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DE2215728A1 - Arzneimittel zur behandlung von herpes simplex - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung von herpes simplex

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Description

DR. R. POSCHENRIEDER
DR. E. BOETTNER
DIPL-ING. H.-J. MÜLLER . /T
Patentanwälte
8 MÜNCHEN 80
Lueile-Grahn-Straöe 38
Telefon 4751» · ? ? 1 R 7 ? 8
Institut für wissenschaftliche Untersuchungen G.m.b.H., ITeu-Ulm, Memelstraße 4
Arzneimittel zur Behandlung von Herpes simplex
Der Herpes simplex ist eine sehr verbreitete Hauterkrankung, die auf das Herpes-simplex-Virus zurückgeht. Kennzeichen sind Bläschen an den Lippen, Solitäraphthen im Mundbereich, bei der Primärerkrankung eine Mundfäule und beim generalisierten Herpes simplex eine Aussaat dieser Bläschen über den gesamten Körper. Bevorzugter Ansiedlungsort der Herpes-simplex-Bläschen sind die Oberlippe, die vordere Umschlagfalte der Mundhöhle sowie der Genitalbereich. Charakteristisch für diese Erkrankung ist, daß das Yirus im Gewebe persistieren kann, obgleich hohe Anükörper-Titer im Blute nachzuweisen sind. Diese latente bzw. eminent chronische Erkrankung heilt nur scheinbar ab und wird bei Senkung bzw. Änderung der Resistenz wieder manifest. Solche Reize ("Provokation"), die zu einem Ausbruch der inapperenten Infektion führen können, sind bei Frauen die Periode, bei beiden Geschlechtern Überanstrerging, Intoxikation, Insolation, sowie andere Infektionskrankheiten, wie z.B. die Lungenentzündung. Der recidivierende Herpes simplex der Lippen und der Mundhöhle sowie der Hornhaut der Augen gehört zu den lästigsten
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Erkrankungen. Besonders bei Manifestation im Genitalbereich und auf der.Hornhaut der Augen ist immer eine starke Beeinträchtigung des Gesundheitsgefühles und eine erhebliche Behinderung vorhanden.
Die bisherigen Behandlungsversuche des Herpes simplex waren wenig erfolgreich. Die Lokalbehandlung versagte. Die Gabe von Gammaglobulinen führte höchstens zu einem mitigierenden und vorübergehenden Erfolg. Im übrigen dürfte dieser Effekt unspezifisch sein, da Menschen mit Herpes simplex selbst über hohe Aniakörper-Titer (Schutzstoffe) verfügen. Ein Impfstoff, bestehend aus abgetöteten, in der Gewebekultur gezüchteten Herpessimp 1 ex-Viren wurden ve. NASEMANlT seit 1956 entwickelt. Anfängliche Behandlungserfolge waren jedoch nicht von Dauer.
Es wurde bereits früher beobachtet, daß die Pockenschutzimpfung den Herpes simplex günstig beeinflussen kann. Nachdem jedoch Herpes-simplex-Encephalitiden (PETTE-DÖHRING'sche Einschlusskörperchen-Enoephalitis ) bekannt geworden sind, wurde ausdrücklich vor der Pockenschutzimpfung von Patienten mit Herpes simplex gewarnt (LYON).
Behandlungsversuche mit Vaccinia-Antigen im Form von Injektionen eines mit Formalin abgetöteten Pockenimpfstoffes, über die STICKL und RHODE auf dem Internat. Kongress für Seuchenschutz in Berlin, März 1967, berichtet haben, ergaben, daß 28 von 42 behandelten
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Patienten recidivfreie Besserung nach der ersten Injektionsbehandlung aufwiesen. Bei den übrigen H Patienten kam es wieder zu Recidiven, doch wurden diese nach jeder Injektionsbehandlung mit Vaccinia-Antigen Schacher. Unbeeinflusst blieben 4 Patienten mit Herpes genitalis (Herpes-Virus-B). Das Verfahren einer Herpesbehandlung mit Vaccinia-Antigen wies die folgenden Mangel auf: Vaccinia-Antigen ist ein schlechter Interferon-Induktor, bei Patienten mit vaccinaler Immunität kommt es am Injektionsort zu Schwellung und Schmerzen, oft Fieberanstieg. Ein relativ.hoher Anteil der Patienten wies nach wie -vor Recidive auf.
Interferon ist ein Hemmstoff, der im Zellinneren auf Viren einwirkt und deren Vermehrung und Ausbreitung hemmt. Bei den vaccinalen Pusteln ist im Sekret stets ein hoher Interferon-Titer vorhanden, und Interferon läßt sich selbst noch aus eingetrockneten Impfborken isolieren.
Es wurde gefunden, daß eine besonders gute Interferon-Induktion, durch lebende Vaccinia-Viren erreicht werden kann wie sie in oral zu verabreichenden Impfstoffen (Impfkapseln) gegen Pocken vorliegen. Das Vaccinia-Virus gehöjirt, wie gefunden wurde, zu den guten Interferon-Induktoren .
Das Herpes-simplex-Virus selbst spricht auf Interferon an. Da dieses Virus, das latent in den Zellen vorhanden ist, hierdurch den Schutzstoffen des Blutes entgeht, muß
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der Angriff auf dieses Virus in der Zelle selbst erfolgen. Bas wirksame Prinzip ist also eine biologische Substanz, die den das Herpes-simplex-Virus hemmenden Stoff Interferon induziert.
Wie gefunden wurde, beeinflusst die reaktionslos vertragene Oral-Impfung mit Vaccinia-Viren gleichzeitig bestehende Herpes-Effloreszenzen günstig· Bei einem Patienten mit akutem Herpes corneae mit starken Augenschmerzen trat schon 2 Stunden nach Einnahme einer Vaccinia-Impfkapsel subjektive Besserung ein, 48 Stunden später waren die Hornhauteffloreszenzen abgeheilt. Ähnliche Befunde konnten bei 4 weiteren Patienten mit Herpes corneae erhoben werden.
Ba die Impfkapsel jedoch das Virus in freier Form im Barm abgibt, ist es erforderlich, das Virus zu binden und
en eine suggestive Freigabe so zu ermöglich/; daß durch die Pockenimpfung mit lebendem Virus bedingte Impfreaktionen nicht Zustandekommen.
Wie gefunden wurde, gelingt die Hemmung der plötzlichen Freisetzung des Virus durch adsorbtive Bindung der Lipoproteidhülle des Vaccinia-Virus. Als Bindemittel dient ein geeignetes, inertes Adsorptionsmittel, wie ein Pyrosilikat (Siliciumdioxyd in feinstverteilter Form, z.B. Aerosil (S) 300) oder Aluminiumoxyd. Kapseln mit an feinstverteiltem Siliciumdioxyd gebundenem Vaooinia-Virus wurden sehr gut vertragen und eigneten sich hervorragend zur Behandlung des Herpes simplex.
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Das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung des Herpes simplex auf der Basis von Vaccinia-Viren ist dadurch gekennzeichnet, daß es an ein intfertes Adsorptionsmittel gebundene, noch vermehrungsfähige Vaccinia-Viren in oral verabreichbarer lorm enthält.
Vorzugsweise ist das Adsorptionsmittel feinstverteiltes Siliciumdioxyd.
Gegebenenfalls enthält das Arzneimittel noch Träger- und/ oder Hilfsstoffe. Besonders bevorzugt ist hierbei der Zusatz eines Mittels, das die Persorption durch den Verdauungstrakt fördert, wie Harnstoff oder "Celutap", vorzugsweise in Mengen von 30 bis 60 Gew.-^. Als bevorzugte Dosierungsform dient die Tablette, die z.B. mit einem die vorzeitige Auflösung verhindernden Überzug versehen sein kann, wie Polyvinylalkohol oder einem ähnlichen höhermolekularen Stoff, der gegen Speichel resistent ist.
Jede Dosierungseinheit, wie eine Tablette, soll vorzugs-
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reise etwa 10 V.E. Vaccinia-Virus, das an das Adsorptionsmittel gebunden ist, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Diese Virusmenge entspricht etwa 4 bis 8 ecm der als Ausgangssubstanz verwendeten Virussuspension.
Die Gewinnung des als Ausgangsmaterial verwendeten Vaccinia-Virus erfolgt in üblicher Weise, z.B. aus einer
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aus Kälberhaut gewonnenen Vaccine, die homogenisiert, an das Adsorptionsmittel gebunden, abzentrifugiert und gefriergetrocknet und sodann zu oral zu verabreichenden Dosierungseinheiten verarbeitet wird.
Beispiel
Dermo-Vaccine, gewonnen von der Haut von mit Vacoinia-Virus, Stamm "Elstree" beimpften Kälbern, wird im Verhältnis 1 : 6 mit gepufferter Kochsalzlösung versetzt und mit einem Hochgeschwindigkeitsrührwerk (Ultraturax) und unter Ultraschallbehandlung homogenisiert und die Viren daraus freigesetzt. Zur erhaltenen Suspension werden 5 mg feinstverteiltes SiO2 (Aerosil 300) je ecm zugesetzt. Es wird bei 6000 g 20 Min. lang bei Zimmertemperatur abzentrifugiert. Im Überstand des Zentrifugats befindet sich kein freies Vaccinia-Virus mehr. Das Sediment besteht aus Zelldetritus und an Aerosil 300 gebundenes Vaccinia-Virus. Das Sediment wird gefriergetrocknet, pulverisiert und mit Harnstoff bzw. Celutap (30 - 60 #) versetzt. Das erhaltene Präparat wird zu Tabletten verpresst, die als wirksamen Bestandteil je ca. 20 mg an Aerosil 300 gebundenes Vaccinia-Virus (10' V.E.) und Trägersubstanz Celutap oder Harnstoff enthält. Jede Tablette entspricht etwa 4-8 ecm der als Ausgangssubstanz verwendeten Virussuspension. Zum Schluss werden die Tabletten mit einem Speichel-resistenten Überzug versehen, wie Polyvinylalkohol oder Poly-N-vinylpyrrolidon.
Klinische Wirksamkeit beim Menschen, gekennzeichnet durch den Rückgang der Effloreszenzen, Rückgang von Jucken und
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Schmerzerscheinungen an den mit Herpes simplex befallenen Hautstellen, ist bei einer einmaligen Gabe von bereits 3 Tabletten zu registrieren. Die Dosis beträgt 6 Tabletten, die anderntags eventuell in schweren Fällen wiederholt werden kann. Grundsätzlich wurde diese Behandlung bisher nur bei Patienten, die bereits eine vaocinale Basisimmunität besitzen, angewendet.
- Patentansprüche -
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Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittel zur Behandlung des Herpes simplex •juf der Basis von Vaccinia-Viren, dadurch gekennzeichnet, daß es an ein inertes Adsorptionsmittel gebundene, noch vermehrungsfähige Yaccinia-Viren in oral verabreichbarer Form enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als inertes Adsorptionsmittel feinstvecteiltes Siliciumdioxid enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein die Persorption durch den Verdauungstrakt förderndes Mittel, wie Harnstoff, enthält.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da-
uurch gekennzeichnet, daß es in Tablettenform mit einei
ist.
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einem Gehalt von etwa 10 V.E. Vaccinia-Virus dosiert
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Vaccinia-Virus, Stamm "Elstree" enthält.
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Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach, einem der Ansprüche 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in üblicher Weise, z.B. aus Kälberhaut, gewonnene Vacoinia-Yaccine homogenisiert, an ein inertes Adsorptionsmittel bindet, abzentrifugiert, das Sediment gefriertrooknet und gegebenenfalls mit Träger- und/oder Hilfsstoffen au oral zu verab~ reichenden Dosierungseinheiten -verarbeitet.
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DE2215728B2 DE2215728B2 (de) 1978-06-22
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