoxidase, nicht, sondern wirken spezifisch auf peroxidatisch wirksame Verbindungen des menschlichen oder tierischen Organismus. Dadurch ist es
ίο möglich, Leukozyten, Blut, Blutbestandteile oder Bakterien im Stuhl oder in Erbrochenem selektiv neben pflanzlichen Peroxidasen nachzuweisen. Hierbei wird Myoglobin etwa mit der gleichen Empfindlichkeit nachgewiesen wie Hämoglobin.
Die Empfindlichkeit der Nachweisreaktion wird durch einzelne Verbindungen der allgemeinen Formel I so gesteigert, daß es selbst in Urin möglich ist, einzelne Erythrocyten nachzuweisen, welche auf dem Testpapier als farbiger Punkt sichtbar werden. So
ao läßt sich beispielsweise mittels Phenanthridin ein Testpapier herstellen, mitdemman5 Erythrocyten/mm3 Urin noch deutlich nachweisen kann. Das entspricht einer Blutverdünnung von 1:1 000 000.
Es ist selbstverständlich, daß nicht sämtliche unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen in gleichem Maße aktivierende Eigenschaften besitzen. Man hat es somit in der Hand, die Empfindlichkeit beispielsweise eines Bluttests ganz auf die Anforderungen der Praxis einzustellen. Man erhält z. B. Teststreifen zunehmender Aktivität, wenn man als Aktivatoren die im folgenden aufgezählten Verbindungen in ihrer Reihenfolge als Aktivatoren zugibt: m-Phenanthrolin < p-Phenanthrolin < Benzo-(f)-chinolin < Phenanthridin.
Durch Alkylsubstitution läßt sich die Empfindlichkeit weiter modifizieren; so wird z. B. durch einen Methylsubstituenten in «-Stellung zu einem Kernstickstoffatom die Aktivierung etwas gemindert, während sie sonst gewöhnlich zu einer Erhöhung der Aktivierung führt.
So liegt beispielsweise die Empfindlichkeitsgrenze von Testpapieren, die einen schwachen Aktivator, wie beispielsweise 2,8-Dimethyl-l,7-phenanthrolin enthalten, bei etwa 50 Erythrocyten/mm3 Urin.
Das erfindungsgemäße Aktivierungsmittel wird in Mengen von etwa 0,05 bis 1,0 %, vorzugsweise 0,2 bis 0,5 % pro 100 ml Imprägnierlösung eingesetzt.
Weitere Bestandteile eines Teststreifens für Blut sind ein organisches Hydroperoxid, ein Oxidationsindikator, ein Puffer und ein oberflächenaktives Mittel sowie gewünschtenfalls Phosphoramide, wie
z. B. Phosphorsäuretrimorpholid zur Stabilisierung, sowie sonstige Hilfsstoffe.
Als Hydroperoxide kommen z. B. Cumolhydroperoxid oder 2,5-Dimethylhexan-2,5-dihydroperoxid in Frage, als Indikatoren solche aus der Benzidinreihe, wie o-Tolidin, oder aus der Reihe der heterocyclischen Azine, wie Bis-(N-äthyl-chinolon2-)-azin oder (N-Methylbenzthiazolon - 2) - (1 - äthyl - 3 - phenyl - 5 - methyltriazolon - 2) - azin gemäß deutscher Patentschrift 1 648 840 in Frage.
Die Indikatoren werden in Mengen von 0,05 bis 5 g, vorzugsweise 0,2 bis 1,0 g pro 100 ml Imprägnierlösung eingesetzt.
Als Puffer kommen z. B. Citrat-, Phosphat-, Phthalat- oder Succinatpuffer in Frage, wobei pH-Wert und Kapazität so gewählt werden müssen, daß sich nach dem Eintauchen des Teststreifens in die Körper-
flüssigkeit auf diesem ein pH-Wert von 4 bis 7, vorzugsweise von 5 bis 6 einstellt.
Von Vorteil ist es auch, der Rezeptur geringe Mengen (etwa 0,05 bis 0,5 g pro 100 ml) eines Komplexbildners wie Natriummetaphosphat oder Äthylendiamin-tetraessigsäure zuzufügen, wodurch falsch positive Reaktionen, die durch Metallspuren verursacht sein könnten, vermieden werden.
Da die Testpapiere auf Grund der relativ großen Mengen wasserlöslicher Substanzen zum Ausbluten neigen können, ist es praktisch, der Rezeptur Verdickungsmittel, wie Methylcellulose und insbesondere Gelatine, in Mengen von etwa 0,5 bis 5 g pro 100 ml zuzusetzen.
Als Netzmittel verwendet man zweckmäßigerweise langkettige organische Sulfate oder Sulfonate, wie z, B. Natriumdodecylbenzolsulfonat, Dioctyl-natriumsulfosuccinat oder Natriumlaurylsulfat, die bekanntlich Radikalkationen, wie das oxydierte o-Tolidin stabilisieren. Die Netzmittel werden der Imprägnierlösung in Mengen von 0,5 bis 5 %, vorzugsweise 1 bis 3%, zugesetzt. .
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Teststreifen werden saugfähige Träger, wie z. B. Filterpapier, Cellulose oder Kunstfaservliese, mit Lösungen der Reagenzien in leichtflüchtigen Lösungsmitteln imprägniert. Dies geschieht zweckmäßig in zwei getrennten Schritten. Zunächst wird mit einer Lösung imprägniert, welche ein Hydroperoxid, Netzmittel, Puffer und gegebenenfalls Dickungsmittel enthält. Danach wird mit einer Lösung eines Indikators und eines Aktivators der allgemeinen Formel I imprägniert.
Zum Nachweis peroxidatisch wirksamer Substanzen im Stuhl ist es auch möglich, den Träger als einen wasserfesten, die Reagenzien enthaltenden Film auszubilden. Dies hat den Vorteil, daß die Oberfläche des Teststreifens zum Ablesen der Farbreaktion durch einfaches Abwischen gereinigt werden kann.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
Filterpapier wird nacheinander mit folgenden Lösungen imprägniert und bei 400C getrocknet:
Lösung 1
l,2molarer Citratpuffer vom
pH 5,25 35,0 ml
Äthylendiamintetraessigsäure,
Dinatriumsalz 0,1 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat 2,0 g
2,5-Dimethylhexan-2,5-dihydro-
peroxid (etwa 70 %ig) 1,6 g
Phosphorsäuretrimorpholid 12,7 g
Äthanol 30,0 ml
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Lösung 2
o-Tolidin 0,3 g
Phenanthridin 0,2 g
Toluol ad 100,0 ml
Man erhält ein weißes Testpapier, welches sich beim Eintauschen in bluthaltigen Urin nach etwa 5 bis 20 Sekunden grün verfärbt. Sind die Erythrocyten intakt, so sind die Papiere grün gesprenkelt. Ist Hämolyse eingetreten oder befindet sich von vornherein freies Hämoglobin im Urin, so werden die Papiere gleichmäßig grün gefärbt. Die Empfindlichkeit liegt bei etwa 5 Erythrocyten/mra3 oder der entsprechenden Menge Hämoglobin. Eine niedrigere Zahl intakter Erythrocyten kann unter Umständen noch einzelne grüne Punkte auf dem Testpapier hervorrufen. Die Empfindlichkeit gegenüber Myoglobin entspricht der von Hämoglobin.
Leukozyten und Bakterien werden ebenfalls nachgewiesen, und zwar intakte Partikeln durch Sprenkelung, lysierte durch gleichmäßige Färbung.
Beispiel 2
Wird in Lösung I vom Beispiel 1 an Stelle von 2,5 - Dimethylhexan - 2,5 - dihydroperoxid die äquimolare Menge Diisopropylbenzolhydroperoxid verwendet und ersetzt man in Lösung II das Phenanthridin durch die im folgenden aufgeführten Aktivatoren, so erhält man Testpapiere, deren Empfindlichkeit gegenüber Blut, Leukozyten und Bakterien in etwa der gleichen Größenordnung wie im Beispiel 1 liegt:
2-Methyl- bzw. 2-Äthyl-phenanthridin
Benzo [f]chinolin
1,2-Tetramethylenbenzo [f Jchinolin
Benzo [g]chinolin
4-Methylbenzo [g]chinolin
Dibenzo [c, d, ejchinolin
Dibenzo [c, f]chinolin
Pyrido[3,2-f]chinolin
3-Methyl-4,7-phenanthrolin
Pyrido [2,3-f ]chinolin
Beispiel3
FilterpapierwirdmitfolgendenLösungenimprägniert und bei 40°C getrocknet:
Lösung 1
l,2molarer Citratpuffer vom
pH 5,25 40,0 ml
Äthylendiamintetraessigsäure,
Dinatriumsalz 0,1 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat 2,0 g
Gelatine 2,0 g
2,5-Dimethylhexan-2,5-dihydro-
peroxid (etwa 70 %ig) 1,6 g
Äthanol 30,0 ml
Wasser, dest ad 100,0 ml
Lösung 2
o-Tolidin 0,3 g
3-Methylbenzo[f]chinolin 0,2 g
Toluol ad 100,0 ml
Das erhaltene Testpapier ist etwa eine Zehnerpotenz unempfindlicher als Testpapiere gemäß Beispiel 1 und 2 (etwa 50 bis 100 Erythrocyten/mm3 in 30 bis 60 Sekunden).
Testpapiere ähnlicher Empfindlichkeit erhält man, wenn man an Stelle von 3-Methylbenzo[f]chinolin die folgenden Aktivatoren in äquimolarer Menge einsetzt.
1,3-Dimethylbenzo [f Jchinolin
2,4-Dimethylbenzo [g]chinolin
6-Methylphenanthridin
3,8-Dimethyl-4,7-phenanthrolin
2,8-Dimethyl-l,7-phenanthrolin
2,7-Dimethyl-l,6-anthrazolin

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Teststreifen zum Nachweis peroxidatich wirksamer Substanzen in Körperflüssigkeiten, bestehend aus einem Träger, welcher mit einem Hydroperoxid, mindestens einem Chromogen und einem aus einem Chinolin-Derivat bestehenden Aktivator imprägniert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolin-Derivat gemäß der allgemeinen Formel I
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