DE2150921A1 - Chemotherapeutisch wirksame, zwei wirkstoffe enthaltende praeparate - Google Patents

Description

• Patentanmeldung der Birma Chemie Grünenthal GmbH., Stolberg im Rheinland.
• TT Chemotherapeutisch wirksame, zwei Wirkstoffe enthaltende Präparate.
• Die vorliegende Erfindung betrifft chemotherapeutisch wirksame, zwei Wirkstoffe enthaltende Präparate mit Wirkung gegen Plasmodien. Die Wirkstoffe gehören einerseits zur Gruppe der 2,4-Diaminopyrimidine, andererseits zur Gruppe der Sulfonamide und beeinflussen sich gegenseitig synergistisch.
• Es ist bereits bekannt, daß sich Sulfonamide und bestimmte 2,4-Diaminopyrimidine günstig, d. h. synergistisch in ihrer Wirkung auf Bakterien aber auch auf Protozoen, insbesondere Plasmodien, beeinflussen. So wurde beispielsweise in Brit. Med. Journ. 1963, 2, 278 die potenzierende Wirkung von Sulfadiazin (also 2-Sulfanilamidopyrimidin) auf die Wirkung des Pyrimethamins (2,4-Diamino-5-p-chlor phenyl-6-äthyl-Ryrimidin) in der Therapie menschlicher Malaria-Infektionen beschrieben, nachdem bereits in Brit.
• Journ. of Pharmacology 10 (1955), 208 über den sehr guten synergistischen Effekt zwischen diesen beiden Wirkstoffen bei der experimentellen Infektion der Maus mit Plasmodium berghei berichtet worden war. In Brit. Ned. Journ. 1964, 2, 1439 wurde dann über ähnliche klinische Untersuchungen berichtet, wobei hier allerdings als Sulfonamidverbindung das Sulformethoxine (4-Sulfanil-amido-5,6-dimethoxypyrimidin) Verwendung fand, da es eine gleiche Plasmakonzentration wie das Pyrimethamin liefert und in diesem Falle beide Wirkstoffe nur einmal wöchentlich verabreicht zu werden brauchen. Da insbesondere für das Pyrimethamin aber die wirksame und die toxische Dosis relativ dicht beieinander liegen, suchte man nach anderen Diamino-pyrimidinderivaten, die diesen Nachteil nicht aufweisen, wohl aber entsprechend dem allgemeinen (schon in J. Biol. Chem. 199 (1952), insbesondere auf Seite 53 geschilderten) Prinzip folgend eine synergistische Wirkung mit Sulfonamiden zeigen.
• 1967 wurde beschrieben, daß das als "Trimethoprim" bezeichnete 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimehtoxybenzyl)-pryimidin ein wirksames Mittel zur Behandlung von Malariainfektionen darstellt. Sehr bald wurden dem geschilderten Stand der Technik entsprechend auch Untersuchungen über die Eombination dieses Produktes mit Sulfonamiden, insbesondere auch im Hinblick auf die Malaria-Therapie beschrieben (beispielsweise Science 162 (1968) 1346-52 oder J.A.M.A.
• 203 (1968) Seite 476, wo über die Kombination des Trimethoprims mit 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin berichtet wurde). In Drugs, Band 1 (1971) Seiten 7 ff. wurde über die Kombination von Trimethoprim mit Sulfonamiden, insbesondere mit Sulfamethoxazol (3-Sulfanilamido-5-methylisoazol) berichtet. Darin wird ausgeführt (Seite 10), daß die Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol sehr wirksam gegen Malaria ist, daß aber die Einzeldosis einer Kombination von Trimethoprim und des langwirkenden Sulfonamids Sulfamethoxypyrazin für wirksamer in der Behandlung von akuter Falciparum-Malaria, die durch den Stamm Uganda I oder Malaya hervorgerufen worden ist, angesehen wird. Zur Behandlung dieser Malaria-Form wird nämlich anderenfalls die Verabreichung von 160 mg rimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol 2mal täglich für 4 Tage benötigt. Diese Dosierung resultiert daraus, daß das Trimethoprim und das Sulfamethoxazol eine nahezu gleiche, relativ kurze biologische Halbwertszeit (ca. 10 Stunden im Vergleich zu ca. 11 Stunden) haben.
• Für die Entwicklung von Präparaten mit Wirkung gegen riasmodien, die eine Kombination des Urimethoprims mit einem Sulfonamid darstellen, werden also von der Fachwelt solche Sulfonamide bevorzugt, die eine im Vergleich zum rimethoprim lange biologische Halbwertszeit aufweisen, wobei man die im Vergleich zu der des Pyrimethamins relativ kurze Halbwertszeit des Trimethoprims in Kauf nimmt und auf das schon - wie oben erläutert - 1964 bevorzugte Prinzip gleicher Abbaugeschwindigkeiten verzichtet. (Daraus wird auch erklarlich, daß über die Verwendung von Kombinationen des Trimethoprims zur Malariatherapie mit anderen Sulfonamiden mit einer biologischen Halbwertszeit von 11 oder weniger Stunden bisher nichts bekanntgeworden ist und auch bisher beispielsweise das, wie weiter oben geschildert, in früheren Präparaten zur Malaria-Therapie benutzte Sulfadiazin - biologische Halbwertszeit etwa 17 Stunden - nicht in Kombination mit Trimethoprim zur Malaria-herapie herangezogen wurde.) Bei den erfindungsgemäßen chemotherapeutisch wirksamen, zwei Wirkstoffe enthaltenden Präparaten mit Wirkung gegen Plasmodien handelt es sich nun um Kombinationen aus Sulfadimethyloxazol (2-Sulfanilamido-4, 5-dimethyloxazol) mit Trimethoprim. Die beiden Wirkstoffe haben eine fast identische biologische Halbwertszeit, nämlich von ca. 10 Stunden (Urimethoprim) bzw. 10,6 Stunden (Sulfadimethyloxazol).
• Bevorzugt wird eine solche Mengenrelation der Wirkstoffe, bei der ein Gewichtsteil Trimethoprim mit 5 Gewichtsteilen Sulfadimethyloxazol vermischt wird. Es hat sich nämlich gezeigt (wie mit der weiter unten folgenden Tabelle belegt wird), daß in diesem Mengenverhältnis der Synergismus zwischen den beiden Partnern besonders ausgeprägt ist.
• Eine sehr gut für die Humantherapie brauchbare Zubereitungsform der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination enthält beispielsweise 80 mg Trimethoprim und 400 mg Sulfadimethyloxazol in Form einer Tablette (oder gegebenenfalls in Form eines Dragees) und wird im allgemeinen täglich 2 - 4mal verabreicht. Damit ist eine ausreichend hohe Wirkstoffzufuhr gewährleistet. Gleichzeitig werden aber die für eine langfristige Therapie maximalen Tagesdosen von 0,5 g Trimethoprim und 2 g Sulfadimethyloxazol nicht überschritten. Selbstverständlich können auch andere Dosierungsformen oder Zubereitungsformen für die parenterale Verabreichung sowie z.B. Zubereitungsformen, aus denen die Wirkstoffe verzögert freigesetzt werden in für den Fachmann üblicher Weise hergestellt werden, wobei lediglich darauf zu achten ist, daß die vorstehend genannten Naximaldosen der Einzelpartner pro Tag nicht überschritten werden, und daß die Wirkstoffmengen im vorzugsweisen Verhältnis von 1:5 oder angenäherten Relationen zueinander stehen.
• Für die perorale Therapie kommen außer festen Zubereitungen auch in üblicher Weise herzustellende, oral einzunehmende flüssige Arzneiformen in Betracht, die insbesondere zur Anwendung bei Kindern sowie bei Erwachsenen, die Tabletten oder Dragees nicht schlucken können, und bei denen eine parenterale Applikation nicht erfolgen soll, geeignet sind.
• Selbstverständlich muß die maximale Tagesdosis für Kinder reduziert werden und beträgt beispielsweise für Kinder im Alter von 1 - 6 Jahren die Hälfte der oben für den Erwachsenen genannten maximalen Tagesdosis.
• Aus der folgenden Tabelle ergibt sich ferner, daß der Svnergismus zwischen den Partnern der erfindungsgemäßen Kombination, insbesondere in demjenigen Bereich in Erschoinung tritt, der die fiir die Huimantherapie in Bet-racllt kommenden Maximaldosen nicht überschreitet. Für die Versuche wurden weiße Mäuse im Gewicht von ca. 20 g mit; Plasmodium berghei infiziert. Beginnend mit dem 3, Tag nach der Infektion wurden die Wirkstoffe in den nus der Tabelle ersichtlichen Mengen bzw. Mengenrelationen für 5 Tage oral verabreicht und dann in Blutausstrichen z. B. am 25. Tag nach der Infektion der Therapieerfolg anhand der folgenden Kriterien be-u-rteilt: Be sind zahlreich Parasiteu verbanden die ju jeder Weise die typisehen Fermen wie s den flutausstrichen van unbehandelten Kentrolltleren zeigne, (+) Der Blatabstrich stanmt even Mäeen die keine knalkbeit zeigen , Wobei allerdings gelegenten wereinz-lt intraerythrocytäre Parasiten festgestenlt werden können.
• o In dem Blutausstrich können keine Parasiten festgestellt werden.
• Es wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt und dabei dann folgende Resultate erhalten:

  Substanz in mg/kg Untersuchung am 25. Tag p. inf.
  Zahl der lebenden Blutausstriche
  I | II Tiere + (+) o
  2,5 - 9 7 1 1
  2,5 0,5 10 1 2 7
  5,0 - 9 2 1 6
  5,0 1,0 10 1 0 9
  Kontrolle , 0 0 0 0

  Substanz I , Sulfadimethyloxazol Substanz II = Trimethoprim Daraus ergibt sich eindeutig der ausgeprägte synergistische Effekt für das erfindungsgemäße Präparat, und zwar nicht nur im Hinblick auf eine Erhöhung der Zahl der überlebenden Tiere, sondern insbesondere auch im Hinblick auf eine wirksame Eliminierung der Plasmodien aus dem Blut.
• Dies ist besonders auch deshalb überraschend, weil bekannt ist, daß Trimethoprim keine Wirkung gegen die durch Plasmodium berghei ausgelöste Infektion bei Nagetieren zeigt (vergl. Chemotherapy 14 (1969) 37 - 53, insbesondere 52).
• Ausführungsbeispiel 2000 g Sulfadimethyloxazol, 400 g Trimethoprim, 25 g Natriumchlorid und 100 g Maisstärke werden innig gemischt und dann mit einem Gemisch aus 25 g Gelatine, 75 g Maisstärke und 950 ml Wasser verknetet. Aus dem so erhaltenen Gemenge wird in üblicher Weise ein Granulat hergestellt, das getrocknet und dann gesiebt wird. Das Granulat wird dann mit 75 g Talkum, 75 g Alginsaure, 200 g Stärke und 25 g Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 600 mg verpreßt. Jede Tablette enthält dann 400 mg Sulfadimethyloxazol und 80 mg Trimethoprim.
• Patentansprüche

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1) CheBotherapeut;isch wirksame, zwei Wirkstoffe enthaltende Präparate mit Wirkung gegen Plasmodien, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol Verwendung finden.
2. 2) Chemotherapeutisch wirksame Präparate gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß auf ein Gewichtsteil 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin etwa fünf Gewichtsteile 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol Verwendung finden.
3. 3) Chemotherapeutisch wirksame Präparate gemäß Ansprüchen 1 und 2, die jeweils 80 mg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 400 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol enthaltende Tabletten oder Dragees darstellen.
4. 4) Chemotherapeutisch wirksame Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in an sich bekannten, die Wirkstoffe verzögert freisetzenden Tabletten oder Dragees eingearbeitet sind.