DE2234253A1 - Neue disubstituierte xanthoncarbonsaeureverbindungen - Google Patents
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Classifications
-
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
en
Dr. V. Γ '^Jx",
Dr. Γ. 7, i :
ν.-. P. Gjdel
-■-'■-"" ■_.-'■■'■ '■■ ' ■ PA-S3D
SYNTEX CORPORATION In Panana (Panaaa)
Die Erfindung betrifft neue disubetituierte Xanthoncarbonsäureverbindungen
sowie Zusammensetzungen, welche diese Verbindung als Wirkstoff enthalten und Verfahren zur Verwendung
dieser Verbindungen als Wirkstoffe für die Behandlung
von Symptomen, die »it allergischen Erscheinungen, x.B.
asthmatischen Zuständen, einhergehen·
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung
neu* C-S,7-disubstituierte Xanthon^-carbonsäureverbindungen
der allgemeinen Foreeln:
3 0 9 8 2 9/1173 . BAD 0R16lNAt-
.COOH
(A)
2234753
OOH
(B)
OOH
und deren pharmazeutisch- zulässige, nicht-toxische reter,
2
Gruppe R nied.Alkylthio und die andere nied.Alkyl und «in*
Gruppe R nied.Alkylthio und die andere nied.Alkyl und «in*
Gruppe K nied.Alkylthio und die andere nied.Alkoxy bedeutet.
DeegemSfi fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung die
5,7-Di(nied.Alkylthio)xanthon-2-carbonsäuren, 5-(nied.Alkylthio)"
7-nied. alkylxenthon-2-cerbonsÄuren, 5-nied.Alkyl-7-(nied. alkyl·
thio)cÄnthon-2-carbonsauren, 5-(nied.Alkylthio)-7-nied.alkoxyxanthon-2-carbonsäuren
und 5-nied. Alkoxy-7-(nied. alkylthio)
xanthon-2-carbonsauren der folgenden Formeln:
— 2 **
309829/1173
BAD
.COOH
(A-I)
0OH
(B-I)
0OH
(B-2)
(C-I)
R12-S
0OH ...
(C-2)
309829/1173
und deren pharmazeutisch zullssige, nicht-toxisch« Ester»
Asiide und Salze, wobei R*, R5, R6, R7, R8, R9, R10» I11 und
R12 jeweils nied. Alkyl darstellen.
In einen zweiten Aspekt i«t die Erfindung auf ein Verfahren gerichtet, das for die Milderung von Symptomen allergischer
Manifestationen von Wert ist, wie sie durch Antigen-Antikörper-Reaktionen
(allergische Reaktbnen) hervorgerufen werden. Bei der Mildjung dieser Symptone dient das Verfahren zur Inhibierung der Effekte der allergischen Reaktion»
wenn sie in wirksamen Mengen angewendet werden« Wenngleich
nicht beabsichtigt ist, sich auf irgend einen theoretischen WirkungsnechanisRus festzulegen, wird angenommen, daß die
Wirkung des Verfahrens in der Hemmung der Freisetzung und/oder
Wirkung von toxischen Produkten, z.3. Histamin, 5-Hydroxytryptarain,"slow-releasing
substance" (SRS-A) und anderen Substanzen besteht, die als Ergebnis einer Kombination von spezifische*
Antikörper und Antigen (der allergischen Reaktion) erzeugt werden. Diese Eigenschaften »achen die neuen Verbindungen
besonders gut brauchbar für die Behandlung von verschiedenen allergischen Zustünden.
Die erfindun£Sgema&en Verbindungen sind auch Relaxantien
für glatte Muskulatur,z.B. den Bronchial-Dilatoren, und eignen
eich daher für die Behandlung von Zustanden, für welche derartige Mittel indiziert sind, z.B. die Behandlung von
bronchiokonstriktion. Die erfindungsgeßäten Verbindungen
wirken auch gefäßerweiternd und sind daher für die Behandlung
von Zustanden geeignet, für welche solche Mittel indiziert siad,
s.B. bei renalen und kardiale« Störungen.
309 829/1173
BAD ORIGINAL
Dieter Aspekt der Erfindung betrifft daher ein Verfahren
zur Inhibierung der Wirkungen der allergiechen Reaktion» das in der Verabreichung einer wirkeamen Menge einer Verbindung
gemäß einer der Obigen allgemeinen Formeln (A, B oder C) oder einer pharmazeutischen zulässigen, nichttoxischen
Zubereitung, welche diese Sauren, Ester, Aside oder Salze als Wirkstoff enthalt, besteht.
In eines dritten Aspekt rs-* die vorliegende Erfindung auf
pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die sich sur Inhibierung der Wirkungen der allergischen Reaktion eignen
und eine wirksame Menge einer Verbindung der obigen allg««
■einen For»«In (A, B und C) in Gemisch mit einem pharmazeutisch
zulässigen, nicht-toxischen Träger enthalten.
Bei der Durchführung des erfindungsgenäBein Verfahrens wird
eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder
einer wie oben definierten pharmazeutischen Zubereitung derselben nach irjnd einer Üblichen oder auf dem Fachgebiet bekannten
«ulässigen Methode entweder einsein oder in Kombination
mit einer oder mehreren anderen erfindungsgem&fien Verbindungen oder an anderen pharmazeutischen Mitteln, wi®
Antibioticas, hormonale» Mitteln uqk, verabreicht» Die
erfindungegemä&en Verbindungen können daher oral, örtlich»
parenteral oder durch Inhalieren verabreicht werden und zwar
in Form von festen, flüssigen oder gasförmigen Dosierungen
einschließlich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen, «i«
splter im einzelnen auseinandergesetzt wird. Dei
Scan* in einer ElnheitsdoeierungftfGsrc bmi
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BAD ORIGINAL
Therapie od«r in einer Einzeldosen-Therapie ad libitua durchgeführt werden. Bei den bevorzugten Ausführung» forsten wird
das erfindunggeaäAe Verfahren angewendet, wenn die Milderung dar SymptOKe spexiell erforderlich oder^ die Möglichkeit
ihr«· Auftreten· unmittelbar gegeben istj da· Verfahren 11At
sich aber auch mit Erfolg eis kontinuierlicheoder prophylaktische
Behandlung anwendenc
I» Hinblick auf das Vorstehend« sowie unter Berücksichtigung
der Schwere des zu behände laden 2; us lande β, de· Alters
des Patienten usvn, welch® Faktoren durch den Fachmann durch
Routin·versuche feststellbar sindg, kmn Ulm wirksane Dosierung
von Fall zu Fall Über «in@fg weiten Bereich schwank·«·
Ist allgemeinen liegen die ^irksaraen Bereiche zwischen ungefähr
0,005 bis 100 Ag je kg Körpergewicht und Tag und vorxugsweise
swieehen um^ef&'oW Q9Ql bis 100 ag je kg Körpergewicht
und Tag« Andere «usged^ückt beträgt die wirksame Menge
ungefähr 0tb bis 7000 mg pro Tfig und Patient,
Geeignet® phaswasG^tsLeeh«! tr&g&w für die Herstellung
der erfindungegea&JteEi Sub@r@itw^geE kö«Ber5 Feststoffe»
Flüssigkeiten oder &®sc @β£ΐΐ%
Di« Zubereitun^as^ können d©h«j? di® For« .von Tabletten»
Pille·, Kapseln β Pulvern e Fomul£®LHaßg«:R für v«rx6gerte
Freisetzung, Lösungen» Su@p®3»ei©B@ae Elidieret Aerosole usw.
haben· Die Träger körip*ß &ua YevmGhi*iueM®m ülen «usgewählt
werden einschließlich ölest Mineralischen, «miaalisehen«
pflanzlichen oder synthetischen Ursprtiagg, z,B. ErdnuMl,
SojabolmenOl, Hineral519 I«5*a»SI. ^m* Messer, SalslOsung;
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BAD ORIGINAL
■ «S
wlsserige Dextrose und Glycols sind bevorzugte flüssige
TrIfer, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete
pharmazeutische Exxipienten sind Starke, Zellulose, Talkua, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Hals, Reispulver,
Kreide, Silicagel, Magnesiumstearat, Nstriunstearat, Glycerinraonostearat,
Natriumchlorid, Magermie\lhpulver, Glycerin,
Propylenglycol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutisch«
Trttger und ihre Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical
Sciences" von E.'f. Martin beschrieben. Diese Zubereitungen enthalten jedenfalls eine wirksame Menge der aktiven Verbindung
zusammen mit einer geeigneten Menge des TrAgers, zur Herstellung der richtigen Dosierung»form für die
richtige Verabreichung.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemAAen Verbindungen al·
Inhibitoren der Effekte der allergischen Reaktion lassen sich durch einschlägige Tests nachweisen, z.B. passive Haut-Anaphylaxe,
siehe z.B. J. Goose et al., Immunology 16, 7Ht (1969).
Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen können geatäft der
nachstehenden Rea-kt ions folge hergestellt werden:
309829/1173
(D
hai
(2)
.COOR
13
COOR
(3)
0OR
cooir
(A-I)
.COOII
worin jeder ά«τ Rest« R obgenannte Bedeutung het, "halo"
13 Brom, Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise Brom» und R
nied. Alkyl, vorzugsweite Methyl, bedeutet.
Bei obiger Reektionsfelge wird xuerst ein in o- und
p-Stellung durch SR11 disubatituierte« Phenol (1) wit der
1,3-Dicarbo(nied.Jalkoxy-H-halogenbenfcolverbindung (2) in
BAD ORIGINAL
Gegenwart von Kupfer(X)oxid, gegebenenfalls in eine» flüssig·*
organischen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen
Amid wie Diaethylacetamid, Dimethylformamid, M-Methylpyrrolidon,
Tetramethylharnstoff usw.»kondensiert» wobei die entsprechende 1,3-Dicarbo(nied.)alkoxy-*-(o,p-disubstituierte
phenyloxy)benzolverbindung (3) gebildet wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einen inerten organischen Reaktionsmedium wie die oben angeführten oder einer geeigneten
Mischung zweier oder nehrerer solcher Media durchgeführt, und zwar bei Temperaturen von ungefähr 80-22Q0C,
vorzugsweise ungefähr 12O-2OO°C während einer zur Vollendung
d«r Reaktion ausreichenden Zeit, die ungefähr 2-2* Stunden betragen kann.
Bei der Reaktion werden die Reaktanten auf der Basis von 1 Hol substituiertes Phenol je Mol DicarboCnied.) carboxyhalogenbenzol
je 1/2 Mol Kupfer(I)oxid verbraucht. Die Menger,
der eingesetzten Reaktanten ist jedoch nicht kritisch, da auch bei Anwendung beliebiger anderer Mengenverhältnisse
etwas von der gewünschten Verbindung (3) erhalten wird. Bei den bevorzugten Aueführung»formen werden ungeflhr 1-3 Mol
substituiertes Phenol mit ungeflhr 1-1,2 Mol DicarboCnied.) alkoxyhalogenbenzol in Gegenwart von ungefähr 0,S-O,6 Mol
Kupfer(I)oxid ungesetzt. Das allfällig vorgesehene organisch·
Reaktionsmedium wird in solchen Mengen verwendet, daß es al· Lösungsmittel dient.
Danach wird die erhaltene Verbindung (3) zum entsprechenden l,3-Dicarboxy-<i-(o,p-disubstituierten pheayloxy)-benzol
(O basisch hydrolysiert, wobei übliche Reaktions-
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• · - BAD ORIGINAL
bedingungen Angewendet werden können. I» Allgeweinen wktd
die Hydrolys«F«aktion unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxide
bei ungefähr 5O»9O°C während ungefähr 11*10 Minuten
durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen
Reaktionsaedien wie sie gewöhnlich bei chemischen Reaktionen
dieses Type angewendet werden, z.B. einer wSsserigen Alkanollösung.
Obwohl 2 Mol Base je Hol der Verbindung (3) erforderlich sind, sind die eingesetzten Mengen für die Erzielung
der gewünschten Hydrolyse nicht kritisch. Vorzugsweise werden ungefähr 3-5 Mol der Base je Mol der Verbindung (3) eingesetzt und das allfällig vorgesehene Reaktioitemedium
wird in solchen Mengen verwendet, daß es als Lösungsmittel
dient.
Die so hergestellte DisSure=»Verbindung (.H) wird dann eit
Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsaure, Fluorwasserstoff oder, vorzugsweise PolyphosphorsSure (PPA) cyclisiert,
um die entsprechende 5,7-Di(nied.«lkylthio)-x*nthon-2-carbonsäure
(A-I) zu ergebe». Die Reaktion wird vorzugsweise in einen inerten Reaktionsmediuis einschlieElich der für organisch-chemische
Reaktionen gebräuchlichen wie Dirnethylsulfoxid,
Sulfolan, Benzol, Toluol usw. durchgeführt, und zwar bei Temperaturen von ungefähr 60-18O0C während ungefähr 15-90
Minuten.
Obwohl die Raaktanten bei der Reaktion auf der Basis
von 1 Mol Verbindung (Ό je Mol Cyclisierungsnittel verbraucht werden, können beliebige Mengenverhältnisse der
309829/ 1173
BAD ORlGiNAt - 10 -
ff
Reaktanten angewendet werden. Vorzugsweise werden jedoch vag··
flhr 20-SO Mol Cyclisierungsmittel je Hol Ausgangsverbindunf
(O eingesetzt.
Die Säureester der erfindungegaraäßen Xanthon-2-carbonsAuren
werden durch Behandlung mit einem ätherischen Diazoalkan
oder Mit dem gewünschten niederen Alkenol in Gegenwart eines saueren Katalysators hergestellt.
Gewisse erfindungsgeatä&e Verbindungen können gealfi nachstehender Reaktionsfolge hergestellt werden:
halo*
(2)
.COOR
13
COOR
(6)
.COOR
0OH
0OH
COOH
(B-2, C-2)
3 0 9 G 2 3 /-1 HT 3-
(7)
3 09829/1173
BAD
worin jeder Reet "halo" und R wie oben definiert ist,
Gewisse erfindungsgen&Ae Verbindungen können gemäft nachstehender
Reaktionsfolge hergestellt werden:
halo1
(2)
COOR
COOII
(B-I, 'C-
0OR
SR16 cooR13
• O)
(10)
worin jeder der Reste "halo·· und R wie oben definiert ist,
R16 nied. Alkyl und R17 nied. Alkyl oder nied. Alkoxy bedeutet.
- 12 -
309829/ 1173
BAD
Bei den obigen Reaktion·folgen B und C werden die
5-nled. Alkyl- oder -nied. Alkoxy-7-nied. alkylthioverbindungen
(B-2, C-2) und die entsprechenden S-nied. Alkylthio-7-nied.
alkyl- oder -nied.alkoxyverbindungen (B-I, C-I) hergestellt,
wie oben in Reaktionsfolge A für Verbindungen 1 —^ A-I
beschrieben ist.
Weitere Verfahren, nach denen gewiss« erfindungsgemäfte
Verbindungen hergestellt werden können, sind durch die nachstehende Reaktionsfolge angegeben.
(11)
halo1
(2)
.COOR
13
COOR
0OR
13
13
(12)
(13)
309 829/1173
■ - II -
■ - II -
ft I It. ■ I
• ·
• 1 I »
• % i
OOH CH3O
,COOH
OCIL
(14)
OCH3 COOII
(13)
OOH
0OR
13
(15)
(16)
0OR
(17)
OCR1' R4S
0OR
13
(19)
(20)
309829/1173
- 14 -
OOII
IS
■ u 13
worin jeder Rest "halo1", R und R wie oben definiert ist.
Bei der obigen Reaktion»folge werden die 5,7-Dihydroxyxanthon
-2-carbortsaureester (16) hergestellt, wie in Reaktionsfolge A
für die Verbindungen 1 „,,,„a A-I beschrieben, einschließlich
der Stufe (m ~—^ 15), der Hydrolyse des Methylfither· ait
Bromwasserstoff·» oder Jodwasserstoff säure und Essigsaure,
vorzugsweise bei Temperaturen von ungefähr 100-1600C, und
anschließende Veresterung in üblicher Weise mit*einem niederen
Alxariol in Gegenwart einer Spur Schwefelsaure unter RQckflu&T
Danach werden die Verbindungen (16) mit einen Dialkylthiocarbamoylohlorid,
wie Üiniethylthiocarbaaoylchlorid, in Gegenwart
einer Base, z.B. eines Alkalinietallhydrid, in eine«
organischen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einen
organischen Amid >ie den oben im Zusammenhang mit der Reaktion
(1 + 2 —3) .angeführten, zu den Verbindungen (17) umgesetzt*
Die Reaktion wird bei Teaparaturen von ungefähr 20-100 C9
vorzugsweise 6O-8O°C, während ungefähr 1 - δ Stunden durchgeführt,
bei der bevorzugten Ausfilhrungsform werden bei der
Reaktion ungefähr 2,2-3,0 Mol Sialkylthiocarbanoylohlorid je
Hol Verbindung (16) eingesetzt.
Da» Produkt, die Verbindung (17)9 wird oann durch
Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 2OO-25O°C, vorzugsweise
ungefähr 220-22O0C, während einer Zeit von ungefähr 1-8 Stunden in Gegenwart eines organischen Hediuns wie Sulfo«
lan, Nitrobenzol, Triäthylenglycol u. dergl·, vorzugsweise in
als Lösungsmittel geeigneten Mengen, xur Verbindung (16) umgelagert.
309 8 29/117.3., , BADoriginal
Die Verbindung (18) wird dann durch basische Hydrolyse, wie
sie oben für die Herstellung der Verbindungen (H) aus den
Verbindungen (3) beschrieben wurde, in die entsprechende 5,7-Diircrciiptosaureverbindung (19) übegeführt. Die Verbindungen
(19) werden mit eilten Alky!halogenid zu den Verbindungen
(20) alkyliert, welche dann in herkURUBl icher Weise zu den /
Säuren (A-I) hydrolysiert werden.
£in anderes grundlegendes Verfahren, nach de» gewisse<
findungsgenSAe Verbindungen hergestellt werden können,
ist folgendest
(21)
halof
CH-
(22)
(23)
CII.
(25)
ooii
(24)
301829/1171
COOH
BAD ORIGINAL
■ ' 18 .-'■-■■-
worin "halo1* wie oben definiert ist und R in o- und/oder
p-Stellung nied. Alkoxy bedeutet.
3«i der ^ealetionsfolge £ wird ein geeignetes Phenol (21)
»it 1,3 -üi~— ',ethyl-^-halogen (vorzugsweise jod)benzol (22)
wie oben beschrieben behandelt, um das entsprechende 1,3» Ditaethyl-i-phenyl^oxybenrol (23) herzustellen. Diese Verbindung
wird dann z.B. mit Kaliumperaanganat in wässerige»
terr. ftutanol aur Verbindung (2*O oxidiert· Die letztere Verbindung wird, wie oben beschrieben, cyclisiert, wobei die
entsprechende Xanthon-2-carbonsäure (25) erhalten wird, die
in verschiedener Weise, wie oben beschrieben, weiterbehandelt
werden kann, um gewioee andere erfindungsgemSße Verbindungen
herzustellen.
Die erfindungegemSß verwendeten Ausgangsverbindungen sind
bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die 1,3-Diearbo(nied.)alkoxy-4-halogenbenzol-Ausgangsverbindungen
(2) in bequemer Weise durch Oxidation von lt3-Diniethyl~»i-halogenben2ol (1-Halo-m-xylol) mit Kaliumperitanginat,
wie oben für (23^^-2Ό beschrieben), und anschließende
herkömmliche Veresterung hergestellt. Die o,p-Di (nied.)alkyl-thiophenole (1) können hergestellt werden,indem
man o-iiydroxybenzoeeäure mit überschüssiger Chlorsulfonsäure
zur entsprechenden o-Hydroxy-m,ro-di(chloreulfonyl)benzoesäure
umsetzt. Diese wird mit Zink und Chlorwasserstoff in Essigy.lui«
aw entsprechenden Dinercaptoverbindung reduziert. Die
resultierende Verbindung wird mit einem nU. Alkylhalogenid
und KaliuiBcarbonat in DinethylfonMUiid oder alt Dlalkylsulfat in
3098 29/1173 , BAD
- 17 -
wässerigen Natriumhydroxid dialkyliert. Oi« erhaltene o-Alkoxym»m-di(alkylthio)-benzoe8clure
wird in Gegenwart von Kupfer und Chinolin decarboxyliert und die resultierende Verbindung
nit Pyridin-hyürochlorid oder Bromwasserstoff in Essigsäure
selektiv xuAi o»p-Di(nied.alkylthio)- phenol hydrolysiert·
Ue ο,p-Dialkoxyphenol-Auegangsverbindungen, d.h. die
Verbindungen (il), werden durch Behandlung von o,p-Dihydroxyacetophenon
Kit einem geeigneten Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid hergestellt» wobei die entsprechende
Dialkoxyverbindung erhalten wird, welche unter
Baeyer—Villiger-Bedingungen nit Pereäure, s.B. Peressig- oder
ra-Chiorperbensoesäure, in p-Toluolsulfonsäure enthaltendem
Chloroform »u l-Acetoxy~2,U-4ialkoxybenzol umgesetzt wird}
das letztere vird hydrolysiert, um die gewünschten o,p-Di(nied.)
alkoxyphenole zu ergeben.
Die o-Alkyl- oder o-AlkoKy-p-alkylthiophenol-Ausgangs-
verbindungen 9 d.h. die Verbindungen CS) werden hergestellt
durch Behandeln eines ©-Alkyl- oder o-Alkoxyphenole mit
Chlorsulfonsäure in Chloroform» anschließende Reduktion mit
Zink-HCl in Essigsäure und nachfolgende Alkylierung» alle wie
oben beschrieben (siehe Herstellung von l)s oder durch Umsetatung
eines o-Alkyl- oder o-Alkoxyphenol* mit Dialkylsulfoxid
und gasförmigem Chlorwasserstoff scura entsprechenden 3-Alkyl-
oder S-Alkoxy-i-hydroxybensol-dialkylsulfoniuiaehlorid, welch
letzteres beim Erhitexen das entsprechende o-Alkyl- oder o-Alkoxy-p-alkylthiophenol
als Produkt ergibt.
309829/1173 bad owginm.
- 18 -
Die entsprechenden o-Alkylthio-p-Älkyl- oder -alkoxyphenol-Aus
Rangs verbindungen, d.h.. die. Verbindungen (8) werden
hergestellt, durch Behandlung eines p-Alkyl- od«r p-Alkoxyphenotf?
unter Friedel-Crafts-Bedingiingen, wobei die entsprechende
o-Acetylverbindung erhalten wird. Diese wird '
jBur o-Hydroxy-R-alkyl- oder -alkoxybenaoeeäure oxidiert, die
durch Behandeln reit Chlorsulfonsäure und anschließende Redufct-ion,
Alkylierung und Decarboxylierung (alle diene Schritt· wie oben beschrieben) die gewünschtes*1 Verbindung liefert«
Die Säureester der erfindungsgesßäßen Xanthon-2-carbonsäuren
werden wie oben beschrieben (-z.B. iS-^16) durch
Behandeln der Saure mit ätherischem Diazomethan oder-ndL-t
dem ^ewfljiechten nied. Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat
bei Raumtemperatur» oder mit dem gewünschten nied. Alkanol in Gegenwart einer Spur Schwefelsaure unter Rückfluß
hergestellt. Die Glycerinester werden hergestellt, indem muk
die S3ure mit Thionylchlorid und anschließend mit in
geeigneter Weise geschütztem Äthylenglycol oder Propylenglycol (z.B. Solketal) in Pyridin unsetat und die Schutzgruppe an
dem eo gebildeten Ester mit verdünnter Säure durch Hydrolyse
entfernt. -
Die Amide der erfindungsgeniäßen Xanthon-2-carbonsäuren
werden durch Behandeln der Sauren mit Thionylchlorid und ·η-EchHeftende
Umsetzung mit waeserfreiem Ammoniak, Alkylamin,
nifllkylawin, DiaIky!amino«lkylamin, Alkoxyamin oder Phenlthylar-tin
herpeetellt.
0^829/1173
" 19" BAD
Die Salze der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbon«türen werden
durch Behandeln der Säuren mit pharmazeutisch zulässigen Basen
hergestellt. Beispiele für solche Salze sind das Natrium-, Kalium,
Lithium-, Anunoniun-, Calcium-, Magnesium-, Eisend!)·,
Eiser.dJLl)-, Zink-, Mangan(II)-f Aluminium-, Mangan(III)-,
Trimethylamine, Triethylamin-, Tripropylaiain-, Ä-(Dimethylatnino)äthanol-,
Triethanolamin-, Ä-(Diathylamino)Äthanol-,
Arginin-, Lysin-, Histidin-, N-Äthylpiperidin-, Hydrabarain-,
Cholin-, iJöcain-^lthylendiaiain-, Glucosamin-, Methylglucamin-,
Theobromin-, Purin-, Piperazin-, Piperidin-, Polyaminharz-,
Caffein- und Procainsalz. Die Reaktion wird in wässeriger
Lösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
von "ungefähr 0-1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur,
durchgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Butanol, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran. FUr die Herstellung
von Salzen zweiwertiger Metalle wie den Calcium- oder Magnesiuasalzen, wird die freie SÄure mit ungefähr 1/2 Holäquivalent
der pharmazeutisch zulässigen Base behandelt. Für die Herstellung des Aluminiuasalzes wird ungefähr 1/3 MoI-Squivalent
der pharmazeutisch zulässigen Base verwendet.
Bei der bevorzugten Ausftihrungsform werden die Calelum-
und Magnesiumsalze der Säuren durbh Behandeln der entsprechenden Natrium- oder Kaliuaaalze mit mindestens 1/2 Mollquivalent
Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid in wässeriger LOsung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittels, bei einer Temperatur
von ungefähr 20-1000C hergestellt.
4 „ Λ ,BAD OR/G/NAL
309829/11^3
- 20 -
Bei einer weiteren bevorzugten Aueführung·fore werden
die Aluminiumsalze der Sluren durch Behandeln der Slur·» ait
mindestens 1/3 Mollqulvalent eines Aluminiumtkoxids wie
Alumiaium-trllthoxid oder Aluminium-tripropoxid, in einem
Kohlenwaeeerstofflösungiaittel wie Benzol, Xylol, Cytolohexaa
usw. bei einer Temperatur von ungefähr 2O-11S°C hergestellt.
In der vorliegenden Beschreibung ist «it "nled. Alkyl"
eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis S Kohlenstoffatomen gene
int, einschließlich Gruppen alt gerader oder versweigter Ketten und cyclischen Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl»
n-Propy*, Ieopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, t«rt.Butyl,
n-Pentyl, Isopentyl, see.Penty1, tert.Pentyli Cycloprepyl,
Cyclobutyl und Cyclopentyl. "Nled.Alkoxy" beseichnet die
6ruppe eO-nl«d.Alkyl"t wobei "nied.Alkyl" wie oben definiert
ist. "Mied. Alkylthlo" ist die Gruppe "S-nied.Alkyl", wobei
"nled. Alkyl" wie oben definiert 1st.
Der Ausdruck "pharmazeutisch zullssige, nicht-toxische
Ester, Amide und Salze" umfaAt Alkyl-oder Glycerinester bzw.
unsubstltuierte, Monoalkyl-, Dialkyl-, Dialky!aminoalkyl-,
Alkoxyalkyl« und PhenAthylamide und die oben angegebenen Salze.
Die hler verwendete Nomenklatur entspricht derjenigen
in Chemical Abstracts ££, Subject Index (1962, January-June).
A) Sine Mischung von *tll8 g 1,3-Dicarbomethoxy-ii-brombenzol,
3,1 g o,p-Di(methylthlo)phenol| 1,12 g Kupfer(X)oxid
und 20 ml Dieethy!acetamid wird auf IfO0C erhitzt und in
3 0 9 8 2 9 /117 3 ' bad
- 21 -
it
Stickstoffatnosphlr« unter JtOaren auf dlaser T«xp«r*tur gehalt·»·
Maobdea di« Prttfuag «Ittale Dünaeehichtchroeatographie
angaxalgt hat* daft dia Reaktion 1» wesentlichen vollendet let,
wird dia ftaaktloiteaitehuaa ait wasser verdünnt und »it
Dilthyllhtar/Methylenonlorid (3il) extrahiert« Di« Extrakte
werden aa ISO g Aluainluaoxld ehroaatographiart und die gleich·
artigüs Traktionen warden vereinigt, wobei 1,3 Dioaxtooaethoxy-
**(ovp-di(aethylthio)~pfteayloxy)-hensol erhalten wird·
B) 3,0 g l,9-0io«rbe*ethoxy>«i-(ovp'dl(fluithylthio)phenyloxy)
bansol warden alt IiO al S % Kaliuahydroxid enthaltende»
Hatkanal versetst. Die reaitltierenda Misolivuig wird eine
Stunde unter KOokflut erhitzt* anschließend angesluart, abgekühlt
und filtriert, wobai l,i-Dic*ri>oxy-H-(o,p-di(eethylthio)
phanyloxy)«*l>ansol erhalten wird.
C) 2,0 g lt3»DicarlH»xyii<»(oep-di(a*thylthio)phenyloxy)-benzol
werden in 20 al kons· Sehwefelslure 1 Stunde auf 80°
erhitzt. Dann wird die leaktionsftischung in 200 ■! Eiswasser
gegossen und die resultierende Mischung 1· Hinuten auf eine»
Dampfbad erhitzt. Sie Mleehung wird abgekühlt und filtriert!
der Niederschlag wird «it Wasser gewaschen und aua Essigsäure usdcristalllslert, wobei 5,?~M(»ethylthio>-xjwthaa«2»earbonslure
erhalten wird.
Die vorstehende Verfahrensweise kann unter Verwendung eines andere» l(3-Dicarb9~»ied.alkoxy->!-halogenbensola, z.B.
l#i»Oiaarbo»athoxy*ti-ohlor-»(odar jod)-benzol, 1,3-Diearbolthoxy-
- 22 -
-H-fluorbenRol, !,S-DicarboSthoxy-H-broabenasol usw. ale
Ausgangsverbindung »it gleichen Ergebnissen durchgeführt
werden* Ebenso können nach dieser Verfahrensweise andere 2, »t-Di-nied.elky !thiophenole als Aus gangs verbindungen für
die Herstellung der entsprechenden 5e7-Di{nied.alkylthio)-xanthon-2-carbonsäuren
verwendet werden 2.B. von J
5,7-Di (äthyrthio)-xanthon-2-earbonsäure,
St7-Di(n-propylthio)-xanthon-'?-ca.rbo»fäure>
5,7-Bl(isopropylthio)-xanthön-2»carbonsäure,
S,7-Di(n-buty1thio)-xänthon-2-carbonsSure,
S , 7-Di ( isobuty lthio )-x^.nthon-2-carbonsäure ,
S,7-Si(sec-butylthio}~xanthon-2-carbonsIure, S,-7-Di
< t-but y Ithio ) -xjin thon- 2 -carbonsäure,
S,7-Di(n-pentylthio)-xarathon-2-carbonaSure,
S,7-DiCcyclopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure.t
6,7-Di(cyclobutylthio)-Kanthon-2»earbon8aure, und
5>7-Di(cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure·
Beispiel 2: Die S-nied.Alkyl- oder 5-nied.Alkoxy-7-Cnied.
alkylthio)-xanthon-2-carbon6äuren, z.B.
5-Methy1-7-(»ethyIthio)-xanthon-2-carbonsäure,
S-Äthyl-7-(raethyIthio)-xanthon-2-carbonsAure,
S-n-propyl-7- C iaethy Ithio)-xanthon-2-carbonsäure ,
S-isopropyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsÄure,
5-n-Buty1-7-(methyIthio)-«mthon-2-carboneaure,
S-Ieobutyl-7-(iaethylthio)-xanthon-2-carbonsaure,
S-sec-Buty1-7-( se thyIthio)-xanthon-2-carbonsäure,
309 8 29/117-3
- 23 -
BAD ORIGINAL
5-t-Butyl-7-(»ethylthio)-xanthon-2-c*rboneäure,
5-n-Pentyl-7-(aethylthio)-xanthon~2'"carbonaäur*#
5-Ieopentyl-7~(methylthio)-xanthon-2·* carbonsäure,
5-Methoxy-7-(eethylthio)-x*nthon-2»c*rboneMuret
5-n-Butoxy-7-(aiethylthio)«x»nthon-2-eÄrbone4ur«,
i -η-Ρ·η ty loxy- 7- ( η« t hy 1 th io) -xiuithdn- 2 - carbon« lur· »
6-Cyelop*ntyloxy-7-(»«thylthio)-x*nthon-2-c«rboneäur*t
und dl« «nt«pr«oh«nd«n S-eub«titui«rt«n 22 Verbindungen in jeder
der 7-Xthylthlo-t 7-n-Propylthio-, 7-n*Sutylthio-» 7-Ieobutylthio-,
7-t#c.Butylthio-t 7-tert.Butyltliio-, 7-n-P«ntylthio-t
7-Ieopentylthio- und 7-(Cyclop«ntylthio)-x»nthon-2-carboneÄurereihen
werden gemlA den Verfahreneitufen A), B) und β) von
Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel Ii Beispiel 2 wird wiederholt sur Herstellung der
5-(nied. Alkylthio)-7-nied.alkyl- oder -nied.alkoxy-xanthon-2-carbonsAuren,
s.B.s
5-Methylthio*7-Athylxanthon-2-carbonsäure,
*-Methylthio-7-n-propylxanthon-2-carbonsaure,
30 9829/1173
BAD ORIGINAL - 21 -
S-Hethylthio-7-isopropylxanthon~2-carbonsaure,
5-Methylthio~7-n-butylxanthon-2-earbonsaure, 5-Methylthio-7-isobutylxanthon-2-carboneäurt»,
5-Methylthio-7rsee-butylxanthon*2-carboniaur·,
S-Methylthio^-t-butylxanthon^-carbonsaure,
5-Methylthio-7-n-pentylxanthon-2-carboneauret
5-Methylthio-7-ieopentylxanthon-2-carbon8aur·,
5-Methylthio-7-cyclopentylxanthon-2-carboniäure,
5-Methylthio-7-nethoxyxanthon-2-carboniaur«>
- 5^Methylthio-7-athoxyxanthon-2*carbon8aure,
5-Methylthio-7-n-propoxyxanthon-2-earboneÄure,
5-Methylthio-7-itopropoxyxanthon-2-carbonsaur·,
5-Methylthio-7-n-butoxyxanthon-2-carbonBaure,
5-Methylthio-7-iiobutoxyxanthon-2-carboneäure,
5-Methylthio-7-8·c-butoxyxanthon-2-carbon»auΓβf
5-M«(hylthio-7-t-butoxyxanthon-2-cerboniaurK,
5-Methylthio-7-n-p·ntyloxyxanthon-2-carbonsaure,
S->Methylthio-7-igopentyloxyxanthon*2-carbon«aur«v und
5-Methylthio-7-cyclopentyloxyxanthon-2-carbone3ur·v
und der entsprechenden insgeeaat 22 Verbindungen in jeder
der 7-Äthylthio-, 7-n-Prbpylthio-, 7-n-Butylthio-, 7-Ieobutylthio^
7-iec.Butylthio·, 7-tert.ButyIthio-, 7-n-Pentylthio-,
7-Iiopentylthio- und 7-(CyGlopentyltliio)-xanthon-2-cÄrboneaure·
reihen.
Beispiel H: Die Verbindung Sl7-Diraethoxyxanthon-2-earbonsaure
wird aus o,p-Di«ethoxyph«nol nach den Verfahrensstufen
A), B) und C) des Beispiels 1 hergestellt.
- 25 -
Ein· Mischung von 11 g 5,7-Di»ethoxyxanthon~2-carbonsäure
in 100 ml konzentrierter wässeriger Jodwasserstoffsäure
und 100 »1 Essigsäure wird ** Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Denn wird die Mischung Abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen und getrocknet, wobei
5,7-Üihydroxyxanthon-2-carb©nsSur* erhalten wird.
Alternativ kann die Hysroxyverbindung auch nach dem Verfahren
des Beispiels 1 hergestellt werden.
Eine Mischung von * g S,7-Dihydroixyxanthort2-carbonsäure,
10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 »1 Dimethylformamid
wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Dann wird
die Reaktionsmischung in verdünnte SaitsSure-Eis gegossen und
die resultierende Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden durch Aluminiumoxid filtriert. Man erhält
Methyl-&,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat, das aus Methanol
rekristallisiert werden kann.
Eine Lösung von 6,2 g Methyl-5,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat
in 100 ad Dimethylformamid wird mit 2 g ilatriumhydrid versetzt.
Di« Mischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt. Dann werden 6 g DiraethylthiocarbamoyIchlerid
zugesetzt und die resultierende Mischung wird 6 Stunden bei 700C und danach 16 Stunden bei Raumtemperatur geröhrt. Dann wird
die Mischung in 200 al Wasser, das 1 ml Essigsäure enthält, gegossen}
die resultierende Mischung wird filtriert und der Feststoff getrocknet, wobei Methy1-6,7 -dl(dimethylthiocarbamoyloxy)
-xanthon-2-carboxylat erhalten wird.
309829/ 1173
„2g. BADORfGINAL
8g Methyl- S ,S-dKdinieirhyltliiocarbÄinoylGxy)-x*n-thon-2-carboxylat
in 150 ml Eulfolati werden bei 2300C unter Stickstoff
gerührt. Nach insgesamt 6 Stunden unter diesen Bedingungen
zeigt Düimecliicntchroinatocrajrhie die Abwesenheit
von Auegangeiaeterial an. Die Siechung wird - gekühlt und der
abfiltrierte Festetoff mit Wasser gewaschen und getrocknet,
uobei Methyl-bjT-diidimethylcarbamoylthioJ-xanthon-a-öÄrbqxylat
erhalten wird.
7,5 g Methyl-5,7-di(dimethylcar]bamoylthio>*'xanthon-2-carboxy
lat, 10 g Kaiiurahydroxid und 250 ml SO %iges wässeriges Äthanol
werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt« Dann werden 2S0 ml
Wasser zugesetzt und die Mischung wird mit Holskohle behandelt»
filtriert und angesäuert« Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5,7-DiatercaptoxÄnthon-2-carbonsaure
erhalten wird.
Eine Mischung von *t g S,7-Dimercaptoxanthon-2-carbons&ure,
10 g tiethyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in SO nl Diaethylformamid
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in verdünnte SalxeSure-rEie gegossen
und die resultierende Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden durch Aluminiumoxid filtriert, wobei Methy1-&,7-diC»ethylthio)-xanthon-2-»carboxylat
erhalten wird, das aus Methanol rekristallisiert werden kann*
720 mg Hethyl-5,7-di(»ethylthio)-xanthon-2-carboxylat,
75 ml Äthanol und 10 ml Stig·»*Natriumhydroxid werden 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, teilweise
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- 27 *
- 27 *
BAD ORIGINAL
•iagedaxpft und angesiuert. Ptr Ni*<S#rsehlag wird abfiltriert,
gewaschen und getrocknet, wob·! S,?-Di(methylthio)*xanthon-2-carbonelure
erhalten wird, die eus £*«£ge8ui*# rekriatalli-•iert
werden Kann.
S »7-Di(n-propylthio)-xanthon-2-carfconeSur·»
$ , T-Di (laopropylthio
>-»xanthon-2-capboneäur· ,
5,7-Di(butylthio)-XÄnthon-2-carb<meÄur·,
l,7-Di(cyclopropylthio)-xanthon-2*earboneaure, usw.
EelepÜL S» Ein· Mifchunf von 1 g S,7-Di*ercaptOÄ*nthon"·
2*>earbone£iur· in ISO κΐ D£w*thyifor»««iid, S »1 M«thyljodid und
I ml Kaliumcarbonat wird 16 Stunden bei SO0C geröhrt. Di«
Mischung wird dann in verdünnt« Saixelur« gegossen und die
reeultierende Mischung «it Allylacetat extrahiert. Di· txtraxt·
werden «n Alusiniunoxid CHethylenchlorid) chroaatographiert,
wobal Methyl-&,7-di(iiethylthio)-xanthon-2»carboxylat
(d.h. M*thyl-'5t7-di(thios«thoxyl-xanthon-2-c*rb©xylat) erhalten
wird, das aus MethylenehloriaVHethanol rekrietallisiert
werden kann.
Hine Mischung yon StOag M«thyl-S,7-di(methylthio)-x*nthon-*
2-carl>oxylat-% 30 öl Äthanol, S t>l geslttigte Natriuwcarbonat*
lftsung und S ftl Wasser wird 1 Stunde unter KOckfluA erhitst.
Die Mischung wird dann Abgekühlt und angesluert, der Nieder*
309 8 29/1173
ßA ORIGiNAL ·
•ehlag wird abfiltriert und es wird 5,7-Di(jnethylthio)-xanthon-2-carbons8ure
(d.h. 5,7-Di{thiojnethoxy)*xanthon-2-earbonsSure)
erhalten, die aueh nach der alternativen Methode, die in Bei"·
spiel 1 beschrieben ist» hergestellt wurde·
Eine Mischung von 0,8 g δ,7-Dl*ereaptoxanthon-2-carbonsäure,
2 »1 2-Brompropan und Überschüssigem Kaliumcarbonat
in SO »1 Dinethylforaaaid wird 2H Stunden bei 7S0C gerührt·
Nach Zusatz von verdünnter Salzsäure und Äthanol wird der
Feststoff abfiltriert und gewaschen. Der Feststoff wird mit
Natriumcarbonat in vlsserigea Methanol verseift (30 Minuten,
unter RüekfluA). Die alkalische LCsung wird »it Wasser verdünnt, feit Holzkohle behandelt» filtriert und angesäuert,
wobei S,7-Di(isopropylthio)-xanthon-2-earbansäure erhalten
wird, die aus Tetrahydrofuran/Äthylacetat rekristallisiert
werden kann.
Die vorstehende Arbeitsweise ist nützlich als Alternative des Verfahrens des. Beispiels % für die Herstellung der
darin beschriebenen Verbindungen.
Beispiel β: Eine Mischung von 3 g l,3-Dicarboxy-»i-(o,p-di
(aethylthio)-phenyloxy)-bensolf 75 »1 FolyphoephorsÄure und
75 ml Sulfolan wird 2 Stunden bei 125°C geröhrt. Dann wird
die Reaktionsaischung Xn Eiswasser gegossen und filtriert.
Der Niederschlag wird gewaschen und aus Essigsaure (Holzkohle) rekristallisiert» wobei S,7-Di£»«thylthio)-x«nthon-2-carbonsHure
erhalten wird·
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Xn ähnlicher Weis« kann die vorstehend· Arbeitsweise unter
Verwendung anderer o-, p~ oder ο,ρ-nied.Alkylphenor-Ausgangsverblndungen
zur Herstellung der entsprechende» Produkte angewendet werden» z.B. von
5,7-Di(aethylthio)-xanthon-2-carbön*Iur·,
5,7-Di(athylthio)-xanthon-2-carboneaure,
5>7-Di(n-propylthio)-xanthon-2-carboneSure,
5,7-Di(iaopropylthio)-xanthon-2-c«rboneaure,
5,7-Di< n-butylthio)-xanthon*2*carbonsMure.
Beispiel 7i Eine Mischung von H»S g 5,7-Di(»ethylthio)-xanthon-2-carbonaaure,
10 g MethyIjodid und 10g Lithiuecarbonat
in 75 nl Dimethylformamid wird bei Raunteaperatur It Stunden
gerührt· Dann wird die Meaktionemischung in verdünnte SaIz-BÄure-Ki·
gegossenι der gebildete niederschlag wird abfiltriert
und gewaschen» wobei Methyl-5t7-di(eethylthio)-xanthon-2-oarboxylat
erhalten wird·
Die vorstehende Arbeitsweise wird unter Verwendung anderer nied« Alkyljodid· wiederholt, wobei die entsprechenden nied.
Alkylester erhalten werden,z.B.ι
Athyl-5,7-di(*ethylthio)-xanthon-2-carboxylat,
n-J3ropyl-S , 7-di(methylthio)-xanthon-2-earboxylat t
Ifopropyl-&,7-di<»ethylthio)-xanthon-2-carboxylat»
n-Propyl-*,7-di(aethylthio)-xanthon-2-c*rboxylat,
Iiobutyl-S,7-di(methylthio)-xanthon-2-carboxylat,
Meov&utyl-S,7-di(aethylthio)-xanthon-2-carboKylat,
t-Buty1-S,7-di(eethylthio)-xanthon-2-carboxylat,
n-Pentyl-S(7-di(«ethylthio)-xanthon-2-carboxylat.
309 8 29/1173
BAD ORIGiNAL
- 30 -
In ähnlicher Weise können die anderen wie oben beschriebenen
hergestellten Xanthon-i^earboneau^en mit Substituenten
in den C-S,7-Stellungen in ihre- entsprechenden Ester übergeführt
werden, z.B.
n-Propy1-S,7~di(iaopropylthiol-Methyl-S-athyl^-CathylthioJ-xanthon-a-earboxylat,
Die Kater können auch hergestellt werden* inden wan die
Säure mit dem gewählten nied. Alkenol unter Rückflufi in
Gegenwart einer Säure erhitzt» wobei z»B· erhalten werden!
Λ thy 1-5 , 7-diniercaptoxanthoii-2 -carboxy lat.
Ueispiel 8: Eine Lösung von 10 g 5t7-Di(i»ethylthio)-xanthon-2-carl
>onsäureiin 200 al Äthanol wird mit der theoretischen Menge Natriumhydroxid, in 200 el 9Ü%ig«m Äthanol gelöst, versetzt.
Die Reaktionstaiachung wird dann im Vakuua eingedampft, wobei
HatriuiP-5,7-di(aetliiLthio)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird.
In Ähnlicher Weise werden die Kalium- und Lithiunsalze
hergestellt· ^
Durch Ersatz des Natriuaealzes durch ein anderes Metallsalz,
c.B. Calciumchlorid, Manganchlorid usw. werden die anderen
Xanthon-2-carbonsäuresalKe hergestellt» z.B. das Magnesium-,
Calcium-, Aluminium-, Eieen(II)-, Zink-, Mangan- und Eisen(IIl)
sals. : - . - - ■-.-..-"'
-si -
309829/1173
BAD
In Ühnlicher Weis* werden die Xanthan-2-earboneHureaalze
der anderen G-S,7-di8Ubetituierten Xanthon-2-carboneiluren
hergestellt, z.ü·
Kelium-5,7-di(äthylthio)~XÄnthon-2-e*rboKylatt
Natriutt-$-ieopropyl-7»«ethylthioxanthon-2-carboxylat,
Kaliu»-5f7-'di(ieopropylthio)-xanthon-2-carboxylatt
Natriura-iit7-di(cyclopropylthio)->xanthon-2-caii*boxylatf
Bcispfel 9: Ein« Mischung von SO anl konzentrierte*
wÄsserigera Ammoniak in SOO ml Methanol wird ait 20 g 5,7-Di
(Mthylthio)-xanthon-2-carbons&ure versetzt. Die resultierende
Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann sur Trockne eingedaapft,
wobei das Aaaoniuasals der &,7-Di(methylthic)-xanthon-2-carbonsAure
erhalten wird.
Eine Lösung von 10 g 5f7-Di(»ethylthio)-xanthon~2<-carbonslure
in SO ml Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß
«rhitxt· Dann wird die Lösung xur Trockne eingedampft, wobei ■
das entsprechende Slurechlorid erhalten wird, das mit konzentrierter ätherischer AsmoniaklOsung vereetst wird« Die
resultierende UBsung wird «ingedasipft, wobei 6,7-Di(m*thylthio)-xanthon~2-carbonsluraaKid
erhalten wird.
Zn Ähnlicher Weise kOnnen die nied, Alkylaeide unter Verwendung
von Monoalkylaninen oder Dialkylasiinen anstelle des
AMMMiiaks bei den obigen Verfahren erhalten werden» χ .Β.:
S,7*Oi(lthylthio)-xanthon-2-carbonsl>urea'»ldt
N-MethyJ-S 17-di(n-propylthlo)-x*nthon-2-c arbon«Sur«Äi»id,
309829/1173
- 32 - . BADORiQiNAL
säureamid,
α,N-Diäthyl-517-di(cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäureamid,
Beispiel 10: Eine Mischung von 20 g Procain und 500 ml
wässerigen» Methanol wird mit 20 g 5,7-Di(methyithio)-xanthon-2-carbons'ture
versetzt· Die resultierende Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie unter verminderten
Druck eingedampft, wobei das Procainsalz dieser Säure erhalten wird.
In ähnlicher Weise werden die Lysin·*, Caffein- und Argininsalze
dieser Säure sowie der anderen C-5t7-disubstituierten Xanthon-2-earboneauren
erhalten,z.B.:
das Procainsalz der 5,7-Di(äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure,
das Caffeinsalx der 5-(propylthio)-7-n-butoxyxanthon-2-carbonsäure,
das Lysinsalz der S,7-Di(di-t-butylthio)-xanthon-2-carbonsJlure,
x
das Procainsalz der 5-(sec-butylthio)-7-eee-butoxy-xanthon-2-carbonsaure,
und
das Argininsalz der 5,7-Di(cyclobutylthio)-xanthon-2-carbonsäure.
-.-,._■
309829/1173
33 BAD ORIGINAL
Beispiel'"Hz Die folgenden Arbeitsweisen v«ranüchuultehen
tlie Methode, nach der die pharmaaeutischen 'Zubereitungen
erfindungsgeraililien Verbindungen hegestellt warden.
natriumchlorid (0,44 g) wird in 80 ml einer M4t.
phofiphttlösunß (9,47 g/l Wasser) gelöst. Dann wird "«»ine iiatrium-(lihydrogenphosphAtlösunE
(20 aii, 9,00 g/1 Waeser) aujöSötai, f
Die resultierende Lösung vom pH 7,.38 wird im ""Autoklav iitarilisiert.
Diese Lösung wird dann mit fenter, trockener S,7-£)i
(mathylthio)-xanthon-2-earboneMure versetzt, wobei ein Präparat"
arhnltan wird, das sich für intravenöse Injektion eignet und
2,5 i«g 5,7-Dl(methylthio)-xanthon-2-car£.ionaUure 3a ml des Ca-"aarnfcprHparats
enthalt»
Heispial 12: Das folgende Verfahren veranschaulicht ein
Testverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Normale weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit: einem Gewicht
von jeweils 150-200 g werden intradermal durch Injektion von
reaginischen Hatten-Anti-Eiaibujninserum Bensibilisiert, flach
24 Stunden wird jede Ratte intravenös mit 1 ml 0,5 ligem
Evans-Blau, 1 ag Eialbuiein plus 10 rag 5,7-Di(methylthio)-xanthc)n·
2-carbonsäure gereist. Die Kontrollratten erhielten keine
5,7~Di(foethylthio)-xanthon-2-carbonBÄure. Nach 15 bis 25 Mindtöri
wird das Blauwerden der Haut registriert. Die mit S,7-Dl(methylthio)-xanthon-2*>carboneäure
behandelten Ratten zeigten eine 100-%ige Inhibierung der allergischen Reaktion, während
die Kontrollratten keine Inhibierung zeigten.
-3H-
30982g/n73 BAD
Das obige Verfahren 'fird mit ähnlichen Lrpobniesen unter
Verwendung von 5,7-öi (Is6propyltliio3~x«nthon~2-carbone8ure
wiederholt« Die Wiederholung des obigen Verfahrene unter
oraler Verabreichung liefert ähnliche ErfebnAsse.
Die OS»7-disubstitwierten Xanthon-V-aarbonsSureverbindungen
werden r.ittels Pipette (Ravage) in Dosierungen von
20 mg je Versuchstier IS Minuten vor der Keifeung verabreicht.
Das Ausaaft des Blauwerdens der !laut wurde» «dt ähnlichen Ergebnissen, 2o-3o Minuten nach der Reizung festgestellt.
Die Inhibierung der reaginischen Antigen-Antikörper-R«aktionen
bei Ratten wird ale repräsentativ für die Inhibierung derselben Reaktionen beim Manschen angesehen» die während
allergischer AnfSlle auftreten.
Versuchspersonen« die durch Inhalation von Antigen gereist wurden» werden auf das Ausmafi des hervorgerufenen Asthmas
untersucht» indea die Veränderungen des Widerstandes der Luftwege beim Ausatmen festgestellt werden. Di« Behandlung mit
der Testverbindung in For» eines Aerosols erfolgt durch Inhalation
vor der Reizung nit Antigen. Di· Verhütung von Asthnaxuständen
sufolge Verabreichung der Verbindung wird durch eine Abnähe« des Widerstands der Luftwege und andere» subjektive
Besserung» z.B. verhindertes Husten» nachgewiesen*
- 35 -
3098297 1173
Claims (3)
1. Verbindungen der folgenden Formeln:
^COOH
(A)
0OR
(B)
.3 *
0OH
und deren pharmazeutisch zulässige, nicht-toxieehe Ester,
Aride und Ffllze, wobei ^ede Gruppe R nied. Alkylthio,
eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied. Alkyl und
3
eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied.Alkoxy
eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied.Alkoxy
bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (A).
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin jeder Kest R Methylthio
ißt; 5,7-I)i(roethylthio)-xanthon«-2«-carbonsßure«
309829/1173
- 36 -
- 36 -
BAD ORIGINAL
H. Verbindung nach Anspruch 2, worin jeder Rest R Isopropylthio
ist; S,?-Di(i8opropylthio)-xanthön-2-carbonBäur·,
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (B).
6. Verbindungen it*ch Anspruch 5 dar Formel*
0 ν
0OH
5 6
worin jeder der Reste R und R nied. Alkyl darstellt.
worin jeder der Reste R und R nied. Alkyl darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R Methyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7» worin R Isopropyl-ieti S-Methylthio-7-isopropylxanthon-2*earbonsJture*
9. Verbindung n«ch Anspruch 7 , worin R n-Pentyl ist}
5-Methylthio-7-n~pentylxanthon-2-carboneäure. ;
10. Verbindung nach Anspruch. 7> worin R6 Isobutyljisti
- 37 -
9829/1173
BAD OftlOlNAL
SB
11. Verbindungen nach Anspruch 5 der Fo*me!
0OH
worin jeder der Peuts R und R nied. Alkyl dar"?taIXt..
12. Verbindungen nach Anspruch 11» worin R Methyl ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R I&aprcpyl Ist;
5-Isopropyl-7-Craethylthio)~xanthcn-2-cqrbonöäurö.
7 1**. Verbindung nach Anspruch 12, worin R n-Fentyl letj
15. Verbindun-g nach Anspruch Vl9 WOrIn R Iso'butyl ist;
S-Ieobütyl-7-<iaethyXthio)-xanthon-2-carbonödiure.
16. Verbindungen- n«ch Ajispruch 1 der Formel (C).
17. Verbindungen nach Anspruch 16 der Formel:
309829/1173
BAD ORIGINAL
OOH
9 10
worin ieder änv !este R und R . nied. Alkyl darstellt« 3 fc. Verbindungen nach Anspruch 17, worin K !!ethyl ist.
worin ieder änv !este R und R . nied. Alkyl darstellt« 3 fc. Verbindungen nach Anspruch 17, worin K !!ethyl ist.
Iy£ Verbindung nach Anspruch 16, worin R v Ieopropyl i&t;
SJ-Metίlylthio-7-'i8oρropoyyxanthon-2-carbonsίiurβ.
2u. Verbindtinßen nach Anspruch 16 der Formel:
,COOH
11/
11 12
worin ieder der Reste R und R nied. Alkyl darstellt.
12 21. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R Methyl ist.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin Ρ/1 Ιεopropy1 ist;
S-I sopropoxy-7-(jrethylthio)-xanthon-2-carbonsäure.
- 39 -
3 0 9 8 29/1173
BAD
ΊΟ
23. Die Natriumsalze der Verbindungen nach Anspruch 1, o*»o/ ->r*>
24. Die Salze nach Anspruch 23 von Verbindungen der Formel (A).
25. Die Salze nach Anspruch 23 von Verbindungen der Formel (b).
26. Die Salze nach Anspruch 23 von Verbindungen der Formel (c).
27. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis
28. Präparat zur Inhibierung der Wirkungen der allergischen Reaktion, bestehend
aus einer wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formeln:
OOH
(A)
0OR
(B)
OOH
und deren pharmazeutisch zulässigen, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze,
1
wobei jede Gruppe R nied. Alkylthio,
wobei jede Gruppe R nied. Alkylthio,
2
eine Gruppe R niedr. Alkylthio und die andere nied. Alkyl und
eine Gruppe R niedr. Alkylthio und die andere nied. Alkyl und
3
eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied.. Alkoxy bedeutet,
eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied.. Alkoxy bedeutet,
im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen, nicht—toxischen Träger.
3 0 9 8 2 9/1173
'■ι'.'-, .Verfahren tür Herstellung von neuen Verbindungen der
allgemeinen Formeln ""■-,-
0 :■
0OH
ΪΓ
(A)
:00R
.COOH
und deren pharmazeutische zulässiger* nicht-toxischen Seter,
Amide und Salie, wobei jede Gruppe R nied. Alkylthlo,
eine Gruppe R nied. Alkylthio und die andere nied. Alkyl
und eine Gruppe R nied» Älkylthio und dl« ander« nied. Alkoxy
bedeutet» dadurch gekennzeichnet, daß »an
1) ein Oyp»l)iCalkylth'it>)*phenoi wit einem i#3-Di<sArböalkoxy-M*halogenbeni5öl
in Cegenwart von KupiertDoaid *m» ent»
sprechenden l >3»?)icarbo3ilkoxy-«i-'tο,p-dialkylthiophenylöxy>beniol
kondensiert, das let at ere zum ent*pt»eGhenden 1,3-DicÄrböxy·
ithiophenyloxy^-benidl baeiech hydrolyeiert und
letatere 2ur enteprechenclen 5it<*Ditalkylthiö)-Äaftthön-'
eyelisiertj oder
- 41 »
309829/Π73
α-t 7a
BAD ORIGINAL
Hl
2) ein ο,ρ-Dimethoxyphenol nit einem !»3-Di*
halopenbenzol in Gegenwart von KupferCDoxid stifct entsprechenden
1 »J-Diearboalkoxy-^-tojp-diBiethöxyphenyloxy)-benzol kondensiert»
das letztere zum entsprechenden l»3»Dicarboxy-H-(o»pdimathoxyphönyloxy)-benzol
basisch hydrolysiert und das letztere
zur entsprechenden S^-Dimethcxy-xanthori^-earbonsSure cyeii*-
siert oder ein Ojp-Diraethoxyphenol mit einem J,3-Di«* thy 1-4-halogenbenzol
aum entsprechenden i»3*i>i»ethyl-ty-<a»p-diiBethoxyphenyloxy)-benzol
kondensiert, das let«t«r«f zui entsprechenden
l»3-Dicarboxy-H-(o,p-dimsthoxy*ph«n;yloxy)*ben2:ol oxidiert
und das letztere äur entsprechenden $,7~i>i»ethöxy»xanthan-2-earbonsÄure
cycüsiert, wonach »an die S»7»Dimethoxyxanthon»
2-»carboaÄure zur entsprechenden S>7*-Dihydroxy3Murö hydroIyaiert»
letztere zum nied. Alkylest«? verestert, den Ester
«it einem Dialkylthiocarbamoylehlorid in Geeent-raiM: einer
Ba*e behandelt, das Produkt umlagert» das Umlagerungsprodukt!
hydrolysiert» das resultierende Produkt mit einer» Alkylhalogenid
in Gegenwart ei-er Base behandelt und s'egebenenfalls
anschiieftend hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden S,7-»DiCalkylthiö)-xanthon-2-cÄrbonBÄure oder deren Alkylesterj
oder
3) ein o-Alkyl- oder o-Alkoxy-p-(alkylthio)-phenol feit
einem l,3-I;iearboalkoxy-M«-halogenb<enzei in Gegenwart von
KupferCDoxid zum entsprechenden ijS-Diearboalkoxy^t-p-alkyl-
oder *alkoxy*pi-alkylthiöphenyioxy)-benzol kondenBiart» das
letztere auiu entsprechenden l%3-i)icarboxy*«»-<o-Alkyl- oder
309829/ 1 173
BAD ORiGfNAL
- alkoxy-p~aikylthiophenyloxy) -^benzol basisch hydrolysiert und
das letztere z.ur entsprechenden S«-Aikyl- oder fr-Alkoxy-7-,
(alkylthio)-xafithon-2~earbon6Äure eyclisiert; oder
U) ein.. o-Alkyltlii-o-f'-alkyl- odor -alkoxypher.ol mit einem
I,3-i)icarl>o-a3koxy-2-iuil.o|T %en.benä.ol in Cegenv-art von KupferCDoxid
zute entsprechenden 1,3-13icarboalkoxy-1-(p-alkyltliio-7-alkyl-.
oder -alkoxy-phenyloxy)-benzol kondensiert, das letztere zum
entsprechenden 1 »a-Dicarboxy-M-Co-alkyltiiio-?-alkyl- oder
-alkcxy-pHer.yloxy)benzol basisch hydrolyeiert yna das letztere
zur entsprechenü«n 5-Alkyltliia-7-alkyl- oder -alkoxyxanthon-2-carbonsäure
cy.clisiert; wonacli man
S;) gewüniächtenfalls das Produkt der Stufen 1), 2), 3)
und H) in seine p)i,arinazeutiBch zulässigen, nicht'-toxischen Ester,
Amide oder-ßalze überführt·
Der Patentanwalt:
- 43 -. ■
BAD ORIGINAL 3 09829/1173 <y
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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