DE2223677A1

DE2223677A1 - Insecticide

Info

Publication number: DE2223677A1
Application number: DE19722223677
Authority: DE
Inventors: Asha Hirwe; Inder Kapoor; Metcalf Robert L
Original assignee: University of Illinois at Urbana Champaign
Current assignee: University of Illinois at Urbana Champaign
Priority date: 1971-05-26
Filing date: 1972-05-16
Publication date: 1972-12-07
Also published as: US3787505A; BR7203286D0; CA1024534A; NL7207155A; AU4215172A; AR193096A1; FR2139018A1; CH570349A5; PH10637A; IL39508A0; IL39508A; ES403185A1; GB1397797A; AU469957B2; IT958980B; BE784066A; ZA723397B

Description

Dr.-lng. E. BERKENFEsD · Diol.-lng. H. BtJRKENFELD, Patentanwälte, Köln

zur Eingabe vom 12. Mal 1972 VA/ Name d. Anm. UNIVERSITY W iLLINOIi

FOUNDATION

Insecticide

Die Erfindung betrifft asymmetrische, bioabbaubare Insecticide der allgemeinen Formel:

CGI,

worin R und R¹ verschieden sind und R -CH-,, -CH 0, -C_H 0,

3 3 2 5 -CJiLO und R¹ -SCH_, und -CH_ bedeuten» Insecticide dieser Formel

3 7 3 3

sind hochinsecticid, jedoch bioabbaubar mit einer niedrigen Giftigkeit für Säugetiere„ Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Insecticide und die Bioabbaubarkeit von dem DDT analogen Insecticiden selektiv zu beeinflussen«,

Trotz der ungewöhnlichen Brauchbarkeit des DDT 1,1,1-Trichlor-2,2-bis(p-chlorophenyl)äthans als Insecticid hat es den Nachteil der Umweltstabilität und schwachen Bioabbaubarkeit,, Infolgedessen wachsen die Sorgen wegen fortgesetzten Freisetzens großer Mengen von DDT in die Umwelt. Dieselben Qualitäten, die DDT zu einem so wirksamen Kontakt- bzw, Restinsicticid machen, seine Stabilität, seine niedrige Wasserlöslichkeit und hohe Fettlöslichkeit, führen zu seiner Anhäufung in den Fett- bzw. Lipidgeweben der Tiere und sind dafür verantwortlich, daß sie sich Ökologisch in den Fleischfressenden Tieren in den Enden der Nahrungsketten ansammeln. Das Problem der biologischen Anreicherung von DDT wird durch seine enzymatische metabolische Umwandlung zu dem noch stabileren Dehydrochlorierungsprodukt, DDE, dem 1,1-Di-

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— ρ --

chlor-2,2-bis-(p~chlor~phenyl)äthylen, verschärft, durch das die Umwelt stark beeinträchtigt wird.

Es ist bekannt, daß die drogenmetabolisierendeßbzw. Multifunktionsoxidase (MFO)-Enzyme eine entscheidende Rolle hinsichtlich der absoluten Giftigkeit von Insecticiden sowohl für Insekten als auch für höhere Tiere spielen. DDT und seine metabolischen Derivate DDE und DDD (oder TDE), 1,1-Dichlor-2,2-bis-(p-chlorphenyl)äthan sind äußerst widerstandsfähig gegenüber einer Entgiftung durch MFO-Enzyme und schon allein diese einzige Tatsache ist für ihre Lagerung und Anhäufung in tierischen Geweben, insbesondere an den letzten Enden der Nahrungsketten verantwortlich. Andererseits wera?den gewisse bekannte symmetrische DDT-Analoge, wie Methoxychlor, 1, 1,1-Trichlor-2,2-bis-(p-methoxyphenyl)äthan und Methiochlor, 1,1,1-Trichlor-2,2-bis-(p-methiophenyel)äthan, schnell! zu Produkten metabolisch umgewandelt oder zu solchen bioabgebaut, die schnell von Tieren aufgenommen v/erden. So ist Methoxychlor ein Beispiel eines beständigen, aber bioabbaubaren Insecticids, das sich im allgemeinen nicht in tierischen Geweben anhäuft, und es ist deshalb vorteilhafter, dieses anstelle von DDT für verschiedene Zwecke anzuwenden, bei welchen auf die Umwelt besonders Rücksicht genommen werden muß« Methoxychlor und andere bekannte symmetrische DDT-Analoge, wie Methylchlor, 1,1,1-Trichlor-2,2-bis-(p-methylphenyl)äthan oder Methiochlor, besitzen zwar eine gute insecticide Wirkung hinsichtlich bestimmter Arten von Insekten, aber hinsichtlich anderer Arten von Insekten weisen sie eine wesentlich geringere insecticide Wirkung als DDT auf. Es besteht infolgedessen ein Bedürfnis nach besseren, beständigen Insecticiden, die eine mit dem DDT etwa vergleichbare insecticide Wirkung besitzen, aber metabolisch bioabgebaut werden können, so daß sie sich nicht in Tieren, besonders in Wirbeltieren, wie Vögeln, Fischen, und Säugetieren, anhäufen.

Es wurde aufgrund von metabiolischen Untersuchungen mit Insekten und Mäusen und anhand eines Modell ökologischen Systems mit verschiedenen Nahrungsketten gefunden, daß gewisse asymmetrische

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DDT-Analoge mit Substituentengruppen, die durch Multifunktionsoxidase-(l-IFO)-Enzyme schnell angegriffen werden, praktisch bioabbaubar sind und nicht in tierischen Geweben schnell gelagert
oder in Nahrungsketten konzentriert werden. Studien der insecticiden Wirksamkeit bei Fliegen und Moskitos zeigten ferner, daß
die erfindungsgemäßen DDT-Analoge beständige, bioabbaubare Insecticide mit niedriger Giftigkeit für Säugetiere sind. Vorliegende Erfindung betrifft demnach wirksame und beständige Insecticide, die, wenn sie von lebenden Organismen absorbiert werden sollen, eine oder meherere Stellen aufeweisen, die schnell durch die MFO-Enzyme angegriffen werden, wodurch eine*¹ schnellen Entgiftung des Insecticides gefördert wird«, Solche Mittel haben
viele Vorteile als sichere, relativ beständige und potentiell
preiswerte Residualinsecticide_e Die Bezeichnungen "DDT-Analoge" bzw. "DDT-Typ" werden synonym gebraucht, um Insecticide zu bezeichnen, die p-p'-disubstituierte Diaryltrichloräthane aufweisen. Die erfindungsgemäßen asymmetrischen DDT-Analoge enthalten wenigstens eine p-Substituentengruppes, wie Methoxy (-CELO),
Methio (-SCH ) oder Methyl (-CH ), die in Gegenwart von MFO-Enzymen als ein Substrat für MFO-Enzyme wirken und dadurch solche Analoge in Produkte metabolisch umwandeln oder sie bioabbauen,
die für die Umgebung' annehmbar sind_o Diese Mittel enthalten auch eine zweite, verschiedene, p-Substituentengruppe, die wenigstens teilweise zu der Insecticidenaktivität und/oder der verhältnismäßig niedrigen Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber Säugetieren und auch zu ihrer Bioabbaubarkeit beitragen,,

Es wurde gefunden, daß die asymmetrischen DDT-Analoge folgender Formel hochinsecticid, jedoch bioabbaubar sind, wenn sie in Berührung mit MFO-Ezymen kommen und infolgedessen für Säugetiere
eine niedrigere Giftigkeit haben:

CCl₅'

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worin R und R¹ verschieden sind und. R -Ci-U, -CHLO, -CHO,

-C_H_O und R' -SCH, und -CH, bedeuten« 3 7 3 3

Die Herstellung der synthetischen asymmetrischen DDT-Analogen vorliegender Erfindung können nach Bayer- oder Friedel Crafts-Kondensationsumsetzungen zwischen Chloral und den entsprechend substituierten Benzolen, zum Beispiel Toluol, Thioanisol, oder Alkoxybenzolen, hergestellt werden«

In dem folgenden Beispiel ist die Herstellung von 2-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methylthiophenyl)-1,1,1-trichloräthan beschrieben.

BEISPIEL

100 ml Chloroform wurden in einem Erlenmeyer-Kolben auf 4 C gekühlt und mit 5,32 g (0,04 Mol) wasserfreiem AlCl-, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zehn Minuten gerührt und eine Mischung von 10,2 g p-Methoxyphenyl-1,1,1-trichlormethylcarbinol (USA-Patentschrift 2o719o865), 7,5 g Thioanisol und 25 ml Chloroform tropfenweise während zehn Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere fünf Minuten gerührt, zur Erreichung der Raumtemperatur stehengelassen und dan η über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann auf ein Eis-HCl-Gemisch gegossen, eine Stunde mit Dampf destilliert,um Chloroform und nicht umgesetztes Thioanisol zu entfernen, mit Diäthyläther extrahiert und dann über wasserfreiem Na„S0, getrocknete Die Verdampfung des Äthers ergab eine Ausbeute von 14,5 g (95 %) an 2~(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methylthiophenyl)-i,1,1-trichloräthan, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus kochendem Methanol weiße, angenehm riechende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 94 C ergab₀ NMR zeigte CHLS-Protone bei 7,55 T, CH-0-Protone bei 6,20 T, -K bei 5,02 T, wodurch die Struktur völlig bestätigt wurde.

In vorliegendem Beispiel entsprechender '«"eise wurden die anderen in eier nachstehenden Tabelle I angegebenen Verbindungen her^e-

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stellt«

TABELLE

CGI-

Beispiel	R
I	-CH O
II	-C₂H₅O
III	-CR,0 D
IV	-G₂HO

R«

F. ⁰C

-SCH-

-CH.

-CH,

94 103-4 80

77 flüssig

jjie insecticide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach Standardmethoden ermittelt und mit den Wirksamkeiten von DDT und anderen symmetrischen Analogen des DDT, zum Beispiel Methoxychlor, verglichene Für diese Versuche dienten unter einer COp-Anästhesie weibliche Hausfliegen, Musca domestica, die durch eine örtliche Anwendung .von 1 ul Tropfen von w/v Lösungen der
Insecticide in Aceton behandelt wurden» Es wurden drei Gruppen von zwanzig Fliegen, zwei bis vier Tage alt, auf dem Rücken bei jeder Dosierung behandelt, und es wurden wenigstens fünf Dosierungen verwendet, um die Sterblichkeitskurve zur Dosierung zu
ermitteln« Die Sterblichkeit wurde in der Weise ermittelt, daß man die Fliegen bei 22 C mit einer vierzigprozentigen Rohrzukktrlösung als Nyhrung hielte Die örtlichen Anwendungen wurden
in gleicher Weise sowohl mit DDT-empfindlichen, SNAIDM, wie auch

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DDT-resistenten Stämmen (Rsp) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle II als LD,-Q-Werte in ug des Giftes je Gramm Insekt aufgeführt, wobei das Durchschnittsgewicht der Hausfliege mit 20 mg angenommen ist. Die Giftigkeit der gleichen Verbindungen wurde auch hinsichtlich der Larven von Moskitos Culex pipiens quinquefasciatus und Anopheles albimanus, wie durch WHO (VBC/1968) beschrieben, ermittelt; die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle II wiedergegeben.

TABELLE II

Vergleich der Giftigkeit der neuen unsymmetrischen DDT-Analogen mit DDT und Methoxychlor

	Orti. LD₅₀, weibliche Hausfliege, ug/g, empfindlich	DDT- resistent	LC^Q-ppm Moskitolarven	Anopheles albirnanus
Verbindung	14,0	170	Culex pi piens quin quefasciatus	0,016
DDT	45,0	48	0,07	0,18
Methoxychlor	23,5	80	0,067	0,044
Beispiel I	32,0	85	0,11	0,054
Beispiel II	23,5	62,5	0,07	0,12
Beispiel III	9,0	27,0	0,085	0,11
Beispiel IV	20,0	55,0	0,13	O, 20
Beispiel V	11,0	28,0	0,04	0,23
Beispiel VI	0,08

Die in der Tabelle II aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die

erfindungsgemäßen Verbindungen alle wirksamer als Methoxychlor nicht rescsterten.

nicht rt
sind, was die Hausfliegen angeht, und alle diese Verbindungen sind beachtlich wirksamer als DDT hinsichtlich der DDT-resistenten Hausfliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner im allgemeinen vergleichbar oder wirksamer als DDT und/oder Methoxychlor hinsichtlich der Moskitolarven.

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Es wurden auch Untersuchungen hinsichtlieh der Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für Säugetiere mit weiblichen sechs bis acht Wochen alten Schweizer Mäusen durchgeführt. Für diese Untersuchungen wurden die Mittel in Olivenöl mit einer Konzentration von 5 bis 10 % w/v gelöst und die erforderliche Dosis oral mittels einer durch ein Mikrometer angetriebenen Hamilton-Spritze verabreicht. Die Mäuse wurden hinsichtlich der Vergiftungssymptome beobachtet und hinsichtlich der Sterblichkeit während eines Zeitraumes von einer Woche. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle III aufgeführt.

TABELLE III · Giftigkeit für Mäuse

Verbindung	Oral LD₅₀ mg/g
DDT	200
Beispiel I	1.000
Beispiel II	I₀OOO
Beispiel III	1.000
Beispiel IV	1.000
Beispiel V	500

Die in Tabelle III aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer oralen Verabreichung für Hause weniger giftig sind als DDT» Die Untersuchungen zeigen weiter, daß die eine einzige Methoxy-, Methyl- oder Methylthiogruppe enthaltenden Verbindungen nicht giftig für Säugetiere sind, aber trotzdem äußerst wirksame Insecticide, so daß sie als Selektivinsecticide gelten können, sind. Es wird angenommen, daß diese selektiv insecticide Wirkung die Folge der im allgemeinen höheren Konzentration an MFO-Enzymen in Säugetieren im Vergleich zu irj Insekten ist. . .

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Es wurde ein Modell-Ecosystem mit verschiedenen Nahrungsketten entwickelt und zur Bewertung einer pesticiden Bioabbaubarkeit verwendet. Das Modell besteht aus einem 10x12x18 Zoll Glasaquarium, das einen Sockel von 15 kg gewaschenem weißen Quarzsand enthält, der eine abfallende Boden-Luft-Wasser-Grenzfläche bildet. Der untere Teil ist mit 12 1 "standard reference water" bedeckt, der eine ausreichende mineralische Nährstoffquelle für das Wachstum von Sorghum halpense auf dem Luftteil und für die Algen Cedogonium cardiacum in dem tteil gewährleistet. Der letztere Teil ist zusätzlich mit Plankton besamt und enthält Daphnia 'magna und Physa-Schnecken«, Das Aquarium ist mit einer Belüftung versehen und befindet sich in einer Pflanzenwuchskammer bei 26 C und wird einer Beleuchtung gesucht - 5.000 ft-Kerzen - ausgesetzt.

mer bei 26 C und wird einer Beleuchtung von zwölf Stunden Ta-

Bei Inbetriebnahme des Aquariums werden die Sorghum-Samen gepflanzt und das Aquarium zur Erreichung eines Gleichgewichtes zwanzig Tage sich überlassen, bis die Sorghum-Pflanzen etwa 15 cm hoch sind. Die Blätter werden dann mit 5»0 mg der interessierenden radiomarkierten pesticiden Verbindungen in Aceton behandelt, die man durch eine Mikropipette anwendet, so daß nur die Pflanzenoberfläche verunreinigt wird. Es werden zehn große Estigmene acrea-Larven in die Kammer gegeben, in der sie sich ernähren können, bis die Pflanzen verbraucht sindo Die ft radiomarkierten Fäkalien verunreinigen völlig den wäßrigen Teil des Aquariums und werden in die verschiedenen Nahrungsketten aufgenommen. Nach sechsundzwanzig Tagen werden dreihundert Culex quinquefasciatus-Koskitolarven in die Kammer gegeben und nach dreißig Tagen drei Cambusia affinis-Fische. Der Versuch ist nach dreiunddreißig Tagen beendet; dann werden Proben von Fischen, Schnecken, Moskito-larven, Algen und Wasser entfernt und auf Gesamtradioaktivität geprüft. Die Proben werden homogenisiert und mit Diäthyläther extrahiert und die Wasser- und Ätherschichten werden durch "tlc" geprüft, um die qualitative und quantitative Natur der vorliegenden Abbauprodukte zu ermitteln, und zwar mittels Rpdioautographie wk'· Ke.uien-bciiitnllation:-:.^'-der Radioautofrnphie aufweisendn Hereiche. J)ie Ergebn.iis.se

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der Gesamtprüfung des Modell-Ecosystems liefert den Bereich für die relative Abbaubarkeit des Pesticides₀ Wenn man ein Modell-Scosystem mit DDT als Pesticid einsetzt, ergibt sich, daß DDT nicht bioabbaubar ist, sondern eine beachtliche Vergrößerung der Konzentration in den i-iahrungsmittelorganismen eintritt. Wenn dagegen p-p'-disubstituierte Diaryldichloräthaninsecticide, die wenigstens eine p-üubstituentengruppe, wie -CH,, -CJdUO, SCtU, enthält, die leicht durch i-iFO-Enzyme angegriffen werden, in dem Modellsystem geprüft werden, so ergibt sich, daß sie bioabbaubar sind, so daß nur eine geringe oder keine beachtenswerte Konzentration solcher Insecticide in der Nahrungskette der Organismen eintritt.

Die Mittel vorliegender Erfindung können in bekannter Weise formuliert werden, zum Beispiel wie DDT-Insecticide. Es können also zum Beispiel Stäube, wäßrige Dispersionen, Emulsionen und/ oder Lösungen formuliert werden, vorausgesetzt, daß der Träger oder das Lösungsmittel verträglich und inert ist in&em Sinne, daß es mit den Insecticiden und bioabbaubaren Einheiten der erfindungsgemäßen Mittel nicht interferiert.

Patentansprüche:

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Claims

Dr.-lng. E. BERKENFECD - Οίοι.-Ing. H. BCRKENFELD, Patentanwälte, Köln

Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom 12. Mai 1972 VA/ Name d. Ann,. UNIVERSITY OF ILLINOIS

FOUNDATION

PATENTANSPRÜCHE

p-p¹ disubstituierte Diaryltrichloräthane, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine p-Substituentengruppe vorliegt, die in Gegenwart von MFO-Enzymen leicht einer metabolischen Umwandlung unterliegen,
2. Diaryltrichloräthane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die p-£ubstituentengruppe eine C1- bis C3-Alkoxygruppe ist.
3. Asymmetrische chlorierte Kohlenwasserstoffe gemäß den Ansprüchen 1 und 2, der allgemeinen Formel:

v/orin R und R« verschieden sind und. R -CH₃, -CH₃O, -CgH₅O oder

-C H 0 und R¹ -SCH oder -CH bedeuten. 3 7 3 3
4. Verfahren zum Herstellen der chlorierten Kohlenwasserstoffe nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloral und substituierte Benzole nach Bayer oder Friedel Craft kondensiert.
5. Verwendung der chlorierten Kohlenwasserstoffe nach den Ansprüchen 1 bis 4 als Insecticid in an sich bekannten Formulierungen.

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