DE2146174A1

DE2146174A1 - Direkt gepresste Tablette und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2146174A1
Application number: DE19712146174
Authority: DE
Inventors: Lewis David Princeton Hammes Paul Aloysius Westfield; NJ. Morse (V.StA.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-09-16
Filing date: 1971-09-15
Publication date: 1972-03-30
Also published as: FR2106566A1; AU3317871A; NL7112083A; FR2106566B1

Description

Die Erfindung betrifft eßbare Tabletten und insbesondere Tabletten, die biologisch aktive Mittel, wie Vitamine, Mineralstoffe, Nährstoffe oder Pharmazeutika enthalten und ohne die übliche Granulierung durch direktes Verpressen erhalten worden sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Fast alle biologisch aktiven Mittel, die in'der Form von Kristallen oder Pulvern vorliegen, müssen einer aus mehreren Verfahrensstufen bestehenden Trocken« oder Naßgranulierung unterworfen werden, bevor sie zu Tabletten verpreßt werden können. Eine einfache Mischung der aktiven Mittel mit den in der Pharmazie üblichen Bindemitteln, Verdünnungsmitteln und Gleitmitteln, kann zwar auch direkt zu Tabletten verpreßt werden; jedoch haben die so erhaltenen Tabletten im allgemeinen ' nicht die gewünschte Festigkeit, insbesondere Stoßfestigkeit.

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Daher muß die Mischung zunächst zu Granalien bestimmter Größe verformt werden.

Bei der Trockengranulierung wird die Mischung zunächst unter hohem Druck zu großen harten Klumpen verpreßt. Diese Klumpen werden dann zu Granalien zerkleinert und das Granulat kann dann in einer üblichen Tablettiermaschine zu den fertigen Tabletten verpreßt werden. Diese Granulierung erfordert aufwendige Maschinen, Arbeitsraum, Arbeit und eine beträchtliche Zeit für die Durchführung der verschiedenen Stufen.

Die Naßgranulierung hat ebenfalls ihre Nachteile. Bei diesem Verfahren werden die Bestandteile der Tabletten zunächst vermischt und mit einer Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohol oder einem anderen organischen Lösungsmittel, benetzt. Die feuchte Masse wird dann in einem Ofen getrocknet und die verfestigte Masse zu Granalien der gewünschten Größe aufgebrochen, wonach das Granulat in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt wird. Auch für dieses Verfahren sind aufwendige Maschinen erforderlich^ und außerdem können die verwendeten Flüssigkeiten teuer sein, die Arbeit muß von geschulten Kräften durchgeführt werden und erfordert eine beträchtliche Zeit.

Aufgabe der Erfindung ist es, alle für die Trocken- oder Naßgranulierung erforderlichen Verfahrensstufen zu umgehen und das zu tablettierende Gemisch direkt der Tablettiermaschine zuzuführen, d.h. direkt zu Tabletten zu verpreßen.

Die Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß man das aktive Mittel in an sich bekannter Weise mit einem Überzugsmaterial zu Mikrokapseln verarbeitet.

Der Grund dafür, daß das zu Mikrokapseln verarbeitete Mittel direkt zu Tabletten verpreßt werden kann, besteht möglicherweise darin, daß alle verwendeten Überzugsmaterialien sekundären Valenzkräften unterworfen sind. Diese Kräfte gehen von

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den Hydroxyl-, Carboxyl-, Amino- usw. -gruppen der chemischen Verbindungen des Überzugsmaterials aus. Durch das Zusammenpressen in der Tablettiermaschine wird es diesen sekundären Valenzkräften ermöglicht, ihre Cohärenzwirkung zu entfalten.

Diese Fähigkeit eines in der Form von Mikrokapseln vorliegenden Materials, direkt verpreßbar zu sein, ist in der US-Patentanmeldung Serial No. 15,261, eingereicht am 27. Februar 1970, unter Bezugnahme auf Natriumascorbat beschrieben. In der US-Patentanmeldung Serial No. 872,592, eingereicht am 29. Oktober 1969* ist die Herstellung von Thiaminmikrokapseln beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung der Lehren dieser Anmeldungen auf andere biologisch aktive Mittel. D.h. die Erfindung erstreckt sich auf die Verwendung aller festen biologisch aktiven Mittel außer Natriumascorbat und Thiamin in der Form von Mikrokapseln zur Herstellung von Tabletten durch direktes Verpressen. Zu diesen Mitteln gehören Vitamine, Eisenpulver und seine biologisch wirksamen Salze, biologisch wirksame Salze von Kalzium, Natrium und Kalium, Aminosäuren, Steroide, Enzyme und therapeutisch wirksame Verbindungen, wie Hormone, Antibiotika, Analgetika, Antihistämine, Diuretika, Beruhigungsmittel und Antidepressantien, Hypertensive, Hypotensive, Blutantikoagulierungsmittel, Germizide, Fungizide, Wurmmittel, Schlankheitsmittel, Antigene, Antazide, und andere therapeutische und prophylaktische Mittel.

Die direkt durch Verpressen der Mikrokapseln erhaltenen Tabletben zeichnen sich durch hohe mechanische Festigkeit und Bruchfestigkeit aus. Da sie hart sind, haben sie eine ansprechend glänzende Oberfläche. Trotz dieser erwünschten Eigenschaften geben sie das aktive Mittel leicht an den Magen-Darm-Trakt ab, weil die Wand aus dem Einkapselungsmaterial durchlässig 1st für die Magen- und Darmflüssigkeiten und die-'

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se Flüssigkeiten in die Kapsel eindringen und das eingekapselte Material auslaugen, so daß es seine biologische Wirkung entfalten kann.

Die Mikroeinkapselung des aktiven Mittels erfolgt nach bekannten Methoden, wie der Polymer/Polymer-Koazervation und der Filmbildung aus einer Polymerlösung durch Verlust des Lösungsmittels. Dieser Stand der Technik ergibt sich aus der GB-PS 1 016 859 und den US-PS 3 106 308, 3 I55 590, 3 495. und 2 800 457. Andere anwendbare Mikroeinkapselungsverfahren sind in der NL-PS 6 611 661 und der FR-PS 1 453 745 beschrieben.

Wenn das einzukapselnde Mittel wasserlöslich ist, wie Kaliumpenicillin, darf in dem Mikroeinkapselungsverfahren kein Wasser verwendet werden. In diesem Fall ist Äthylzellulose, die wasserunlöslich ist, ein gutes Überzugsmaterial, und ein geeignetes Lösungsmittel ist Cyclohexan. Die Äthylzellulose hat vorzugsweise einen Äthoxylgehalt von 47,5$ und eine Viskosität von 100 cps; jedoch kann der Äthoxylgehalt in dem Bereich von 45,0 bis 50$ und die Viskosität in dem Bereich von 95 bis 110 cps liegen. Die Viskosität wird in bekannter Weise bei 25° an einer 5#-<igen Lösung in einem Gemisch von Toluol und Äthanol im Verhältnis 80 : 20 gemessen. Zu 100 g Cyclohexan können 1 bis 5 g ÄthylZellulose zugesetzt und damit die Wanddicke variiert und die Abgabezeit des aktiven Mittels gesteuert werden. Vorzugsweise werden 2 g Äthylzellulose zugesetzt. Weitere geeignete Überzugsmaterialien sind Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyäthylzellulose und Äthylhydroxyäthylzellulose sowie HydroxypropylZellulose.

Das die Phasentrennung bewirkende Mittel ist Polyäthylen^ und vorzugsweise wird ein Material mit einem Molekulargewicht zwischen 5OOO und 10000, vorzugsweise im Mittel 7000, verwendet, und 1 bis 5 6 dieses Materials, vorzugsweise 2 g, werden zu 100 g Cyclohexan zugesetzt. Die Mikroeinkapselung kann je-

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dooh auch ohne Verwendung eines eine Phasentrennung bewirkenden Mittels, d.h. unter Verwendung nur des Überzugsmittels in dem Lösungsmittel, erfolgen, wie in der erwähnten NL-PS 6 611 661 beschrieben.

Wenn das einzukapselnde aktive Mittel nicht wasserlöslich ist, kann für die Mikroeinkapselung ein wäßriges System verwendet werden. Beispielsweise kann für die Mikroeinkapselung von Indomethazin ein wäßriges Gelatine und Gummiarabikum enthaltendes System verwendet werden, wobei beispielsweise nach dem Verfahren der erwähnten US-PS 3 495 938 vorgegangen wird.

Das mit dem überzug zu versehende Mittel hat vorzugsweise eine Teilchengröße unter 0,149 mm (to pass through a U.S. No. 100 gauge sieve); jedoch können die Teilchengrößen von unter O,O44 mm bis zu 0,84 mm (as large as a 20 gauge down to as small as to pass through a 320 gauge sieve), und die je 100 g der flüssigen Phase verwendete Menge kann in einem weiten Bereich, nämlich zwischen 2 und 120 g, variieren.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Unter Verwendung eines nach oben schleudernden Turbinenmischers (upthrust turbine impellor) wurden in 1500 g Cyclohexan dispergiert:

30 g Äthylzellulose (47,5 Gew.~% Kthoxylgehalt; Viskosität 100 cps, gemessen an 5#~iger Lösung in Toluol/Äthanol 80 : 20 bei 25⁰C), 30 g Polyäthylengranalien (MG etwa 7000), 550 g Natriumascorbat (88# von>0,105 bis<0,246 mm >60 mesh <l4o mesh)).

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Das Gemisch wurde unter Erwärmen gerührt. Bei 80⁰C waren sowohl die Äthyl Zellulose als auch das Polyäthylen in Lösung gegangen.

Das Rühren wurde fortgesetzt, während die Lösung abkühlen gelassen wurde· Beim Absinken der Temperatur trennte sich die solvatisierte Äthylzellulose wegen der Anwesenheit des Polyäthylens als eigene Phase ab. Dieses Verhalten ist in der Literatur als ein Beispiel für eine. Koazervation zu folge einer Polymer/Polymer-Unverträglichkeit beschrieben. Das durch die Mischvorrichtung in der Form von Tröpfchen in dem Cyclohexan verteilte solvatisierte Polyäthylen benetzte die Natriumascorbatteliehen und hüllte sie ein. Bei weiterem Absinken der Temperatur verlor die Ä'thylzellulose das Lösungsmittel und bildete feste Wände um das Natriumascorbat. Die aus Cyclohexan bestehende zusammenhängende Phase enthielt kleinste Teilchen aus Polyäthylen. Bei 35⁰C war die Wandbildung beendet. Kaltes Cyclohexan wurde zugesetzt, um die Temperatur weiter zu senken. Das überstehende Cyclohexan wurde zusammen mit den Polyäthylenteilchen abgegossen. Die Mikrokapseln wurden erneut in reinem Cyclohexan suspendiert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis die Mikrokapseln von Polyäthylen- und anderen Teilchen frei gewaschen waren. Dann wurden die Mikrokapseln zum· Trocknen ausgebreitet. Die so erhaltenen Kapseln mit einem Natriumascorbatgehalt von 95$ zeigten die folgende Teilchengrößenverteilung:

Teilchengröße, mm mesh (Taylor sieve) Gew.-

) 0,991	bis	0,833	-16/+20	' 0,2
0,833	bis	0,59	-20/+30	19,8
0,59	bis	0,42	»30/+40	37,3
0,42	bis	0,25	-4O/+6O	33,5
0,25	bis	0,177	-68/+8O	7,5
0,177	bis	0,149	-80/+100	1,4
0,149	bis	0,105	-100/+140	0,1

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Im Laboratorium wurde kein salziger oder saurer Geschmack festgestellt, wenn einige Kapseln auf die Zunge gelegt und verschluckt wurden.

Mikrokapseln, die in simulierter Magenflüssigkeit von J57°C dispergiert wurden, gaben ihren Inhalt in weniger als 5 Minuten frei.

500 g dieser Mikrokapseln wurden mit 0,5$ Magnesiumstearat als Gleitmittel vermischt. Das Gemisch wurde in einer 100 Tabletten je Minute auswerfenden Tablettenpresse (Manesty Beta Press) unter Verwendung eines kapseiförmigen Stempels Nr. 1 (No. 1 capsule shaped punch) verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten hatten ein mittleres Gewicht von 625 mg und eine Dicke von 0,571 cm (0.225"). Sie hatten einen sehr guten Weißgrad. Die Fließfähigkeit vom Einfüllstutzen zur Matrize war derjenigen von nicht-eingekapseltem Material weit Überlegen. Die Strong-Cobb-Härte der Tabletten betrug 21,9 kg, während für granuliertes Natriumascorbat ein Wert von etwa 18 kg zu erwarten ist.

Beispiel 2

Wie in Beispiel 1, jedoch in größerem Maßstab, wurden Kapseln aus den folgenden Materialien hergestellt:

8 1 Cyclohexan
120 g Äthylzellulose
120 g Polyäthylen
2200 g Natriumascorbat

Die Teilchengrößenverteilung war wie folgt:

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Teilchengröße, mm mesh (Taylor sieve) Gew. ~?

<1,397	bis	rv O-z-s	+1,2	1,2
0,591	bis	0,42	-16/+20	3,1
0,833	bis	0,25	-20/+40	2,5
0,42	bis	0,177	~4θ/+βΟ	25,8
0,25	bis	0,149	~6o/+8o	38,4
0,177	bis	0,105	-80/+100	18,4
0,149	bis	o,af4	«100/+140	3,4
0,105	bis	0,044	-140/+200	5,1
0,074		-2OO/+325	0,1

Diese Mikrokapseln wurden wie in Beispiel 1 zu Tabletten ver«

Beiapiel 3

Wie in den Beispielen 1 und 2, jedoch in noch größerem Maßstab^

wurden Kapseln aus den folgenden Materialien hergestellt:

1 Cyclohexan (70 gallons) g - Äthylzellulose
85I g Polyäthylen
15,6 kg Natriiunaseorbat

Die Teilchengroßenverteilung war:

Teilchengröße, mm meeh (Taylor sieve) Gew. -$>

>1,597 +12 2,0

1,397 bis 0,991 -12/+16 - 5,5

0,991 bis 0,833 «16/+20 5,6

0,833 bis 0,59 -20/+30 6,4

0,59 bis 0,42 -3O/+4O 6,5

0,42 bis 0,25 -4O/+6O . 22,3

0,25 bis 0,177 -6O+/8O 29,9

0,177 bis 0,149 -80/+I00 14,3

0,149 bis 0,105 -100/+140 5,3

0,105 bis 0,074 -140/+200 1,1

0,074 bis 0,044 -2OO/+325 0,5

<0,044 -325 0,6 2098U/1699

'■:?/■ ck t Co,, Inc. . V- ^J ΐ 2146

eingegangen

500 g dieser Mikrokapseln wurden wie in Beispiel 1 tabletti~rt Die erhaltenen Tabletten hatten eine Strong-Cobb-Härte von 19*9 kg. Weitere 500 g der Mikrokapseln von Beispiel 3 wurden wie in Beispiel 1, jedoch ohne Verwendung von Magnesiumstearat als Gleitmittel, tablettiert. Die erhaltenen Tabletten hatten eine Härte von 22,0. Die Tatsache, daß kein Gleitmittel oder Füllstoff oder ein pharmazeutisches Trägermaterial erforderlich ist, ist insofern von Bedeutung, als kleinere Tabletten hergestellt werden können oder Raum für die Einbringung weiterer Medikamente in eine Tablette der gleicher. Größe geschaffen wird. In jedem Fall wird eine feste Tablette erhalten.

Beispiel 4

Weitere Beispiele für die Erfindung ergeben sich durch Variieren der Mengenverhältnisse der Bestandteile innerhalb des oben angegebenen Bereiches. In solchen weiteren Beispielen können Äthylzellulosen mit anderem Äthoxylgehalt und anderer Viskosität innerhalb der angegebenen Bereiche verwendet werden, oder das Molekulargewicht des Polyäthylens kann in dem oben angegebenen Bereich variieren. Auch die Menge an jedem in einem bestimmten Ansatz verwendeten Bestandteil kann innerhalb der oben angegebenen Bereiche variieren,

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt, daß unter Verwendung von Gelatine/ Gummiarabikum ein direkt verpreßbares Material erhalten wird,

Eine ll#-ige Lösung von Schweinehautgelatine (250 Bloom porkskin gelatin) in destilliertem Wasser (I) wurde hergestellt und bei 55⁰Q gehalten. Eine 11^-ige Lösung von Gummiarabikum in destilliertem Wasser (il) wurde hergestellt und bei 55<E gehalten.

90 ml von (I), 90 ml von (II) und 350 ml auf 55⁰C erwärmtes destilliertes Wasser wurden miteinander vermischt, und das Ge-

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^xH ^ JO

misch wurde mit einem rropellsrrührer sit flachen Rührschaufeln (flat bladed impeller) gerüst. Die mikroskopische Untersuchung dieses Gemisches (III) zeigte., daß es eine im wesentlichen klare Flüssigkeit war. Das pH von (III) wurde mit iO^-iger wäßriger Essigsäure auf 4,5 eingestellt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte nun eine reiche Dispersion des hoch-hydratisierten Protein-Gummi-Komplexes, die weiter gerührt und auf 40°C abkühlen gelassen wurde. Bei die-< ser Temperatur wurden 54 g Indomethacin zugesetzt. Das Gemisch wurde langsam abkühlen gelassen. Bei 38⁰C zeigte die mikroskopische Untersuchung, daß Koazervattröpfchen kleine Aggregate von Indomethacinteilchen benetzten. Die Koazervattröpfchen schmolzen zu einem hydratisieren Film zusammen. Als die Temperatur auf 25⁰C sank, hörte die Wandbildung auf. Bei 25⁰C waren einzelne Mikrokapseln aus aggregierten Indomethac inte liehen erkennbar. Das Gemisch wurde rasch auf 10⁰C gekühlt, und 4,5 ml 25#-iger wäßriger Glutaraldehyd wurden zugesetzt, um das Kapselwandmaterial zu vernetzen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Kapseln wurden mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen und luftgetrouknet.

Die erhaltenen Kapseln waren zerbrechliche Klumpen mit einem Indomethacingehalt von 75$· Sie setzten das Indomethacin in simulierter Magenflüssigkeit allmählich in Freiheit.

Die Mikrokapseln wurden in einer Tablettenpresse mit einer kapseiförmigen Matrize Nr. 1 verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten hatten ein mittleres Gewicht von 383 mg und eine Dicke von 0,5 cm (O.I96"). Die Strong-Cobb-Härte der Tabletten betrug mehr als 27,3 kg (dem mit dem vor« handenen Gerät meßbaren Wert). _:

Beispiel 6

Eine 11^-ige Lösung von Gelatine (250 Bloom porkskin gelatin) in destilliertem Wasser (i) wurde hergestellt und bei 55⁰C gehalten. Eine ll^-ige Lösung von Gummiarabikum in destilliertem

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Wasser (II) wurde hergestellt und bei 55⁰C gehalten. Eine ' i Lösung eines Äthylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymer (Viskosität vor der pH-Einstellung 2,0 cps) wurde hergestellt und mit Natriumhydroxyd auf ein pH von 9 eingestellt (III). Eine 2#-ige Lösung von Äthylen/VIaleinsäureanhydrid-Copolymer (Viskosität vor der pH-Einstellung 7>0 cps) wurde hergestellt und mit Natriumhydroxyd auf ein pH von 9 eingestellt (IV).

90 ml von (i), 90 ml von (il) und je 20 ml von (III) und (IV) wurden mit 500 ml auf 55⁰^ erwärmtem destilliertem Wasser vermischt, und das Gemisch wurde mit einem nach oben schleudernden Turbinenmischer gemischt. Das pH des Gemisches betrug 7*0. Die mikroskopische Untersuchung zeigte eine reiche Dispersion von Koazervattröpfchen von Gelatine/Gummiarabikurr/ äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer in Wasser. Die Dispersion des hoch-hydratisierten kolloidalen Komplexes wurde weiter gerührt und auf 35⁰C abkühlen gelassen. Bei dieser Temperatur wurden 72 g Eisen(Il)fumarat zugesetzt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß die Koazervattröpfchen kleine Aggregate von Eisen(ll)fumaratteilchen benetzten. Die Koazervattröpfchen flössen zu einem hydratisierten Film zusammen. Während die Temperatur auf 25⁰C sank, bildeten sich die Wände weiter aus. Bei 25⁰C erschienen einzelne Mikrokapseln von aggregierten Eisen(ll)fumaratteilchen. Das Gemisch wurde rasch auf 10⁰C gekühlt, Ein Teil der Aufschlämmung (V) wurde für eine spätere Behandlung entnommen. Den restlichen 430 ml Aufschlämmung (VI) wurden 2,0 ml 25^-iger wäßriger Glutaraldehyd zugesetzt, um das Kapselwandmaterial zu vernetzen. Die Aufschlämmung (Vl) wurde über Nacht gerührt. Kapseln der Aufschlämmungen (V) und (VI) wurden mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen, durch Waschen mit wasserfreiem Äthanol dehydratisiert und dann luftgetrocknet.

Die vernetzten Kapseln hatten die folgende Teilchengrößenverteilung:

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i.O9	bis	0,149	M	Gew. -$)
	^iS	0,074	mesh (Taylor sieve)	0,6
	bis	0,053	+60	1,5
Teilchengröße, mm	bis	0,044	-60/+10G	40,4
>0,25	<	.0,044	-100/+2G0	41,9
0,25		-2OO/+27O	8,2
0,149	-27O/+325	7,3
0,074	«325
θ, 053

0,25 g der aus Teilchen unter 0,044 mm bestehenden Fraktion wurden unter Schütteln und Temperaturkontrolle in 200 ml simulierter Magenflüssigkeit von 37⁰C dispergiert. Das gesamte Eisen wurde in 5 Minuten in Freiheit gesetzt.

Die Mikrokapseln der Fraktionen mit Teilchengrößen von 0,053 bis 0,074 mm wurden verpreßt wie in Beispiel 1. Die erhaltenen Tabletten hatten ein mittleres Gewicht von 745 mg und eine Dicke von 0,562 mm (0.221"). Die Strong-Cobb-Härte der Tabletten betrug mehr als 27,3 kg.

Beispiel 7

Kapseln wurden hergestellt wia in Beispiel 1 mit der Abweichung, daß kein Polyäthylen verwendet wurde. Die Äthylzellulose schied sich ohne das Polyäthylen, v?ie gemäß der erwähnten NL-PS 6 611 661, als eigene Phase ab.

Die erhaltenen Kapseln konnten direkt verpreßt werden, und die erhaltenen Tabletten hatten eine Strong-Cobb-Härte von über 27,5 kg.

Beispiel 8

Kapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 7 mit der Abweichung., daß eine Äthylzellulose mit einer Viskosität von 45 eps statt 100 cps verwendet wurde.

Die erhaltenen Kapseln konnten direkt verpreßt werden, und die

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^{i4 109} .

Tabletten hatten eine Strong-Cobb-Härte von 25,5 kg.

Beispiel 9

Mikrokapseln wurden nach dem Verfahren der PR-PS 1 453 hergestellt.

D.h. zu 400 g l#-iger wäßriger Hydroxypropylmethylzellulose wurden unter Rühren 50 g fein-disperses reduziertes Eisen (metallisches Eisen) zugesetzt. 400 ml 25#~ige Dextranlösung wurden langsam unter Rühren zugesetzt, wodurch sich die Hydroxypropylmethylzellulose als eigene Phase abtrennte. Das Gemisch wurde 1/2 Stunde auf 60⁰C erwärmt, um die Kapselwände zu härten. Dann wurden 7*5 g 25#~ige wäßrige Gerbsäure zugesetzt, um die Kapselwände zu vernetzen und dadurch zu verfestigen. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die Kapseln wurden mit kaltem Wasser gewaschen und zum Trocknen aus-» gebreitet.

Die erhaltenen Mikrokapseln konnten direkt verpreßt werden wie in Beispiel 1.

Beispiel 10

J)O g" fein-disperses reduziertes Eisen (metallisches Eisen) werden in 700 g 10^-iger wäßriger Hydroxyäthylzellulose (JOO cps bei 20⁰C als 5#-ige wäßrige Lösung) dlspergiert. Die Dispersion wurde bei 118⁰C (245°F) sprühgetrocknet, wobei direkt wie in Beispiel 1 verpreßbare Mikrokapseln erhalten wurden.

Beispiel 11

Nach dem Verfahren der erwähnten US-PS j5 495 988 wurden Riboflavin-Mikrokapseln hergestellt.

Eine 36^-ige wäßrige Gelatinelösung wurde unter Rühren auf 40°C erwärmt. 50 g superfeines Riboflavinpulver (Merck Type 59921) wurden unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur des Ge«

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misahes auf 4O⁰T- gehalten wurde. Das so erhaltene Geraisch wird mit I bezeichnet.

Das Gemisch I wurde unter Rühren zu 600 g weißem Mineralöl von 30⁰C zugesetzt« Das so erhaltene Gemisch II war eine GeI-aufschlämmung in Mineralöl, wobei das Gel das Riboflavin aufnahm. Die Teilchengröße der Aufschlämmung betrug etwa 100μ.

Das Gemisch II wurde unter Rühren in 3 1 auf 20⁰C eingestelltes 95#~iges Äthanol gegossen. Dieses Gemisch III wurde noch 1 Stunde gerührt, um die Dehydratation der Kugelehen zu ermöglichen. Flüssigkeit wurde abdekantiert. Die Kügelchen wurden mit 95$~igem wäßrigem Äthanol von 20⁰C gewaschen und zur Trockne ausgebreitet. Das erhaltene Produkt konnte direkt wie in Beispiel 1 verpreßt werden.

Beispiel 12

Das Verfahren der US-PS 3 495 988 wurde unter Verwendung von Gummiarabikum nachgearbeitet.

33*3 g fein-disperses reduziertes Eisen wurden unter Rühren zu 200 g 50#-igem wäßrigem Gummiarabikum von 10⁰C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurSe mit I bezeichnet. Das.Gemisch I wurde unter Rühren zu einem Gemisch von 500 g Rizinusöl und 250 g A'thanol von 10⁰C zugesetzt, wobei eine Aufschlämmung II von ΙΟΟμ-Kügelchen in der Flüssigkeit gebildet wurde.

Die Aufschlämmung II wurde unter Rühren zu 2 1 wasserfreiem Äthanol von 10⁰C zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, um die Dehydratation der Kügelchen zu ermöglichen.

Die Kügelchen wurden von Flüssigkeit getrennt, mit Äthanol gewaschen und zur Trockne ausgebreitet.

Das erhaltene Produkt konnte direkt wie in Beispiel 1 verpreßt werden.

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Beispiel 13

Kügelchen wurden hergestellt wie in' Beispiel 12 mit der Abweichung, daß anstelle des 50#~igen wäßrigen Gummiarabikums 25^-iges wäßriges Poly-(methylvinyläther)-maleinsäureanhydrid, spezifische Viskosität 0,1 bis 0,5, verwendet wurde. Die erhaltenen Kügelchen konnten direkt wie in Beispiel 1 verpreßt werden.

Beispiel 14

Kügelchen wurden hergestellt wie in Beispiel 12 mit der Abweichung, daß statt Gummiarabikum Carrageengummi verwendet wurde. Die erhaltenen Kügelchen konnten direkt wie in Beispiel 1 verpreßt werden.

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Kügelchen wurden hergestellt wie in Beispiel 12 mit der Abweichung, daß statt Gummiarabikum Polyäthylen«maleiunsäureanhydrid (niedriges MG) verwendet wurde. Die erhaltenen Kügelchen konnten wie in Beispiel 1 direkt verpreßt werden,

Beispiel 16

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Algin anstelle von Gummiarabikum wiederholt.

Beispiel 17

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Guargummi anstelle von Gummiarabikum wiederholt.

Beispiel 18 ·<- - *

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Robinienbohnengummi anstelle von Gummiarabikum wiederholt.

Beispiel 19

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von gelbem Dextrin anstelle von Gummiarabikum wiederholt,

« 15 ~

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Beispiel 20

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Dextrin (British gum) anstelle von Gummiarabikum wiederholt.

Beispiel 21

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Polyacrylsäure anstelle von Gummiarabikum wiederholt.

Beispiel 22

Die folgenden Materialien wurden unter Verwendung eines nach oben schleudernden Turbinenmischers in 300 g Cyclohexan dispergiert:

6 g Kthylzellulose,(ftthoxy!gehalt 47,5 Gew.~%i Viskosität 100 cps, gemessen wie oben beschrieben), 6 g Polyäthylengranalien (MG etwa 7000), 110 g Thiaminmononitrat aus Teilchen unter 0,044 mm (to pass through a 320 gauge sieve).

Das Gemisch wurde.unter Erwärmen gerührt. Bei 80⁰C waren sowohl die Sthylzellulose als auch das Polyäthylen in dem Cyclohexan gelöst.

Die Lösung wurde weiter gerührt und abkühlen gelassen. Beim Absinken der Temperatur schied sich solvatisiarte.Äthylzellulose zu Folge der Anwesenheit des Polyäthylens als eigene Phase ab, wie in der Literatur als Beispiel für eine Koazervation zu Folge einer Polymer/Polymer-Unverträglichkeit beschrieben. Das durch den Turbinenmischer in der Form von Tröpfchen in dem Cyclohexan verteilte solvatisierte Polyäthylen benetzte die Thiaminmcnonitratteilchen und hüllte sie ein. Bei weiterem Absinken der Temperatur gab die A't hy I Zellulose Lösungsmittel ab und bildete feste Kapselwände. Die zusammenhängende Cyclohexanphase enthielt kleinste Polyäthylenteilchen. Bei 45⁰C hörte die Wandbildung auf. Kaltes Cyclohexan wurde zugesetzt, um die Temperatur noch weiter zu senken.

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überstehendes Cyclohexan wurde zusammen mit den Polyäthy.« lenteilchen abgegossen. Die Mikrokapseln wurden erneut in reinem Cyclohexan suspendiert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis die Kapseln von Polyäthylen .und anderen Peststoffteilchen freigewaschen waren. Die Kapseln wurden zur Trockne ausgebreitet.

Die erhaltenen Kapseln mit einem theoretischen Vitamingehalt von 94,7# bestanden zu 7,4$ aus Teilchen über 0,25 mm (+60 mesh) und 92,6$ aus Teilchen unter 0,25 mm (-60 mesh). Wenn einige Kapseln auf die Zunge gelegt und verschluckt wurden, wurde kein bitterer Geschmack bemerkt.

0,50 g der Kapseln wurden in 200 ml simulierte Magenflüssigkeit von 98,7⁰C eingebracht und unter Schütteln in einem Wasserbad mit Temperatursteuerung gehalten. In 5 Minuten war die gesamte innere Phase in Freiheit gesetzt.

Beispiel 2?

Das Verfahren von Beispiel 22 wird unter Verwendung von Äthyl· Zellulose in dem Bereich von 3 bis I5 g wiederholt.

Beispiel 24

Wie in Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von nur 3 g Polyäthylengranalien, wurden Kapseln hergestellt. Diese Menge war ausreichend, um die Äthylzellulose als eigene Phase ab* zutrennen. Auch wurden nur 45 g Thiaminmononitrat verwendet. Dadurch wurden dickere Kapselwände erhalten, und der theoretische Vitamingehait betrug nur 88,2$. „.

Beispiel 25

Kapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 24 mit der Abweichung, daß das eingekapselte Material Thlamin-hydrochlorid war.

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Beispiel 2β

Kapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 25 mit der Abweichung, daß 6 g Thiamin-hydrochlorid verwendet wurden. Dadurch wurden sehr dicke Kapselwände erhalten und der theoretische Vitamingehalt betrug nur 50$.

Beispiel 27

Die Verfahren der Beispiele 22 bis 2β wurden wiederholt jedoch mit Thlaminteilchen, die zum größten Teil größer waren als O,83J5mm (mostly of larger 20 gauge sieve size). Es kann jede Zwischenteilchengröße verwendet werden, und vorzugsweise werden Teilchen unter 0,149 mm verwendet (100 gauge).

Die Kapseln der Beispiele 22 bis 27 werden wie in Beispiel 1 in eine Tablettenpresse eingefüllt und direkt zu harten, bruchfesten Tabletten, die trotzdem das als Innenphase ent-• haltene Mittel bei oralem Verbrauch abgeben, verpreßt.

Beispiel 28

Medikamente, die gemäß der Erfindung zu Mikrokapseln verarbeitet und dann direkt zu Tabletten verpreßt werden können, sind beispielsweise: adrenergische Mittel, wie Ephedrin, Desoxyephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin und dergl., cholinergische Mittel, wie Physostigmin, Neostigmin und dergl., krampflösende Mittel, wie Atropin, Methanthelin, Papaverin und dergl., curariforme Mittel, wie Chlorisondamin und dergl. ₀ Beruhigungsmittel und Muskelrelaxantien, wie Asfluphenasin, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mephenesin, Meprobamat und dergl., Ant!histamine, wie Diphenhydramln, Dimenhydrinat, Tripelennamin, Perphenazin, Chlorprophenazin, Chlorprophenpyridamin und dergl., hypotensive Mittel, wie Rauwolfia, Reserpin und dergl., cardioaktive Mittel, wie Benzyldroflumethazid, Plumethiazid, Chlorthiazid, Aminotrat und dergl., Steroide, wie Testosteron, Fludrocortison, Triamcinolon^ Cortison, Prednisolon und dergl., antibakterielle Mittel, beispielsweise Sulfonamide, wie Sulfadiazin, Sulfamerazin,

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Sulfisoxazol und dergl., Antimalariamittel, wie Chloroch* , und dergl., Antibiotika, wie die Tetracycline, Nystatin, Streptomycin, Penicillin, Grisofulvin und dergl., Sedative, wie Chloralhydrat, Phenobarbital und andere Barbiturate, Glutethimid, Antituberkulosemittel, wie Isoniazid und dergl., Analgetika, wie Aspirin, Meperidin und dergl., Insulin und andere Polypeptide, Vitamine und Enzyme, Blutprodukte und dergl.

Wie oben erwähnt, können die das aktive Mittel enthaltenden Mikrokapseln direkt verpreßt werden, und dies ist für den Fall, daß kein weiterer Bestandteil anwesend ist, in Beispiel 5 veranschaulicht. Dabei wird eine Tablette von maximaler Härte erhalten. Gemäß der Erfindung können aber auch weiten= Mittel, wie das in Beispiel 1 verwendete Gleitmittel, und andere pharmazeutische Zusätze, beispielsweise Füllstoffe, wie Talkum, und Geschmacksstoffe oder färbende Mittel, zugesetzt werden. Außerdem können mit den Mikrokapseln auch nicht mit einem überzug versehene biologisch aktive Mittel vermischt werden, und das Gemisch kann direkt zu Tabletten verpreßt werden. Durch die Anwesenheit dieser nicht mit einem überzug versehenen Bestandteile oder Mittel wird jedoch die Härte der Tablette vermindert, so daß sich für die Menge an einem solchen zusätzlichen Material von selbst Grenzen setzen, wenn eine Tablette mit der gewünschten Härte erhalten werden soll.

Beispielsweise kann den Riboflavin-Mikrokapseln von Beispiel 11 nicht mit einem Überzug versehenes Thiamin in deu in üblichen Kapseln verwendeten Mengenverhältnissen zugesetzt werden, und dieses Gemisch kann direkt verpreßt werden. Auch kann den Thiaminmononitratmikrokapseln von Beispiel 22 nicht mit einem Überzug versehenes Riboflavin in geeigneter Menge zugesetzt, und dieses Gemisch kann direkt verpreßt werden. Die Gemische sind wegen der Anwesenheit des in der Form von Mikrokapseln vorliegenden Materials ebenfalls frei fließbar und damit gut in einer Tablettiermaschine verwendbar.

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Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von ein biologisch aktives Mittel enthaltenden Tabletten durch direktes. Verpressen, dadurch gekennzeichnet, daß man Teilchen des Mittels mit einem Überzugsmaterial mit chemischen Gruppen, die sekundären Valenzkräften unterworfen sind, einkapselt und einen Teil der eingekapselten Teilchen aggregiert und direkt zu Tabletten verpreßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chemischen Gruppen .Hydroxylgruppen sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chemischen Gruppen Carboxylgruppen sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Nährstoff ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Pharmazeutikum ist.

6. Direkt gepreßte Tablette, die Teilchen aus einem biologisch aktiven Mittel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen mit einem Überzugsmaterial mit chemischen Gruppen, die sekundären Valenzkräften unterworfen sind, eingekapselt und die eingekapselten Teilchen direkt zu einer Tablette verpreßt sind.

7. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die chemischen Gruppen Hydroxylgruppen sind.

8. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die chemischen Gruppen Carboxylgruppen sind.

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9. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Nährstoff ist.

10. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Pharmazeutikum ist.

11. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie noch andere pharmazeutische Bestandteile enthält.

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