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DE2166381A1 - Gamma-piperidinobutyrophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Gamma-piperidinobutyrophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

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Publication number
DE2166381A1
DE2166381A1 DE2166381*A DE2166381A DE2166381A1 DE 2166381 A1 DE2166381 A1 DE 2166381A1 DE 2166381 A DE2166381 A DE 2166381A DE 2166381 A1 DE2166381 A1 DE 2166381A1
Authority
DE
Germany
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general formula
derivatives
piperidinobutyrophenone
hydroxy
fluorobutyrophenone
Prior art date
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Granted
Application number
DE2166381*A
Other languages
English (en)
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DE2166381B2 (de
DE2166381C3 (de
Inventor
Shigenari Katayama
Isamu Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
Hisao Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from JP4677370A external-priority patent/JPS5426551B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority claimed from DE19712113254 external-priority patent/DE2113254C3/de
Publication of DE2166381A1 publication Critical patent/DE2166381A1/de
Publication of DE2166381B2 publication Critical patent/DE2166381B2/de
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Publication of DE2166381C3 publication Critical patent/DE2166381C3/de
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

SWiITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan
11 y-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Her· Stellung und Arzneipräparate "
Priorität;
22. Mai 1970, Japan, Nr. 44 304/70 30. Mai 1970, Japan, Nr. 46 773/70
Die Erfindung betrifft neue y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I)
I?.
in der R ein Halogenatom, eine Amino-, Acylamino-, C. ^-Al-
kylamino- oder N-ACyI-C1 ^^'-alkylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Z eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
in der RQ und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen
309848/1208
BAD ORIGINAL
- oder C^^-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe und η die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
ο η;
Ii - R
bedeutet, in der R ein Wasserstoff atom oder einen G,, ^-Alkyl rest und R, und R ein Y/asserstoff- oder Halogenatom, einen
2 C1 λ-Alkyl- oder C1 Λ-Alkoxyrest darstellen und R ein HaIogenatom ist, wenn R ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein 1-/ß-(3-Indolyl)-propionyl7-piperidinderivat der allgemeinen Formel (II)
.R 5
2 5
in der R und Z die vorgenannte Bedeutung haben und R und R ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest bedeuten, zu einem 3-y-Piperidinopropylindolderivat der allgemeinen Formel
(in) v
>~ Z
(III)
309848/1208.
2 5 6
in der R , Z, Fr und R die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einem Acylamino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (la)
COCH0CII9CIL Z
2 ^ 2 2;
^^ N-COR6 (Ia)
in der R , Z, R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oxydiert, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel
(Iä) zu einem Amino-y-piperidinobutyrophenonderivat der all- ( gemeinen Formel (Ib)
COCH2CH2CH2-" Z
5 ■ (Ib)
NKET
2 5
in der R , Z und R die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert, diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in denen R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die
Diazoniumsalze zu denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zersetzt, in denen R ein Wasserstoff- oder Halogen- ( atom bedeutet, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Salze überführt. Anstelle der
freien Basen kann man in jeder Verfahrensstufe auch die Salze verwenden.
309848/ 1 208
Das wichtigste Merkmal des vorliegenden Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Acylamino-substituierten^-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (Ia) durch' Oxydation der 3-,p~Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel (III). Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel (la) lassen sich dann durch Hydrolyse und weiter durch Diazotierung und Zersetzung der Diazoniumsalze eine Vielzahl von ^1 -Piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel (I) herstellen.
Für die Bildung der Salze kommen organische und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-j- Essig-, Propion-, Oxal-, Citro2ien-, Äpfel-, .-Wein-, Fumar-, Malein-, Bernstein-, Glykol-, Jjenzoe-, Zimt-, p-Aminosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Ascorbin-, Milch- oder Mandelsäure in Frage.
Beispiele für geeignete Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Für die oxydative Spaltung der ^-j-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel (III) oder deren Salze werden vorzugsweise Oxydationsmittel, wie Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzbesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, verwendet. Chromsäure und Ozon werden bevorzugt. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der
BAD ORIGilNAL 309848/12G8
Reaktion· können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des 3-J^-Piperidinopropylindolderivats der allgemeinen Formel (III) unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet. ■*
Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die
Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon
unter Rühren in die Lösung oder Suspension des ^-/^- propylindolderivats z.B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.
Das Acylamino-^-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (la) wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation des Reaktionsgemisches extrahiert ' und durch Abdampfen des (Extraktionsmittels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol,in üblicher Weise gereinigt. Die Hydrolyse der Acylamino-j-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (Ia) zu den ent-
309848/1208
BAD ORIGINAL
sprechenden Amino-l^-piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel (It)) erfolgt in bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich z.B. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) oder deren Salze herstellen:
r - (4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon, $ -(4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-acetamino-5-fluarbutyro-
phenon,
™ ^-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/^-ae e tämino-5-.fluorbutyrophenon,
μ-^4 '-Hydroxy-4'-(p-methylbenzyl)-piperidinq/-2-acetamino-5-fluorbutyrophenony
^-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-methoxybenzyl)-piperidinq/-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
l«-/4'_Hydroxy-4'-(m-trifluormethylben2;yl)-piperidinq/-2-acetaraino-5-fluorbutyrophenon,
+ -/4'-Hydroxy-4'- (ß -phenäthyl)-piperidinq/-2-ace tamino-5-fluor-" butyrophenon,
^-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2-(U-methylacetamino)-5-fluorbutyrophenon,
£-/4'-(2"-0xo-1"-benzimidazolinyl)-piperidinq7-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
y-/4'-(p-Chlο rbenzyl)-piperidino7-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
I* ~/\x -Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piporidino/-2-acetamino-4-"^luorbutyrophenon,
309848/1208
^-Hydroxy-4'-(p-ehlorbenzyl)-piperidinq7-2~acetamino~5-ehlorbutyrophenon,
F-(4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-aininobutyrophenon, ^-(4'-Hydroxy-4'-'ben0ylpiperidino)-2-ainino-5-fluorbutyroph.Gnon5 £~/4f-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/~2-amino-5-fluorbutyrophenon,
g-/~A' -Hydroxy-4' -(p-methylbenzyl)-piperidinq/-2-amino-5'-f luorbutyrophenon,
JV-/41-Hydroxy-4 !-(p-methoxybenzyl)-piperidinq7-2-ainino-5-fluorbutyrophenon,
j1 -£K ! -Hydroxy-4 '-(m-tr if luormethylbenisyl) -piper idinq/-2-amin o-5-fluorbutyrophenon,
^-£K' -Hydroxy-4' -(/3-phenätliyl )-piperidinq/-2-a.rd.no-5~i> luorbutyroplienon,
^-/4'-Hydroxy-4 f-(p-chlorbenz3'-l)-piperidino7-2-mGthylamino-5-f luorbutyroplienon,
^-/4l-(2ll-Oxo-1"-benziinidazolinyl)-piperidinq7-2"amino-i3-fluorbutyrophenon,
^-/4l-(p_Chlorbenzyl)--piperidinq7-2-amino-5-fluorbutyrophenon, H _^4»-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2~amino-4-fluorbutyrophenon oder
^-/4'-Hydroxy-41-(p-chlorbenzyl)-piperidino/- 2— amino-5-chlorbutyrophenon.
Die Diazotierung derjenigen Amino-jP-piperidinobiityrophenonderivate der allgemeinen Formel (Ib), in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt in üblicher Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver, Fluorborwasserot-offsäure odt-r einem Metalloalz, wie Kupfer-(I)-chlorid oder -broraid, Kaliun-
3 09 848/1208
jodid oder Quecksilber-(II)-halogenid, erhält man diejenigen ^-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I), in denen R ein Halogenatom darstellt.
Das nachfolgende Reaktionsschema dient zur näheren Erläuterung der Diazotierungsreaktion und der Zersetzung des Diazoniumsalzes. In den Formeln haben R , R5 und R die vorgenannte Bedeutung .
. COCH0CH0CH0H /\ ΤΤΛΠ
,2 ^V 2 2 2vVXp4 HC1 ..
^^^ COCH2CH2CH2It
HCl '2
R^
Cl
3098A8/1208
HBr
NH,
NaNO,
COCH,
oder Cu
HC1
NaNO,
COCH2CH5
N2 +Cl"
L KJ
COCH2CH2CH
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HCl
NaNO,
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich z.B. folgende y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditionssalze herstellen:
H -(4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-ehlorbutyrophenon, ^ - (4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon, ^-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl) -rpiperidino/-2-chlor-5-fluorbutyrophenon , £-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-methylbenzyl)-pipe*ridino7-2-chlor-5-fluorbutyrophenon , ^-/4'-Hydroxy-4'-(p-methoxybenzyl)-piperiding7-2-chlor-5-f luorbutyrophenon, I -/Λ' -Hydroxy-4' - (m-trif luormethylbenzyl )-piperidino_7-2-chlor-5-fluorbutyrophenon, |\-/4 · -Hydroxy-4' -C^ -phenäthyl)-piperidino7-2-chlor-5-f luorbutyrophenon, <p-/4' -Hydroxy-4' -(p-chlorbenzyl )-piperidinq7-2-brom-5-f luorbutyrophenon, |*-/4' - (2 "-Oxo-1" -benzimidazolinyl )-piperidino/-2-chlor-5-f luorbutyrophenon, ^-/4' -(p-Chlor benzyl )-piperidino7-2-chlor-5-f luorbutyrophenon, I* -/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq7-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, I* -/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbcnzyl)-piperiding/-2,5-dichlorbutyro-
phenqn, -1
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y-/4ι-Hydroxy-4·-(ß-phenäthyl)-piperidinq7-2,5-difluorbutyrophenon,
JC-/4'-Hydroxy-4'~(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2-fluorbutyrophe-
/-/4l-(2"-0xo-1"~benzimidaaolinyl)-piperidinq/-2-fluorbutyrophenon,
ϊ -/41-(p-Clilorbenzyl)-piperidino7-2-fluorbutyrop]iQnon, ^-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq7-2™jodbutyrophenon-
Γ-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2-brombutyrophcnon,
Die Reduktion der 1-/^-(3-Indolyl)-propionviy-piperidinderivate der allgemeinen Formel (II) zu den 3.-|t~'i1i?eri^ir!üP:roPyl*·' indolderivaten der allgemeinen Formel (III) erfolgt vorzugsweise mit Eeduktionsmitteln, wie Alkalimetallen in alkoholischen löstmgsmitteln, Metallhydriden, durch katalytisch^ Hydrierung mit Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion.
Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem Metallhydride wie iiithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid,Triisopropyl~ aluminiumhydrid oder Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin, vorgenommen.
Hach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß· an Metallhydridkomplex z.B. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacetat zersetzt. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird isoliert und gegebenenfal.ls z.B. durch Umkristallisieren gereinigt.
U 309848/1208 BAD ORIGINAL
Die 1-/ß-(3-Indolyl)-propionyl7-piperidinderivate der allgemeinen Formel (II) werden durch Kondensation einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
ρ C C
in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure, mit einem Piperidinderivät der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb)
Il
, . OH R
(Va) (Vb)
in der R&, R^, Rc, Rd und Re die vorgenannte Bedeutung haben, hergestellt. Geeignete funktioneile Derivate der Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel (IV) sind z.B. das Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid (einschließlich gemischter Anhydride) oder der p-Nitrophenylester. Die gemischten Anhydride umfassen z.B. auch solche, die durch Behandeln mit Chloraraeisensäureäthylester oder -isobutylester entstanden sind.
Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ode:? eines Kondenßationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Di-
imethylforaamid, vorgenommen. Λ -1
3098A8/1208 BADORiGiNAL ""
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der 1-^~(3-I propiony !/-piperidinderivate der allgemeinen Formel (II) besteht in der Cyclisierung eines Phenylhydrazonderivats der allgemeinen Formel (VI)
CH2CH2CH2COZ . (VI)
in der R1 Z, R5 und R die vorgenannte Bedeutung haben.
Die Cyclisierung wird durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff-,
Schwefel-, 'Phosphor- oder Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid oder Borfluorid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäure, Benzo.1, Toluol oder Wasser, vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wirksame Psychopharmaka, die in ähnlicher Weise wie Chlorpromazin, z.B. zur Behandlung von Unruhe-, Angst- und psychotischen Zuständen zur Krampf- oder Schmerzlinderung, verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Ratten eine stärkere Wirkung als Chlorpromazin. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Antimethamphetamin-Wirkung als Chlorpromazin. Trotz ihrer hohen pharmakologischen Aktivität besitzen die Verbindungen Jedoch kaum toxische Wirkung.
3 09848/1208
Dies geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.
Folgende Verbindungen der Erfindung, nämlich y-/4l-(2H-0xo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino7-2-acetaraino-4-fluorbutyrophenon (Verbindung A),
y-/5'-(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidino/^-acetamino^- fluorbutyrophenon-hydrochlorid (Verbindung B) und y-/5 · -(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidinq/^-amino^-f luorbutyrophenon-hydrochlorid (Verbindung C) werden mit · Chlorpromazin (Verbindung D) an Ratten hinsichtlich ihrer Antiapomorphin-Wirkung sov/ie hinsichtlich der Unterdrückung des bedingten Vermeidungsreflexes im Springkasten untersucht.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 190 bis 230 g bzw. männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 23 g verwendet. Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren.
W Die Versuchsmethodik für den Antiapomorphintest ist von P.A.J. Janssen et al., Arzneimittelforschung, Bd. 10 (i960), Seiten 1003 bis 1005 und für den Springkasten-Test von P.A.J. Janssen et al., Arzneimittelforschung, Bd. 11 (1961), Seiten IO37 bis 1043 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:
309848/1208
Antiapomorphintest (Ratten) ED50 (s.c.) EDcq (s.c.) * 2166381
• 0,37
1,3
1,2		 0,11
0,25
0,20		 LD50 (s.c.)
Verbindung 5,2 0,60 1200
800
600		 relatives Wir
kungsverhältnis
(A)
(B)
(C)		 Sprinpkasten-Test (Ratten) (Mäuse) 100 14,05
4,0
4,3
(D) 1
Verbindung
(A)
(B)
(C)
(D) relatives Wir
kungsverhältnis
Akute Toxizität 3,0
1
Verbindung
(A)
(B)
(C)
(D) relatives Toxi-
zitätsverhältnis
0,083
0,125
0,167
1
309848/1208
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich der therapeutische Index wie folgt:
(a) Antiapomorphintest
- LD50AD50 relatives
Verhältnis
Verbindung 3240
610
500		 160
30
25
(A)
(B)
(C)		 20 1
(D)
Sprinßkasten-Test LD50AD50 .",relatives
Verhältnis
Verbindung 10900
3200
3000		 64
19
18
(A)
(B)
(C)		 170 1
(D)
309848/ 1208
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
/-A) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IT) Eine Lösung von 5,0 g /?-(2-Methyl-3-indolyl)-propionsäure und 2,5 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter O0C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Chlorar.oisensäureäthylester versetzt. Nach 15-minütigem Rühren werden 4,7 g 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin in mehreren Portionen zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 15-stündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser gewaschen* und zur Trockne· eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 1l-//^-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl7~4'-benayi-4'-hydroxypiperidin vom P, 117 bis 119°C.
(B) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Äther wird unter Rühren und leichtem Rückflußsieden tropfenweise während einer Dauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g 1 <-^-(2-Methyl~3-indolyl)-propionyl7-4'-benE5yl-4l-hydroxypiperidin in 80 ml Tetrahydrofuran·versetzt < Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend nach und nach mit 10 ml kaltem Wasser unter Kühlen mit Eis versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man das 2-Methyl-3-7^-(4'-benzyl-4'-hydroxypiperidino)-propyl7~indol
rom F. 132 bis 1340C.
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(G) Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)
Xn eine Lösung von 3,0 g 2-Me.thyr-3-/f-(4l-benzyl-4i-hydroxypiperidino)-propyl/-indol in 50 ml Essigsäure wird während einer Bauer von 30 Minuten ein Sauerstoffstrom mit etwa 3 0A Ozongehalt eingeleitet, wobei die Temperatur auf 15 bis 200C gehalten wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und langsam mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalisehen Reaktion versetzt. Dabei entsteht eine ölige Schicht, die mit Chloroform extrahiert wird.-Der·Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. .* Nach dem Einengen erhält man das £~(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrophenon als viskose Flüssigkeit mit IR-Absorptionsmaxima bei 3430, 3250, 1680, 1650, 1520 und 1300 cm""*1.
Das {*-(4'-Benzyl-41-hydroxypiperidino )-2-acetaminobutyrophen.on wird in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden, unter'Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemsich mit 100 ml Wasser verdünnt, langsam mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das £-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon vom
F. 123 bis 1240C.
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(D) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) . Eine gekühlte Lösung von 3,6 g ^-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon in 35 ml 2n Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von O0C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,74 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt.
Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren in einem Guß einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer-(l)-chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch
30 Minuten unter Eiskühlung, · ; anschließend v/eitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 55 bis 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer BaslT\ zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gawaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandeln des Rückstands mit methanolischer Salzsäure und anschließendem Umkristallisieren des festen Rückstands aus Isopropanol erhält man das £η-·(4'-Benzyl-4 · -hydroxypiperidino) -2-chlorbutyrophenon -hydr ochlorid. vom P. 170 bis 175°C
Nach den vorgenannten Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
-I"-benzimidazolinyl)-piperidino/-2-acetamino-4~
fluorbutyrophenon, F. 205 bis 207,5°C; Ϊ-/Α*-(2"-Qxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidinq/-2-amino-4~fluorbutyrophenon, F. 231t5 bis 234°C;
Γ-/4'-(2"-Oxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino/-2~chlor-4~fluorbutyrophenon, F. 215 bis 2230C;
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y«(41-Benzyl-4·-hydroxypiperidino)-2-acetaraino-4-fluorbutyro» phenon, IR-Absorption bei 1680, 1650, 16OO und 1525 cm"1 (karamel-ähnliche Substanz);
y-(41-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenonhydrochlorid, F. 145 bis 1500C (Zers.); y-(41-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon hydrochlorid, F. 160 bis 1650C (Zers.) und y-/4·_(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidino/^-chlor^-f luorbutyrophenon.
' Beispiel" 2
■ (A) HerätsHung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) Eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl"3-/j"-(4'-p-chlorbenzyl—Ί'-hyiroxypiperidino)~propyl/~6-fluorindol (hergestellt gemäß Beispiel 1(A) und !(Β) ) in 20 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur unter 15 0 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Chromsäureanhydrid in 3 ml V/asser versetzt. Nach 15-stündiger.\ Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 120 ral Wasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit wäßriger Katronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird mittels eines Büchner-Trichters abgesaugt und 3 r..o-.l mit jeweils 40 ml warmem Chloroform gewaschen. '.Das gesainiiiolto Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das y-/4'-(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidino/^- acetamino-4-fluorbutyrophenon. Das Hydrochlorid schmilzt bei 105 bis 1080C. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1(C) zu ö.on y_/41 - (p-Chlorbenzyl) -4 · -hydroxypiperidino/^-amino^-f luor-
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butyrophenon hydrolysiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 bis 1600C.
(B) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) Eine Lösung von 3,5 g (}"2/4'~(p-Ghlorben2iyl)-4l-hydroxypiperidinq/-2-amino-4-fluorbutyrophenon in 100 ml 1n Salzsäure wird bei einer Temperatur unter O0C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren in 40 ml kalte 50-prozentige wäßrige unterphosphorige Säure eingegossen. Nach weiterem 2-stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das ^-/^'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidinq/-4-fluorbutyrophenon. Das Hydro-Chlorid schmilzt bei 194 bis 20O0C.
Nach den vorgenannten Verfahren 2(A) und 2(B) werden folgende Verbindungen hergestellt:
y_/4«-(2M -Oxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidinq7-2-acetamino-5- fluorbutyrophenon; bei der ümkristallisation aus Äthanol kristallisiert die Verbindung mit 1 Mol Äthanol, F. 102 bis 104,50C (Zers.).
y-/4'-(2"-0xo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino/-2-amino-5-fluorbutyrophenon, F. 183 bis 183,50C
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M-/4'-(2-"-Oxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino/-3-fluorbutyro-•phenon, F 163,5 bis 164,50C
^-/4'-Hydroxy-4'-(p-methylbenzyl)-piperidinq/-4-fluorbutyrophenon, F 900C.
$—/Ä'-Hydroxy-4'-(p-methoxybenzyl)-piperidinq/-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 175°C.
#•-/4 '-Hydroxy-4 '-(m-trif luorraethylbenzyl)-piperidino/-4-fluorbutyrophenon und .- '
-Hydroxy-4' - (ß -phenä thyl) -piperiding7-4-f luorbutyr ophenon
hydrochlorid, F. 180°C.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel
    X. 1^CO-CH2-CH2-CH2- Z
    •1
    in der R ein Halogenatom, eine Amino-, Acylamino», C,j_^-Alkyl-
    amino oder N-Acyl-Cj^-alkylaminogruppe, R ein Wasserstoffoder Halogenatom und Z eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
    in der R und R^ ein Wasserstoff- oder Halogene.tom, einen C1-^-Alkyl- oder C1 ^^-Alkoxyrest oder die TrifILuormethylgruppe und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
    bedeutet, in der Rc ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest und R^ und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C, λ-ΑΙ-
    kylr· oder C^^-Alkoxyrest darstellen und R ein Halogenatom
    1
    ist, wenn R ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
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    2. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel
    (CH)
    1 2
    in der R , R , R , R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung haben und ihre Salze mit Säuren.
    3. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel
    0-CH9-CH9-CH9-N V-N NH
    222 \ / \ .. '
    12
    in der R , R , R, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ihre Salze mit Säuren.
    ^ 4. y-Piperidinobutyrophenonderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom ist.
    5. y-Piperidinobutyrophenonderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Amino- oder Acetaminogruppe ist.
    6. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
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