Verfahren zur Herstellung von Methylen-substituierten Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von [(2-Methylenalkanoyl) phenoxyl -alkancarbons äuren, die eine wertvolle phar makologische Wirkung aufweisen.
Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte wirksame diuretische und saluretische Mittel sind, die zur Behandlung von mit Elektrolytund Flüssigkeitsretention und mit Hypertonie im Zusammenhang stehenden Zuständen verwendet werden können. Wenn sie mit herkömmlichen Trägersubstanzen in therapeutischen Dosierungen verabreicht werden, setzen die vorliegenden Produkte die Konzentration an Natrium- und Chloridionen im Körper herab, setzen in den Geweben angesammelte Flüssigkeiten in Bewegung und lindern allgemein üblicherweise mit Ödem verbundene Zustände.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Behandlung einer [(2-[Organothiomethyl]-alkanoyl)-phenoxy]- alkancarbonsäure (II, unten) unter basischen Bedingungen mit einem Reagens, das ein Organomercaptan daraus eliminieren kann, worauf die auf diese Weise erzeugte Carboxylatsalz-Zwischenverbindung zur Bildung des gewünschten [(2-Methylen alkanoyl)-phenoxy]-alkancarbonsäure-Produkts (I, unten) mit einer Säure behandelt wird. Folgende Gleichung veranschaulicht die Umsetzung:
EMI1.1
in der R Wasserstoff, Alkyl, trihalogenmethyl-substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, z. B. 5-6 Kernkohlenstoffatome aufweisendes einkerniges Cycloalkyl, wie z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., Alkylcycloalkyl, z.B. 5-6 Kernkohlenstoffatome aufweisendes einkerniges Alkylcycloalkyl, wie z.
B. SMethylcyclohexyl usw., oder einkerniges Aryl ist; R1 Alkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptosubstituiertes Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Polyhalogen alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkanamidosubstituiertes Carboxyalkyl, Aminoalkyl, amino-substituiertes Carboxyalkyl, Aralkyl, wie z. B.
Phenylalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Carboxyphenyl, Alkanol, Benzoyl, 2-(y-L-Glutamylamino) -2 - (N - carboxymethyl- carbamoyl)-alkyl oder Carboxymethoxybenzoylalkyl ist, bei dem der Benzolring unsubstituiert oder durch 14 Substituenten X substituiert sein kann, wobei X wie unten definiert ist; X Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, wobei auch zwei X, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings stehen, zur Bildung einer 34 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verknüpfungsstellen am Benzolkern aufweisenden Kohlenwasserstoffkette, wie z. B.
Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, das heisst-CH=CH-CH=CH- usw., zusammengeschlossen sein können; m eine ganze Zahl vom Wert 14; n eine ganze Zahl vom Wert 1-4 und H+ das von einer zweckmässigen organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure usw., abgeleitete Kation ist.
Im allgemeinen wird die Umwandlung der [[2- (Organothiomethyl)-alkanoyl]-phenoxy]- alkancarbonsäure (II) in das gewünschte Produkt (I) in einem schwach basischen Reaktionsmilieu durchgeführt, indem die erstere mit einem Reagens, das mit Mercaptanen kombiniert werden kann, behandelt wird, worauf die auf diese Weise erzeugte Carbonsäuresalz-Zwischenverbindung zur Bildung des gewünschten Produkts mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, umgesetzt wird. Zu den Reagenzien, die für Mercaptane eine Affinität aufweisen, gehören Quecksilber-II-oxyd, Bleioxyd oder Silbernitrat. Die Reaktion kann in einem wässrigen Milieu oder in einer Alternative in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Wahl des Lösungsmittels ist jedoch für den Erfolg des Verfahrens nicht wesentlich, und im allgemeinen kann jedes organische oder anorganische Reaktionsmilieu verwendet werden, das im wesentlichen inert ist und in welchem die Reaktionsteilnehmer genügend löslich sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten [(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-alkan- carbonsäuren (I) werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten; wenn erwünscht, können sie durch Umkristallisieren aus einem zweckmässigen Lösungsmittel gereinigt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören z. B.
Tetrachlorkohlenstoff, Butylchlorid, Benzol, Cyclohexan usw., oder Gemische davon.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Umsetzung einer schwach basischen Lösung einer [4-[2-(Organothiomethyl)-alkanoyl]-phenoxy] - essigsäure (IIa, unten) mit Quecksilber-II-oxyd, Bleioxyd oder Silbernitrat, worauf die auf diese Weise erzeugte Carboxylatsalz Zwischenverbindung zur Bildung der gewünschten [4-(2 Methylenalkanoyl)-phenoxyj -essigsäure (Ia) mit einer Säure behandelt wird.
Folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
EMI2.1
in der R1 und H+ wie oben definiert sind; R2 Niederalkyl oder Trihalogenmethyl-substituiertes Niederalkyl ist; X und X3 gleich oder ungleich und je Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl sind, wobei die Radikale X2 und Xs zur Bildung einer 1,3-Butadienylen-Kette zusammengefügt werden können.
Die obige Klasse von Verbindungen (Ia) weist eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auf und stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung dar.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Aus gangsmateriahen verwendeten [[2-(Organothiomethyl)- alkanoyl]-phenoxy]-alkancarbonsäuren werden zweckmässig durch die Umsetzung einer [[2- (sekundären- Aminomethyl)-alkanoyl]-phenoxy]-alkancarbonsäure oder eines Säureadditionssalzes davon (III, unten) entweder mit einem Mercaptan oder Schwefelwasserstoff oder mit den Salzen davon in Gegenwart einer schwachen Base hergestellt. Folgende Gleichung veranschaulicht diese Umsetzung:
EMI2.2
worin R, R1, X, m, n und H+ wie oben definiert sind; R3 und R4 Hydrocarbyl-Radikale, das heisst einzig aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehende organische Radikale, wie z. B.
Alkyl-Radikale, sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Radikal, wie z. B. Piperidino, Morpholino usw., bilden und HA die von einer organischen oder anorganischen Säure, die mit Aminen Salze bilden kann, wie z. B. Salzsäure usw., hergeleitete Hälfte ist.
Im allgemeinen kann die Umsetzung entweder bei Raum- oder bei erhöhter Temperatur und in irgend einem Lösungsmittel, in welchem die Reaktionsteilnehmer genügend löslich sind und das den verwendeten Reaktionsteilnehmern gegenüber im wesentlichen inert ist, durchgeführt werden.
Die [[2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl]-phen- oxy]-alkancarbonsäuren (III) und deren Salze, die bei der Herstellung der [[2-(Grganothlomethyl)-alkanoyi]- phenoxy]-alkancarbonsäure-Vorstufen (II) als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können durch die Umsetzung einer (Alkanoyl-phenoxy)-allcancarbonsäure (1V, unten) mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und dem Säureadditionssalz eines sekundären Amins, wie z.
B. dem Säureadditionssalz eines Dialkylamins, Piperidins oder Morpholins, zur Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes von [[2-(sekundärer-Aminomethyl)- alkanoyl]-phenoxy]-alkancarbonsäure (III) (das heisst einem Mannichschen Amin) hergestellt werden: Folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:
EMI2.3
in der R, R3, R4, X, m, n und HA wie oben definiert sind; HNR8R HA das Salz eines sekundären Amins, wie z. B. eines Dialkylamins, z. B. eines Diniederalkyl amins, Piperidins, Morpholins, usw., darstellt und w die ganze Zahl 1 oder eine grössere ganze Zahl ist. Wenn erwünscht, kann das auf diese Weise erzielte Mannichsche Aminsalz in herkömmlicher Weise durch Behandlung mit einer Base in das entsprechende freie Amin umgewandelt werden.
Die Herstellung der oben genannten Mannichschen Amin-Zwischenverbindungen (III) wird in der Schweizer Patentschrift Nr. 458 394 vollständiger beschrieben.
Die oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Salze der [[2-(sekundären-Aminomethyl)-alkanoyl]-phen- oxyj-alkancarbonsäure-Zwischenverbindungen (III) beschriebenen (Alkanoylphenoxy)-alkancarbons äure-Reaktionsteilnehmer (IV) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren besteht in der Friedel-Crafts-Umsetzung eines Alkanoylhalogenids oder eines zweckmässig substituierten Alkanoylhalogenids mit einer geeigneten kernsubstituierten oder kernunsubstituierten Phenoxyalkancarbonsäure in Gegenwart eines Metallhalogenids zur Bildung der entsprechenden (Alkanoylphenoxy)-alkancarbonsäuren. Als Metallhalogenid-Katalysatoren sind wasserfreies Aluminiumchlorid und Bortrifluorid besonders wirksam zur Förderung der Friedel-Crafts-Umsetzung.
Die Reaktion geht in Schwefelkohlenstoff-, Dichlormethan- oder Petroläther-Lösungsmitteln und unter geringem Erhitzen, wie z. B. bei Erhitzen auf einem Dampfbad auf Rückflusstemperatur, am günstigsten vor sich. Ist der Benzolring im Phenoxyalkancarbonsäure-Reagens durch Alkoxy substituiert, so führt die Friedel-Crafts-Umsetzung zur Umwandlung des Alkoxy-Radikals in eine Hydroxygruppe. Der Alkoxyteil kann jedoch leicht nach einem herkömmlichen Verfahren ersetzt werden, wie z. B. durch Behandlung der Kern-Hydroxy-substituierten Phenoxyalkancarbonsäure mit einem Dialkylsulfat, wie z.B. Dimethylsulfat, zur Bildung der gewünschten Kern-alkoxyphenoxy-alkancarbonsäure-Verbindung.
Die (Alkanoylphenoxy) - alkancarbonsäure - Reagenzien (IV) können auch nach einem alternativen Verfahren hergestellt werden. Gemäss dieser Methode wird ein (Kern-hydroxy)-alkanophenon (V, unten) in Gegenwart einer Base mit einer geeigneten halogen-substituierten Alkancarbonsäure oder einem veresterten Derivat davon zur Bildung der entsprechenden (Alkanoylphenoxy)-alkancarbonsäure oder des entsprechenden Alkancarbonsäureester-Derivats umgesetzt, wobei, wenn das Esterderivat erzielt wird, dieser mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie z. B. einer wässrigen Lösung von Ammoniumhydroxyd, zur Erzeugung der entsprechenden (Alkanoylphenoxy)-alkancarbonsäure (IV) hydrolysiert wird.
Folgende Gleichung, bei der das verwendete Ausgangsmaterial ein Halogenalkancarbonsäure-Reagens ist, veranschaulicht diese Herstellungsart:
EMI3.1
in der R, X, m und n wie oben definiert sind und X1 Halogen, z. B. Chlor, Brom usw., ist. Zu den geeigneten Basen, die beim Verfahren verwendet werden können, gehören z. B. Natriumhydrid in Glyme (das heisst 1,2-Dimethoxymethan), wässriges Natriumhydroxyd, Natriumamid in Benzol, Natriummethoxyd in Methanol oder Kaliumäthoxyd in Äthanol.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der (Alkanoylphenoxy)-alkancarbonsäure-Reagenzien, das sich insbesondere zur Herstellung von (4-Alkanoylphenoxy)essigsäuren (IVa, unten) eignet, besteht in der Oxydierung eines (4-Alkanoyl)-allyloxybenzols. Folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:
EMI3.2
in der R, X und m wie oben definiert sind und R und R7 je gleiche oder ungleiche Substituenten aus der aus Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl usw., und einkernigem Aryl, z.B. Phenyl, p-Tolyl usw., bestehenden Gruppe sind. Im allgemeinen kann jedes Reagens, das fähig ist, die Allylgruppe im (4-Alkanoyl)- allyloxybenzol in Carboxyl umzuwandeln, als Oxydationsmittel beim Verfahren verwendet werden.
Zu den zweckmässigen Reagenzien gehören z.B. Kaliumpermanganat, Chromtrioxyd (das heisst Chromsäure oder Chroms äureanhydrid), Natriumchromat, Natriumdichromat, Kaliumdichromat usw., Aceton ist ein besonders zweckmässiges Lösungsmittel zur Durchführung der Umsetzung, doch wird es dem Fachmann ohne weiteres klar sein, dass eine weite Vielfalt anderer organischer Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden kann.
Aus den erfindungsgemäss erzeugten Produkten der Formel I können Salze, Ester und Amidderivate der vorliegenden Produkte (I) erzeugt werden. Diese Derivate sind gleichfalls therapeutisch nützlich, soweit sie mit dem Organismus verträglich sind und deren phar makologische Eigenschaften keine negative physiologische Wirkung verursachen. So wird im allgemeinen jede Base, die mit den obigen [(2-Methylenalkanoyl)phenoxy]-alkancarbonsäuren (I) umsetzt, zu den zweckmässigen Basen gehören, z.B. die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, Carbonate usw., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie z. B. Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine usw., Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine, z. B. Piperidin usw. Zu den erzeugten Estern und Amiden gehören z. B. die Alkylester, wie z.
B. die Methyl-, Äthyl- und Propylester usw., und die Amid- und Monoalkyl- und Dialkylamidderivate, wie z. B. die N-Methyl-, N-Athyl- und N-Propylamidderivate usw., die N,N-Dimethylamid-, N,N-Diäthylamidderivate usw.; diese Ester und Amide werden in herkömmlicher Weise aus dem entsprechenden [(2-Methylenalkanoyl)-phenoxyj-alkancar- bonsäure-Produkt (I) oder dessen Säurehalogenidderivat durch Umsetzung mit einem zweckmässigen Alkohol, Ammoniak oder Monoalkyl- oder Dialkylamid hergestellt.
Folgende Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von [(2-Methylen alkanoyl)-phenoxy]-alkancarbonsäuren (I).
Beispiel I 2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigs äure
Stufe A: 2,3-Dichloranisol
Ein mit mechanischem Rührwerk, Thermometer, Rückflusskühler und zwei Tropftrichtern ausgerüsteter 5 Liter-4-Halsrundkolben wird mit 400 g (2,45 Mol) 2,3-Dichlorphenol und 245 ml (2,45 Mol) 10n Natriumhydroxyd beschickt. Die Temperatur steigt auf 550 C.
Das Gemisch wird auf einem Dampfbad auf 80-850 C erhitzt. 613 ml (6,15 Mol) 10n Natriumhydroxyd werden in den einen Tropftrichter und 814 ml (1083 g, 8,58 Mol) Dimethylsulfat in den anderen gegeben. Die Base und das Dimethylsulfat werden dann gleichzeitig tropfenweise in einem Zeitraum von 31/2 Stunden unter Rühren beigefügt. Es wird eine weitere Stunde erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, und 2400 ml Wasser werden beigefügt. Das sich abscheidende Öl wird bald hart. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und in 1000 ml Äther gelöst. Das Filtrat wird mit 600 ml Äther extrahiert, und die beiden Ätherlösungen werden kombiniert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Man lässt den Äther verdunsten und trocknet den Rückstand in einem Vakuumtrockner über Phosphorpentoxyd. Die Ausbeute beträgt 428 g (98 %) 2,3-Dichloranisol, F. = 32-330 C.
Stufe B: 2',3'-Dichlor-4'-hydroxybutyrophenon
Ein mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermometer, einem durch ein Calciumchloridröhrchen geschützten Rückflusskühler und einer einen 160 g (1,2 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid enthaltenden 250 ml Erlenmeyerkolben tragenden Gooch-Muffe ausgerüsteter 4-Halskolben wird mit 128,0 g (1,2 Mol) Butyrylchlorid, 197,7 g (1,11 Mol) 2,3-Dichloranisol und 400 ml Schwefelkohlenstoff beschickt. Während das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt wird, wird das Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit beigefügt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 20 bis 250 C steigt.
Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 45 Minuten in einem Wasserbad bei 550 C gerührt und schliesslich über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
400 ml n-Heptan und 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchlorid werden dann beigefügt. Der Kühler wird auf Destillation eingestellt, das Gemisch gerührt und in einem mittels eines Dampfbads erhitzten Wasserbad erhitzt und der Schwefelkohlenstoff ab destilliert. Weitere 400 ml Heptan werden beigefügt, der Kühler auf Rückfluss eingestellt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden in einem Bad auf 800 C unter Rühren erhitzt, worauf man es sich abkühlen lässt. Das Hexan wird abgegossen und der Rückstand durch langsame Beigabe einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 1500 ml Wasser hydrolysiert. Der sich abscheidende braune Feststoff wird durch Saugfiltrieren gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 2 Liter 5 Sigem Natriumhydroxyd extrahiert.
Der Natriushydroxydextrakt wird mit 2-3 Teelöffeln entfärbender Holzkohle gerührt und durch Saugen durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert.
Beim Ansäuern fällt ein hellbrauner Feststoff aus, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und 3 Stunden bei 1000 C getrocknet wird.
Der getrocknete Feststoff wird in einem Liter heissem Benzol gelöst und die unlösliche Substanz durch Filtrieren entfernt. Bei der Abkühlung fällt ein leicht gefärbter Feststoff aus, der in 750 ml heissem Benzol gelöst wird. Man lässt die Lösung sich bis zu Raumtemperatur abkühlen und kühlt sie dann in einem Kühlschrank auf 100 C ab. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt; es wiegt 203 g (85 S) und schmilzt bei 109-110,50C. Das Produkt wird in 1500 ml heisses Benzol aufgenommen, mit entfärbender Holzkohle behandelt und filtriert. Bei der Abkühlung fallen 180 g (75 %) eines weissen Feststoffs aus, F. = 109 bis 1100 C, der als 2',3'-Dichlor-4'-hydroxybutyrophenon identifiziert wird.
Analyse für C10H10C1202:
Berechnet: C 51,52 H 4,32 C1 30,42%
Gefunden: C 51,70 H 4,24 C1 30,32%
Stufe C: Athyl-(2,3-dichlor-4-butyrylphenoxy)-acetat
Ein mit einem Rührwerk, einem durch ein Calciumchloridröhrchen geschützten Rückflusskühler und einem Tropftrichter ausgerüsteter l-Liter 4-Halsrundkolben wird mit 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan beschickt. 10,3 g (0,215 Mol) einer 53 %igen Natriumhydridlösung werden beigefügt. Das Rührwerk wird in Gang gesetzt und eine Lösung von 50 g (0,215 Mol) 4-Butyryl-2,3-dichlorphenol in 150 ml trockenem 1,2 Dimethoxyäthan in einem Zeitraum von 30 Minuten eingetropft.
Wenn die Entwicklung von Gas aufhört, wird 35,9 g (0,215 Mol) Äthylbromacetat in 30 Minuten tropfenweise eingeleitet.
Das Gemisch wird 3,5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Das meiste 1,2-Dimethoxy äthan wird abdestilliert, worauf 400 ml Äther und genügend Wasser beigefügt werden, um das gefällte Natriumbromid zu lösen. Die Ätherschicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird ab destilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Der bei 180-1950 C/ 0,5 mm Hg siedende Anteil wird gesammelt. Beim Stehen kristallisiert das Destillat zu einem weissen Feststoff, F. = 53-540 C. Die Ausbeute beträgt 64 g (95 %).
Durch Umkristallisieren aus einem 1: 5 Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man Äthyl-(2,3-dichlor 4-butyrylphenoxy)-acetat, F. = 55-560 C.
Analyse für C14H16Cl2O4:
Berechnet: C 52,68 H 5,05 C1 22,22%
Gefunden: C 52,79 H 5,03 C1 22,07/0
Stufe D: (2,3 -Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
30 g (0,095 Mol) Äthyl- (2,3 -dichlor-4-butyryl- phenoxy)-acetat werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 13,2 g (0,2 Mol) 85 %igen Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol behandelt. Das erzielte Gemisch wird 1 Stunde gerührt und das Methanol dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in heissem Wasser gelöst und die Lösung abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff ist (2,3 -Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigs ätire.
Die Ausbeute beträgt 26 g (95 %). Nach dem Umkristallisieren aus einem 1: 3,6 Gemisch von Benzol und Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 110,5-111,5 C.
(Manchmal wird eine bei 100-1010C schmelzende dimorphe Form isoliert.)
Analyse für C12Ht2C1204:
Berechnet: C 49,51 H 4,15 Cl 24,36%
Gefunden: C 49,81 H 4,22 Cl 24,40%
Stufe E: [2,3 -Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl) -butyryll- phenoxy] -essigsäure-hydrochlorid
Ein mit einem zum Anschliessen an einem Wasseraspirator geeigneten Ausflussrohr ausgerüsteter 100 ml Rundkolben wird mit einem innigen Gemisch von 5,20 g (0,0179 Mol) (2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, 0,63 g (0,072 Mol) Paraformaldehyd, 1,59 g (0,0195 Mol) trockenem Dimethylamin-hydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure beschickt. Das Gemisch wird etwa 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, wobei der innere Druck des Gefässes in Abständen von 15 Minuten eine Minute lang auf etwa 15 mm Hg herabgesetzt wird.
Beim Abkühlen wird ein Feststoff erzielt, der mit Äther verrieben wird, wobei man 5,8 g (85 %) [2,3-Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)- butyrylj-phenoxy]-essigs äure-hydrochlorid in Form eines weissen Feststoffs erhält. Nach zweimaligem Umkristallisieren durch Lösen des Feststoffs in heissem Methanol und allmählicher Beigabe von Äther schmilzt das Produkt bei 165-1670 C.
Analyse für Ci,H¯oOCl3NO4: Berechnet: C 46,83 H 5,24 C1 27,65 N 3,64S Gefunden: C 46,69 H 5,31 Cl 27,59 N 3,53%
Stufe F: [2,3-Dichlor-4-[2-(methylthiomethyl)-buth\yryl] phenoxy]-essigsäure
3,76 g (0,015 Mol) [2,3 -Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl) butyryl] -phenoxy] -essigs äure-hydrochlorid werden in einer Lösung von 2,52 g (0,03 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird gerührt und ein Strom von gasförmigem Methylmercaptan unterhalb der Oberfläche der Lösung 15 Minuten eingeleitet. Die Beigabe von Methylmercaptan wird fortgesetzt, während die gerührte Lösung 11/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wird.
Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird dieses durch Zusatz von 6 Mol Ammoniumchlorid bis zur Rotfärbung von Kongopapier angesäuert. Der erzielte Gummi wird mit Äther extrahiert, und die kombinierten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei man einen weissen Feststoff erhält F. = 82-86 C. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man 15,0 g (86%) [2,3-Dichlor-4-[2-(methylthiomethyl)-butyryl]-phenoxy]-essigsäure in Form weisser Prismen, F. = 86-890 C.
Analyse für C14H16Cl204S:
Berechnet: C 47,87 H 4,59 S 9,13 X
Gefunden: C 48,13 H 4,56 S 9,07%
Stufe G: [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
1,05 g (0,003 Mol) [2,3 -Dichlor-4-[2-(methylthio- methyl)-butyryl]-phenoxyj-essigsäure wird in 10 ml Wasser suspendiert und durch Beigabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung bis zu pH 9,0 gelöst. Eine Lösung von 1,02 g (0,006 Mol) Silbernitrat in 50 ml Wasser wird beigefügt und die erzielte Suspension 1 Stunde unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt.
Weitere wässrige Natriumbicarbonatlösung wird beigefügt, um einen pH von 9,0 aufrechtzuerhalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Ammoniumchlorid bis zur Rotfärbung von Kongopapier angesäuert. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid geschüttelt und filtriert, um unlöslichen Feststoff zu entfernen. Die organische Schicht wird isoliert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,83 g (91 %) eines weissen Feststoffs, F. = 116-1190 C, erzielt wird.
Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man [2, 3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essig- säure, F. = 124-1250 C.
Analyse für C,3HI2C1204:
Berechnet: C 51,51 H 3,99 C1 23,39%
Gefunden: C 51,23 H 4,18 C1 23,49%
Beispiel 2 [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
Stufe A: [2,3-Dichlor-4-[2-(2-amino-2-carboxyäthylthio methyl)-butyryl] -phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid
38,5 g (0,1 Mol) [2,3 -Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)- buthryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid aus Beispiel 1, Stufe E, werden in 500 ml Wasser suspendiert und unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat in 400 ml Wasser behandelt.
Dann wird eine Lösung von 12,1 g (0,1 Mol) L-Cystein und 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser beigefügt und das Gemisch 10 Minuten rasch auf 800 C erhitzt, worauf man es sich auf 250 C abkühlen lässt.
Nach 2 Stunden wird die Lösung mit 25 ml (0,3 Mol) 12n Salzsäure behandelt. Es entsteht ein gummiartiger Niederschlag, der sich bei fortgesetztem Rühren wieder löst. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers bei 350 C zur Trockene verdampft. Der trockene Rückstand wird mit 600 ml trockenem Isopropylalkohol bei 300 C extrahiert. Das Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und 7,5 Liter absoluter Äther werden dem Filtrat beigefügt.
Der sich abscheidende weisse Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet und man erhält 32 g [2,3-Dichlor-4-[2-(2-amino-2-carboxyäthylthio methyl)-butyryl]-phenoxy]-essigsäure- hydrochlorid, das bei 1200 C sintert und bei 170-1770 C schmilzt.
Dieses Material eignet sich zur Verwendung in der folgenden Stufe. Es kann weiter gereinigt werden, indem es in Wasser suspendiert, durch Beigabe einer minimalen Menge verdünnter Salzsäure gelöst und filtriert wird und konzentrierte Salzsäure beigefügt wird, wobei das Produkt kristallisiert, F. 186-188 C.
Analyse für C1H19ClNOgS HC1: Berechnet: C 41,71 H 4,38 C1 23,08 N 3,04% Gefunden: C 41,85 H 4,50 C1 22,88 N 2,89%
Stufe B: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigs äure
9,2 g (0,02 Mol) [2,3-Dichlor-4-f2-(2-amino-2-carboxyäthylthio- methyl)-butyryl]-phenoxy]-essigsäure hydrochlorid werden in 150 ml Wasser suspendiert; eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung wird unter Rühren beigefügt, bis der pH der erzielten Lösung 9,0 erreicht. Eine Lösung von 10,2 g (0,06 Mol) Silbernitrat in 150 ml Wasser wird beigefügt. Die erzielte Suspension wird 30 Minuten kräftig gerührt, wobei Natriumbicarbonatlösung gelegentlich beigefügt wird, damit der pH bei 9,0 bleibt.
Das Reaktionsgemisch wird durch Beigabe von 6n Salzsäure unter kräftigem Rühren angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdunstung entfernt, wobei man eine beinahe quantitative Ausbeute an [2,3-Dichlor-4 (2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure erghält. Nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff oder Butylchlorid schmilzt das Produkt bei 124-1250 C.
Analyse für Cl3Ht2CloO4:
Berechnet: C 51,51 H 3,99 C1 23,39%
Gefunden: C 51,23 H 4,18 C1 23,49%
Beispiel 3 [3 Methoxy-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyj-essigsäure
Stufe A: (3-Hydroxy-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
Ein mit einem Rührwerk, einem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem inneren Thermometer ausgerüsteter l-Liter 4-Halskolben wird mit 191,08 g (1,433 Mol) pulverförmigem Aluminiumchlorid und 500 ml Schwefelkohlenstoff beschickt. 80,6 g (0,4424 Mol) (m-Methoxyphenoxy)-essigsäure werden unter Rühren in Anteilen und 58,71 g (0,551 Mol) Butyryl chlorid in einem Zeitraum von 0,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 22-260C tropfenweise unter Rühren beigefügt.
Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionskolben in ein Wasserbad gestellt und die Temperatur 3 Stunden bei 500 C gehalten. Der Tetrachlorkohlenstoff wird dann abgegossen und der verbleibende Aluminiumkomplex in ein Gemisch von 500 g Eis und 125 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Auf diese Weise erhält man 15,6 g (15 %) eines gelben wachsartigen Feststoffs, der bei l97l990 C/
1 mm Hg siedet. Durch wiederholte Destillierung erhält man ein Material, das bei 203-2040 C/0,10 mm Hg siedet. Durch weiteres Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan wird (3-Hydroxy-4-butyrylphenoxy)-essigsäure in Form eines weissen kristallinen Feststoffs, F. = 12012I0 C, erzielt.
Analyse für C12H1405:
Berechnet: C 60,49 H 5,92%
Gefunden: C 60,46 H 5,88%
Stufe B: (3-methoxy-4-butyrylphenoxy)-essigsäiure
In eine Lösung von 10,9 g (0,0458 Mol) 3-Hydroxy 4-butyrylphenoxyessigsäure und 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser werden 5,78 g (0,0458 Mol) Methylsulfat in einem Zeitraum von 15 Minuten bei einer Temperatur von 25-280 C unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird auf 500 C erhöht und das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei einer Temperatur von 50-600 C gleichzeitig mit 8,67 g (0,0687 Mol) Methylsulfat und einer Lösung von 6,0 g (0,15 Mol) Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser behandelt. Die Reaktionslösung wird dann weitere 2 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt.
Die siedende Reaktionslösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Das sich bildende Öl wird nach Abkühlung auf Raumtemperatur hart. Man erhält auf diese Weise 11 g (95 %) 3-Methoxy-4-butyrylphenoxyessigsäure,. F. = 118 bis 132 C. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Benzol wird das Produkt in Form von weissen Nadeln, F. = 137-138 C (korr.), erzielt.
Analyse für C11H16O5:
Berechnet: C 61,89. H 6,39%
Gefunden: C 61,47 H 6,42%
Stufe C: [3 -Methoxy-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl] phenoxyj-essigsäure-hydrochlorid
Ein mit einem zur Anwendung von intermittierendem Ansaugen geeigneten Ausflussrohr ausgerüsteter 100 ml Rundkolben wird mit einem innigen Gemisch von 5,05 g (0,02 Mol) (3-Methoxy4-butyrylphenoxy)essigsäure, 0,70 g (0,0233 Mol) Paraformaldehyd 1,78 g (0,218 Mol) trockenem Dimethylamin-hydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure beschickt und dann etwa 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei 5- oder 6mal in Abständen etwa 1 Minute angesaugt wird.
Bei der Abkühlung wird ein Feststoff erzielt, der nach Verreiben mit Äther aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei man [3 -Methoxy-4-[2-(dimethylaminomethyl) butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid erhält.
Stufe D: [3-Methoxy-4-[2-(äthylthiomethyl)-butyryl] phenoxyj-essigs äure
Befolgt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, Stufe F, unter Verwendung von Sithylmer- captan und [3 -Methoxy-4-[2-(dimethylaminomethyl)- butyryl] phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid anstelle des dort verwendeten Methylmercaptans und [2,3-Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryll- phenoxy] -essigsäure-hydrochlorids, so erhält man [3-Methoxy-4-[2-(äthylthiomethyl)- butyryl] -phenoxy] -essigsäure.
Stufe E: [3-Methoxy-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, Stufe G, unter Verwendung von [3-Methoxy-4-[2-(äthylthiomethyl)-butyryl] phenoxy]-essigsäure anstelle der dort verwendeten [2,3-Dichlor-4-[2-(methyl thiomethyl)-butyryl]-phenoxy]-essigsäure, so erhält man [3-Methoxy-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] essigsäure, F. = 110-1120C.
Analyse für C14H10O5:
Berechnet: C 63,63 H 6,10%
Gefunden: C 63,70 H 6,05%
Beispiel 4 (3 -Chlor-4-methacryloylphenoxy)-essigsäure
Stufe A: (3-Chlor-4-propionylphenoxy)-essigsäure
Ein mit einem Rührwerk, einem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem inneren Thermometer ausgerüsteter 1 Liter 4-Halskolben wird mit 216 g (1,625 Mol) pulverförmigem Aluminiumchlorid und 200 ml Schwefelkohlenstoff beschickt. 93,29 g (0,5 Mol) (3-Chlorphenoxy)-essigsäure werden unter Rühren in Anteilen und dann 57,8 g (0,625 Mol) Propionylchlorid tropfenweise unter Rühren in einem Zeitraum von 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 22 bis 260 C beigefügt. Nach stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionskolben in ein Wasserbad gestellt und die Temperatur 3 Stunden bei 500 C gehalten.
Der Schwefelkohlenstoff wird dann abgegossen und der verbleibende Aluminiumkomplex in ein Gemisch von 500 g Eis und 125 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das sich bildende gelbe Öl wird isoliert, wobei man 77 g (3-Chlor-4-propionylphenoxy)-essigsäure, F.
108-109,50 C (korr.), erhält.
Analyse für C11H11ClO4:
Berechnet: C 54,44 H 4,57 C1 14,61 %
Gefunden: C 54,88 H 4,46 C1 14,362
Stufe B: [3 -Chlor-4-[2-(dimethylaminomethyl) -propionyl] - phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid
Ein mit einem zur Anwendung von intermittentem Saugen geeigneten Ausflussrohr ausgerüsteter 100 ml Rundkolben wird mit einem innigen Gemisch von 14,52 g (0,06 Mol) (3-Chlor-4-propionylphenoxy)-essig- säure, 2,1 g (0,072 Mol) Paraformaldehyd 5,34 g (0,066 Mol) trockenem Dimethylamin-hydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure beschickt und etwa 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, wobei 5-- bis 6mal in Abständen etwa 1 Minute lang angesaugt wird.
Beim Abkühlen werden 19 g eines Feststoffs erzielt, der nach Verreiben mit Äther bei 147 - 149 C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man [3-Chlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-propionyl] phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid, F. = 158 - 160 C.
Analyse für C14H1ClNO4 HCl:
Berechnet: C 50,09 H 5,69 N 4,16%
Gefunden: C 49,98 H 5,71 N 4,10%
Stufe C: [3-Chlor-4-[2-(isopropylthiomethyl)-propionyl] phenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, Stufe F, unter Verwendung von Isopropyl mercaptan und [3-Chlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-propionyl] phenoxy]essigsäure-hydrochlorid anstelle des dort verwendeten Methylmercaptans und [2,3 Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorids, so erhält man [3 -Chlor-4-[2-(isopropylthiomethyl) -propionyl] phenoxy]-essigsäure.
Stufe D: (3-Chlor-4-methacryloylphenoxy)-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, Stufe G, unter Verwendung von [3-Chlor-4-[2-(isopropylthiomethyl)- propionyl[-phenoxy]-essigsäure anstelle der dort verwendeten [2,3-Dichlor-4-[2-(methylthiomethyl)- butyryl[-phenoxy]-essigsäure, so erhält man (3-Chlor-4-methacryloylphenoxy)-essigsäure, F. = 128-1290 C.
Analyse für Cl2HllCIO4:
Berechnet: C 56,54 H 4,35 C1 13,93 %
Gefunden: C 56,31 H 4,45 C1 14,10%
Beispiel 5 (3 -Methacryloylphenoxy)-essigsäure
Stufe A: (3 -Propionylphenoxy)-essigsäure
Eine Lösung von 15,0 g (0,1 Mol) 3-Propionylphenol in 60 ml thylenglycol-dimethyläther wird in eine Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 40 ml desselben Lösungsmittels gegeben, worauf 18,4 g (0,11 Mol) Athylbromacetat in 25 Minuten beigefügt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt und das gefällte Natriumbromid abfiltriert; das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.
Dem Rückstand werden 80 ml 10 %ige Natriumhydroxydlösung beigefügt, und das erzielte Gemisch wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung wird angesäuert, um das Produkt zu fällen, das bald kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man (3 -Propionylphenoxy)-essigsäure, F. = 72-780C,
Stufe B: [3 -[2- (Dimethylaminomethyl)-propionyl]-phenoxy]- essigsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch von 17,0 g (0,082 Mol) (3-Propionylphenoxy)-essigsäure, 3,2 g (0,105 Mol) Paraformaldehyd, 7,4 g (0,9 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 0,8 ml Essigsäure wird 1,7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die auf diese Weise erzielte kristalline Masse wird mit 120 ml siedendem Isopropylalkohol verrieben.
Das unlösliche [3 -[2-(Dimethylaminomethyl)-propionyl] - phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid wiegt 18,0 g, F. = 148-1520 C.
Stufe C: [3 -[2-(o-Carboxyphenylthiomethyl)-propionyl]- phenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe F, beschriebene Verfahren unter Verwendung fester Thiosalicylsäure anstelle des dort verwendeten Methylmercaptans, so erhält man [3-[2-(o-Carboxy- pheUnylthiomethyl)-propionyl]-phenoxy]-essigsäure.
Stufe D: (3 -Methacryloylphenoxy)-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe G, beschriebene Verfahren unter Verwendung von [3-[2-(0-Carboxyphenylthiomethyl)-propionyl] phenoxy]-essigsäure anstelle der dort verwendeten [2,3-Dichlor-4-[2-)methylmercaptomethyl) butyryl]-phenoxy]-essigsäure, so erhält man (3-Methacryloylphenoxy)-essigsäure, F. = 69-710 C.
Analyse für C12H12O4:
Berechnet: C 65,44 H 5,49%
Gefunden: C 65,43 H 5,79 %
Beispiel 6 [2-(2-Methylenbutyryl)-3 ,5-dimethylphenoxy]-essigsäure
Stufe A: 2-Butyryl-3,5-dimethylphenol
In eine in einem Eisbad abgekühlte Lösung von 18,3 g (0,15 Mol) 3,5-Dimethylphenol in 60 ml Pyridin werden 19,2 g (0,18 Mol) Butyrylchlorid gegeben. Das erzielte Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 300 ml Wasser zu einem öligen Produkt verdünnt, das in Ather aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird gründlich mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Verdunstung des ethers bleibt der Buttersäureester von 3,5-Dimethylphenol zurück.
Dieser Ester wird mit 38,7 g (0,29 Mol) Aluminiumchlorid vermischt und dann 1,6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das erzielte feste Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-Butyryl-3,5-dimethylphenol, F. = 57-580 C, erhält.
Analyse für Cl2HlsO2:
Berechnet: C 74,97 H 8,39%
Gefunden: C 74,63 H 8,35 %
Stufe B: (2-Butyryl-3,5-dimethylphenoxy)-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 5, Stufe A, beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2-Butyryl-3,5-dimethylphenol anstelle des dort erwähnten 3-Propionylphenols, so erhält man (2-Butyryl-3,5dimethylphenoxy)-essigsäure, die nach Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure bei 108-1090 C schmilzt.
Stufe C: [2-[2-(Dimethylaminomethyl)-butyryl]-3,5-dimethyl- phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 4, Stufe B, beschriebene Verfahren unter verwendung von (2-Butyryl-3,5-dimethylphenoxy)-essigsäure anstelle der dort erwähnten (3 -Chlor-4-propionylphenoxy)-essig- säure, so erhält man [2-[2-(Dimethylaminomethyl)-butyryl] 3 ,5-dimethylphenoxy]-essigsäure-hydrochlorid, F. = 165-1670 C.
Stufe D: [3 ,5-Dimethyl-4- [2- (2,2-dichloräthylthiomethyl)- butyryl]-phenoxy] -essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe F, beschriebene Verfahren unter Verwendung von [2-[2-(Dimethylaminomethyl)-butyryl] 3 ,5-dimethylphenoxy]-essigsäure-hydrochlorid und 2,2-Dichloräthylmercaptan anstelle des dort angegebenen [2,3 -Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorids bzw. Methylmercaptans, so erhält man [2,5-Dimethyl-4-[2-(2,2-dichloräthylthiomethyl) butyryl]-phenoxy]-essigsäure.
Stufe E: [2-(2-Methylenbutyryl)-3,5-dimethylphenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe G, beschriebene Verfahren unter Verwendung von [3 ,5-Dimethyl-4-[2-(2,2-dichloräthylthiomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure anstelle der dort angegebenen [2,3 -Dichlor-4-[2-(methylmercaptomethyl)- butyryl] -phenoxyj-essigs äure, so erhält man [2-(2-Methylenbutyryl)-3,5-dimethyl- phenoxy]-essigsäure, F. = 109,5-111,0 C.
Analyse für C15H1804:
Berechnet: C 68,68 H 6,92%
Gefunden: C 68,68 H 7,04%
Beispiel 7 [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] -essigsäure
Stufe A:
Bis[2-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxybenzoly)-butyl] sulfid
5,76 g (0,015 Mol) [2,3 -Dichlor-4-I2-(dimethylaminomethyl) - butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid aus Beispiel 1, Stufe E, werden in einer Lösung von 2,52 g (0,03 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser gelöst. Ein langsamer Strom von Schwefelwasserstoff wird 30 Minuten durch die Lösung geleitet und das Gemisch dann mit Salzsäure angesäuert. Das auf diese Weise erzielte bis[2-(2,3-Dichlor-4-carboxymethoxybenzoly)-butyl]-sulfid wird kristallisiert, indem es in heissem Äthylacetat gelöst und durch die langsame Beigabe eines Ligroins gefällt wird.
Stufe B: [2,3 -Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe G, beschriebene Verfahren unter Verwendung von bis[2-(2,3 -Dichlor-4-carboxymethoxybenzoyl)- butyl]-sulfid anstelle der dort angegebenen [2,3 -:Dichlor-4-[2-(methylmercaptomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure, so erhält man [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phen- oxy]-essigsäure, F. = 12X125 C.
Analyse für Ct3Hl2C1204:
Berechnet: C 51,51 H 3,99 Cl 23,39%
Gefunden: C 51,23 H 4,18 Cl 23,49%
Beispiel 8 (3 -Methacryloyl-4-chlorphenoxy) -essigsäure
Stufe A: 2-Chlor-5-nitropropiophenon
84,5 g (0,5 Mol) 2-Chlorpropiophenon werden in einem Zeitraum von 18 Minuten bei einer Temperatur von 5-100 C in 300 ml rauchende Salpetersäure von einer Dichte von 1,5 gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0-5 C stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Das feste Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 75 g 2-Chlor-5nitropropiophenon, F. = 52-560 C erhält. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol schmilzt das Produkt bei 5P560 C.
Analyse für CgH3ClNO3:
Berechnet: C 50,60 H 3,77 N 6,56%
Gefunden: C 51,47 H 4,01 N 6,62%
Stufe B: 2-Chlor-5-aminopropiophenon
Eine Lösung von 25,9 g (0,121 Mol) 2-Chlor-5nitropropiophenon in 60 ml Essigsäure wird in eine Lösung von 100 g Zinn-II-chlorid-dihydrat in 240 ml 7,5n Salzsäure gegeben. Die erzielte Lösung wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann durch Beigabe von Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.
Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen und der Äther verdampft, wobei man 18 g eines gelben Öls erhält. Nach Destillation weist das Produkt einen Siedepunkt von 143-146 C/0,5 mm Hg auf.
Analyse für CoHroCINO:
Berechnet: C 58,86 H 5,49 N 7,63%
Gefunden: C 59,10 H 5,58 N 7,54%
Stufe C: 3-Propionyl-4-chlorphenol
48,5 g (0,26 Mol) 2-Chlor-5-aminopropiophenon werden in 192 ml Wasser und 26 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und mit einer Lösung von 17,9 g (0,26 Mol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser diazotiert.
Das Diazoniumgemisch wird tropfenweise in einem Zeitraum von 30 Minuten in ein gerührtes Gemisch von 340 ml in Schwefelsäure, 48 g (0,19 Mol) Kupfer-IIsulfat-pentahydrat und 250 ml Toluol gegeben. Die Toluolschicht wird dann isoliert und mit einer 5 %igen Lösung von Natriumhydroxyd extrahiert. Beim Ansäuern fällt ein öliges Produkt aus, das durch Destillation gereinigt wird, wobei man 13,0 g 3-Propionyl-4chlorphenol, erhält, das einen Siedepunkt von 135 bis 1400 C/0,5 mm Hg aufweist.
Stufe D: 3 -Propionyl-4-chlorphenoxyessigs äure
Eine Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) 3-Propionyl-4chlorphenol in 60 ml Äthylenglycol-dimethyläther wird in eine Suspension von 0,1 Mol Natriumhydrid in 40 ml desselben Lösungsmittels gegeben. Dann wird 0,11 Mol Athylbromacetat in 25 Minuten beigefügt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Rückfluss erhitzt, das gefällte Natriumbromid abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dem Rückstand werden 80 ml 10 %iger Natriumhydroxydlösung beigefügt und das Gemisch wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung bildet. Diese Lösung wird angesäuert, um das Produkt zu fällen, das bald kristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man 3-Propionyl-4-chlorphenoxyessigsäure, F. = 77,5-80,5 C.
Stufe E: 3 -[2-( 1 -Piperidylmethyl)-propionyl]-4-chlorphenoxy- essigsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch von 14,6 g (0,06 Mol) 3-Propionyl-4chlorphenoxyessigsäure, 2,5 g (0,085 Mol) Paraformaldehyd, 8,2 g (0,066 Mol) Piperidin-hydrochlorid und
1 ml alkoholischem Chlorwasserstoff wird 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Der erzielte feste kristalline Kuchen wird mit siedendem Isopropylalkohol verrieben, wobei man 10,7 g 3 -[2-( 1 -Piperidylmethyl) propionyl] -4-chlor- phenoxyessigsäure-hydrochlorid, F. = 162-1670 C, erhält.
Stufe F: [3 -[2-(Methylthiomethyl)-propionyl]
4-chlorphenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe F, beschriebene Verfahren unter Verwendung von
3-[2-(1-Piperidylmethyl)-propionyl]-
4-chlorphenoxyessigsäure-hydrochlorid anstelle des dort angegebenen [2,3 -Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl) butyryl] -phenoxy] -essigs äure-hydrochlorids, so erhält man [3-[2-(Methylthiomethyl)-propionyl]-4chlorphenoxy]-essigsäure.
Stufe G: (3 -Methacryloyl-4-chlorphenoxy)-essigs äure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe G, beschriebene Verfahren unter Verwendung von [3-[2-(Methylthiomethyl)-propionyl]
4-chlorphenoxy]-essigsäure anstelle der dort angegebenen [2,3 -Dichlor-4-[2-(methylmercaptomethyl)- butyryl] -phenoxy]-essigsäure, so erhält man (3-Methacryloyl-4-chlorphenoxy)-essig- säure, F. = 98-99,50 C.
Analyse für Cl2HltClO4:
Berechnet: C 56,59 H 4,35 C1 13,93 %
Gefunden: C 56,99 H 4,44 Cl 13,84%
Beispiel 9 [3 -Trifluormethyl-4- (2-methylenbutyryl) phenoxy]-essigsäure
Stufe A: 3-Trifluormethyl-4-bromphenylallyläther
12,05 g (0,05 Mol) in Methanol gelöstes 3-Trifluormethyl-4-bromphenol werden in eine Lösung von 2,81 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxyd in 35 ml einer 85%gen Methanollösung gegeben. Das Methanol wird verdampft und der Rückstand in 50 ml Glycoldimethyläther (das heisst Glyme) gelöst. 6,05 g (0,05 Mol) Allylbromid werden beigefügt, und das Gemisch wird l1/2 Stunde bei Rückfluss erhitzt.
Nach Entfernen des Kaliumbromids lässt man das Lösungsmittel verdunsten und destilliert den Rückstand, wobei man 10,5 g 3-Trifluormethyl-4-bromphenylallyläther erhält, der einen Siedepunkt von 780 C/1 mm Hg aufweist.
Stufe B: 3 -Trifluormethyl-4-( 1 -hydroxybutyl)-phenylallyläther
In ein Gemisch von 2,60 g (0,14 Mol) Magnesiumdrehspäne in 150 ml Äther werden 20 g (0,0712 Mol) 3-Trifluormethyl-4-bromphenylallyläther gegeben. Die Reaktion wird durch die langsame Beigabe von 12,4 g (0,0712 Mol) Äthylenbromid eingeleitet, und aufrechterhalten. Wenn das Magnesium aufgebraucht ist, werden 5,12 g (0,0712 Mol) Butyraldehyd beigefügt, worauf das Gemisch 11A2 Stunden bei Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in eine gesättigte Ammoniumchloridlösulng gegeben wird. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthyl äther isoliert und der Ätherextrakt destilliert, wobei man 11,0 g eines Öls erhält, das einen Siedepunkt von 70-102 C/0,3 mm Hg aufweist.
Dieses 7,92 g wiegende Öl wird auf eine 4 cm-Säule von 350 g Alu- miniumoxyd gestellt und mit Benzol eluiert, bis das Ausfliessende kein Gelöstes mehr enthält. Das Produkt wird dann mit einem 2:1 Gemisch und dann mit einem 1: 2 Gemisch von Benzol und Äther eluiert, bis das Ausfliessende kein Gelöstes enthält. Die kombinierten Benzol-Äther-Ausflüsse werden verdampft, wobei man 5,5 g 3 -Trifluormethyl-4-( 1 -hydroxybutyl)-phenylallyl- äther (n2D 1,4836) erhält.
Stufe C: 3 -Trifluormethyl-4-butyrylphenylallyläther
5,3 g (0,0193 Mol) 3-Trifluormethyl-4-(1-hydroxybutyl)-phenylallyläther werden in 30 ml Aceton gelöst; die Lösung wird bei 0 C gehalten, während eine Lösung von 3,86 g (0,0396 Mol) Chromtrioxyd in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 3,26 ml konzentrierter Schwefelsäure langsam unter Rühren beigefügt werden.
Es wird weitere 2 Stunden gerührt, worauf Wasser bei gefügt und das Gemisch mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen des auf diese Weise erzielten Extraktes mit Natriumsulfat, wird der Äther verdampft und der Rückstand bei einem Druck von 0,3 mm Hg destilliert, wobei man 4,9 g 3-Trifluormethyl-4-butyrylphenylallyläther erhält.
Stufe D: (3 -Trifluormethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
4,4 g (0,018 Mol) 3-Trifluormethyl-4-butyrylphenyl- allyläther und 1,0 g Natriumbicarbonat werden in 80 ml Aceton gegeben; das Gemisch wird bei -100 C gehalten, während 8,54 g (0,054 Mol) Kaliumpermanganat langsam beigefügt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Schwefeldioxyd behandelt, bis man eine farblose Lösung erhält. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt seinerseits mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der auf diese Weise erzielte Extrakt wird rasch abgekühlt, mit 12n Salzsäure angesäuert und wiederum mit Äther extrahiert.
Der Atherextralkt wird getrocknet und verdampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 1,5 g (3-Trifluormethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, F. = 96-970 C, erhält.
Stufe E: [3 -Trifluormethyl-4-[2-(dimethylaminomethyl) butyryl] -phenoxy] -essigs äure-hydrochlorid
Ein 50 ml Rundkolben wird mit 0,5 g (0,0017 Mol) (3-Trifluormethyl-$butyrylphenoxy)-essigsäure, 0,06 g (0,002 Mol) Paraformaldehyd, 0,149 g (0,0018 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 5 Tropfen Essigsäure beschickt und das Gemisch 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Äther verrieben, wobei man 0,52 g [3-Trifluormethyl-4-[2-(dimethylaminomethyl) butyryl]-phenoxyj-essigsäure-hydrochlorid in Form eines weissen körnigen Niederschlags erhält, F. = 105-1280 C.
Stufe F: [3 -Trifluormethyl-4-[2-(methylthiomethyl) butyryl] -phenoxy]-essigsäure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe F, beschriebene Verfahren unter Verwendung von [3 -Trifluormethyl-4-[2-(dimethylaminomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid anstelle des dort angegebenen [2,3 -Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)- butyryl]-phenoxyl-essigsäure-hydrochlorids, so erhält man [3 -Trtfluormethyl-4-[2-(methylthiomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure.
Stufe G: [3 -Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl) phenoxy]-essigs äure
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe G, beschriebene Verfahren unter Verwendung von [3 -Trifluormethyl-4-[2-(methylthiomethyl)- butyryl]-phenoxy]-essigsäure anstelle der dort angegebenen [2,3 -Dichlor-4-[2-methylthiomethyl) butyryl] -phenoxy]-essigs äure, so erhält man 0,2 g [3-Trifluormethyl-4-(2-methylen- butyryl)-phenoxy]-essigsäure in Form eines gelben Feststoffs F. = 103-105 C. Das Produkt wird aus etwa 1 ml Benzol umkristallisiert, wobei 0,08 g [3 -Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl) phenoxy]-essigs äure, F. = 107-108 C, erzielt wird.
Analyse für C14H13F304:
Berechnet: C 55,63 H 4,33 F 18,86%
Gefunden: C 56,10 H 4,50 F 18,25%
In ähnlicher Weise wie oben in Beispiel 4 für die Herstellung von (3-Chlor-4-methacryloyl)-phenoxy-essig- säure beschrieben können andere [(2-Methylenalkanoyl) phenoxy]-alkancarbons äure-Produkte (1) der vorliegenden Erfindung erzeugt werden.
Befolgt man z.B. im wesentlichen das in Beispiel 4, Stufen A, B, C und D, beschriebene Verfahren unter Verwendung der geeigneten Phenoxyalkancarbonsäure, und des zweckmässigen Alkanoylhalogenids und Mercaptans anstelle der (3 Chlorphenoxy)-essigsäure und des Propionylchlorids und Isopropylmercaptans von Beispiel 4, Stufen A und C, so können zahlreiche [(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]- alkancarbonsäuren (1) erzielt werden.
Folgende Gleichungen, in denen die ganze Zahl w wie oben definiert ist, veranschaulichen die Umsetzung von Beispiel 4, Stufen A, B, C und D, und beschreiben zusammen mit der nachstehenden Tabelle I die Alkanoylhalogenid-, Phenoxyalkancarbonsäure- und Mercaptan-Ausgangsmaterialien des Verfahrens und die entsprechenden Produkte (Ib), die dabei erzielt werden:
:
EMI11.1
Tabelle I
EMI12.1
<SEP> Xchmelzpunkt
<tb> Belspiel <SEP> R <SEP> RÚ <SEP> Xê <SEP> X <SEP> X5 <SEP> X6 <SEP> -CnH2n- <SEP> des <SEP> Produkts <SEP> (Ib)
<tb> <SEP> in <SEP> C
<tb> 10 <SEP> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 11 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH(NH2)COOH.HCl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 12 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH(NH2)COOH.HCl <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 83,5-84,5
<tb> 13 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CHCONHCH2COOH <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 83,5-84,5
<tb> <SEP> NHCO(CH2)2CH(NH2)COOH.HCl
<tb> 14 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2COOH <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 15 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH2CH2Cl <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 16 <SEP>
-C2H5 <SEP> -CH2CH(NH2)COOH <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 17 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 18 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 19 <SEP> -C2H5 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 20 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 21 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 22 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 23 <SEP> -C2H5 <SEP> -(CH2)2COOH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 24 <SEP> -C2H5 <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 25 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H
<SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 26 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2COOH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 27 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 28 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2COOCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 29 <SEP> -C2H3 <SEP> -CH2COOH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 128-129
<tb> 30 <SEP> -C2H5 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 31 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 32 <SEP> -C2H3 <SEP> -COCH3 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 33 <SEP> -C2H3 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> tabelle I (Fortsetzung)
EMI13.1
<SEP> Schmelzpunkt
<tb>
beispiel <SEP> R <SEP> RÚ <SEP> Xê <SEP> X <SEP> X5 <SEP> X6 <SEP> -CnH2n- <SEP> des <SEP> Produkts <SEP> (Ib)
<tb> <SEP> in <SEP> C
<tb> 34 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 35 <SEP> -C2H5 <SEP> -C(CH3)2CH(COOH)NHCOCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 36 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CHCONHCH2COOH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> <SEP> NHCO(CH2)2CH(NH2)COOH.HCl
<tb> 37 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH2NH2 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 109-111
<tb> 38 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 39 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH2NH2 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 40 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH(COOH)NHCOCH3 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb> 41 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH3 <SEP>
-CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2- <SEP> 140,5-141,5
<tb> 42 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH2CH2Cl <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 88-89,5
<tb> 43 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2COOH <SEP> -CH <SEP> = <SEP> CH-CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 106-109
<tb> 44 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH(COOH)NHCOCH3 <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 80-82
<tb> 45 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 89-91
<tb> 46 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 127-128
<tb> 47 <SEP> # <SEP> -(CH2)2CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 48 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(CH3)- <SEP> 115,5-116,5
<tb> 49 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2- <SEP> 72,5-73,5
<tb> 50 <SEP> -C2H5 <SEP> # <SEP> H
<SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH[CH(CH2)2]- <SEP> 94-95,5
<tb> 51 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2CH(SH)CH2OH <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb>
Ferner können in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 1 für die Herstellung von [2,3-Dichlor-4-(2methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure beschrieben, noch andere [(2 - Methylenalkanoyl) - phenoxy] - alkancarbonsäure-Produkte (I) der vorliegenden Erfindung erzeugt werden. Befolgt man z.
B. im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufen B-G, beschriebene Verfahren unter Verwendung des zweckmässigen Alkancarbonsäurehalo- genids, Phenoläthers, Alkylhalogenalkanoats, sekundären Aminhydrochlorids und Mercaptans anstelle des Butyrylchlorids, 2,3 -Dichloranisols, Äthylbromacetats, Dimethylamin-hydrochlorids und Methylmercaptans von Beispiel 1, Stufen B, C, E und F, so werden zahlreiche [(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]- alkancarbonsäuren (I) der vorliegenden Erfindung erzielt.
Folgende Gleichungen, in denen die ganze Zahl w wie oben definiert ist, veranschaulichen die Umsetzung von Beispiel 1, Stufen B-G, und beschreiben zusammen mit der nachstehenden Tabelle II die Alkanoylhalogenid-, Phenoläther-, Alkylhalogenalkanoat-, sekundären Amin-hydrochloridund Mercaptan-Ausgangsmaterialien des Verfahrens und die entsprechenden Produkte, die dabei erzielt werden:
:
EMI15.1
Tabelle II
EMI15.2
<SEP> Xchmelzpunkt
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R6 <SEP> XÚ <SEP> Xê <SEP> X <SEP> -CnH2n <SEP> des <SEP> Produkts <SEP> (Ic) <SEP> in <SEP> C
<tb> 52 <SEP> -CH2CF3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> Br <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> -CH2- <SEP> 82-84
<tb> 53 <SEP> -C2H5 <SEP> -(CH2)2-CH(NH2)COOH <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> Br <SEP> -CH2-CH3-CH2-CH2- <SEP> -CH2- <SEP> 89-91
<tb> 54 <SEP> # <SEP> # <SEP> -CH2-(CH2)3-CH2- <SEP> -C2H5 <SEP> Br <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2- <SEP> 124-125
<tb>
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte können in einer weiten Vielfalt therapeutischen Dosierungen mittels herkömmlicher Träger, wie z. B. durch orale Verabreichung in Kapsel- oder Tablettenform oder durch intravenöse Injektionen, verabreicht werden.
Auch kann die Dosierung der Produkte innerhalb eines weiten Bereichs variieren, wie z. B. in Form von Kapseln oder Tabletten mit Bruchkerben, die 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg, das heisst 5 bis etwa 500 mg Wirkstoff enthalten, damit die Dosierung dem einzelnen Patienten symptomatisch angepasst werden kann. Diese Dosen liegen deutlich unter der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.
Es kann eine zweckmässige Einheitsdosierungsform, der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte verabreicht werden, indem 50 mg einer [(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy] alkancarbonsäure (I) oder eines zweckmässigen Säureadditionssalzes, Esteroder Amid-Derivats davon mit 144 mg Lactose und
6 mg Magnesiumstearat vermischt werden und das 200 mg wiegende Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gegeben wird. In ähnlicher Weise können unter Verwendung von mehr Wirkstoff und weniger Lactose andere Einheitsdosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt werden. Auch können grössere Kapseln verwendet werden, sollte es notwendig sein, mehr als 200 mg Ingredienzien zusammen zu mischen.
Tabletten, Pillen oder andere Einheitsdosierungsformen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, um die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen einzuverleiben. Auch können diese nach dem Apotheker bekannten Verfahren zu Elixieren und einspritzbaren Lösungen verarbeitet werden.
Es liegt ebenfalls innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung, zwei oder mehr nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen zu einer Einheitsdosierungsform zu vereinigen oder eine oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen bekannten diuretischen und saluretischen Mitteln oder mit anderen gewünschten therapeutischen und/oder nutritiven Mitteln in einer Einheitsdosierungsform zu kombinieren.
Folgendes Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform:
Beispiel 55
Trocken abgefüllte Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel pro Kapsel [2,3 -Dichlor-4-(2-methylen butyryl)-phenoxy]-essigsäure . 50 mg Lactose . . . . . . . 144 mg
Magnesiumstearat . . 6 mg
Kapselgrösse Nr. 3 . 200 mg
Die [2,3-Dichlor - 4- (2- methylenbutyryl) - phenoxy]- essigsäure und dann die Lactose und das Magnesiumstearat werden durch ein Siebtuch mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm getrieben und 10 Minuten lang miteinander vermischt, worauf sie in trockene Gelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt werden.
Ähnliche trocken abgefüllte Kapseln können herde stellt werden, indem der Wirkstoff des obigen Beispiels durch irgend eine oder durch mehrere andere nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen ersetzt und die Wirkstoffmenge geändert wird, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
Aus der obigen Beschreibung geht hervor, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten [(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]alkancarbon- säure-Produkte (I) eine wertvolle Klasse von Verbindungen bilden, die bis anhin noch nicht hergestellt worden waren. Dem Fachmann wird es auch klar sein, dass die in den obigen Beispielen angegebenen Verfahren lediglich der Veranschaulichung dienen und innerhalb eines weiten Rahmens geändert werden können, ohne dass man sich vom Geist der vorliegenden Erfindung entfernt.