DE2129651B2 - Äthylendioxyheptan-2-on - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on, was dadurch gekennzeichnet ist, daß man Diketen mit Formaldehyd im Molverhältnis 2 :1 in einem wäßrigen Reaktionsmedium bei 20⁰C bis 60⁰C umsetzt, das erhaltene 2,6-Heptandion mit einem 1 — 10 molaren Überschuß Äthylenglykol in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken anorganischen Säure bei -30°C bis +30⁰C ketalisiert und das erhaltene 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on in an sich bekannter Weise durch Extraktion mit wäßriger Natriumbisulfitlösung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.

6,6-Äthylendio>.yheptan-2-on wurde bisher auf aufwendige Weise hergestellt, nämlich aus 5-Oxo-capronsäureester durch Ketalisierung, Verseifung des Esters und Umsetzung des Carbonsäuresalzes mit Methyllithium. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht dagegen deren Herstellung auf einfache Weise aus billigen Ausgangsstoffen.

Der Reaktionsverlauf der ersten und zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht ohne weiteres in dieser Weise zu erwarten und ist überraschend. Entgegen den Angaben in der Literatur wird nämlich das Diketen mit dem Formaldehyd nicht zu einem polymeren Produkt, sondern mit guter Ausbeute in das 2,6-Heptandion übergeführt (vgl. hierzu Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. VI1/4, (1968), Seite 246 unter e).

Des weiteren ist auch die zweite Verfahrensstufe insofern als eigenartig anzusehen, da das Diketon mit 2 reaktionsfähigen Ketogruppen bei einem Überschuß an Ketalisierungsmittel nur eine verhältnismäßig geringe Menge an dem Diketal ergibt. Die Reinigung eines Acetals mittels einer Natriumsulfitlösung ist dagegen bekannt, vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie. 4. Auflage, BandVI/3 (1965), Seite 210, insbesondere letzter Satz.

Es liegt somit ein chemisch eigenartiges Verfahren vor, dessen technischer Fortschritt darin liegt, daß es in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten die betreffende cyclische Acetalverbindung liefert, die für die Herstellung von Steroiden verwendet werden kann.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zwischen 20° und 60⁰C, insbesondere zwischen 30° und 50⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 4 bis 48 Stunden, vorzugsweise 20 bis 30 Stunden. Sie ist nicht von entscheidendem Einfluß und hängt von der Temperatur ab. Das erhaltene Diketen läßt sich in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion und anschließende Destillation isolieren.

Im zweiten Verfahrensschritt wird die 6-Ketogruppe ίο des 2,6-Heptandions selektiv ketalisiert. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind vorzugsweise mit dem Ketalisierungsmittel nicht mischbare Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzon, Xylol und Toluol; oder aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 — 10 Kohlenstoffatomen, wie Hexan und Heptan, Toluol ist besonders bevorzugt. Als starke anorganische Säure ist insbesondere eine Mineralsäure, wie konzentrierte Schwefelsäure oder wasserfreie Salzsäure; oder eine Lewissäure, wie Bortrifluorid, geeignet.

Die Ketalisierung wird bei Temperaturen zwischen —30° und +30⁰C, insbesondere bei 0°C durchgeführt. Der molare Überschuß an Ketalisierungsmittel im Reaktionsgemisch beträgt 1 bis 10 Mol auf ein Mol des Diketons, insbesondere 3 bis 6 Mol. Überraschenderweise erhält man trotz des großen Überschusses an Ketalisierungsmittel nur eine geringe Menge an Diketal. Die Abtrennung des Monoketals vom Diketal wird in üblicher Weise durch Extraktion mit wäßriger Natrium-'■io bisulfitlösung durchgeführt. Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt kommen organische Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, oder Ester, wie Äthylacetat in Betracht.

Die Extraktion einer solchen, Mono- und Diketal enthaltenden Lösung mit wäßriger Natriumbisulfitlösung führt zur selektiven Abtrennung des Monoketals, das in die Natriumbisulfitschicht geht, während das Diketal im wesentlichen in der organischen Phase bleibt. Das Diketal kann durch Konzentrieren der organischen Phase zurückgewonnen und nach Hydrolyse mit verdünnter wäßriger Mineralsäure, wie Salzsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol, durchgeführt werden, von neuem im Verfahren eingesetzt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Das Hydrolyseprodukt besteht aus einem Gemisch geringer Mengen 2,6-Heptandion und dem betreffenden Diketal und einem größeren Anteil an dem Monoketal. Das Hydrolyseprodukt wird vorteilhafterweise für den Natriumbisulfitextraktionsschritt eingesetzt.

Die wäßrige Natriumbisulfitphase aus dem Extraktionsschritt enthält das 6,6-ÄthyIendioxyheptan-2-on. Man kann dieses Produkt isolieren durch Zugeben der erhaltenen Natriumbisulfitlösung zu einer gerührten Aufschlämmung von Natriumbicarbonat in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol. Nach Neutralisation der wäßrigen Phase auf pH 7,5 wird das Äthylendioxyheptan-2-on durch wiederholte Extraktion in die organische Phase gebracht. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Monoketal in hoher Reinheit. Das 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on kann durch Behandlung mit Diäthylcarbonat in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid, in 7,7-Äthylendioxy-2-oxo-octansäureäthylester überführt werden. Diese Produkte

wiederum sind Zwischenprodukte in bekannten Steroidsynthesen.

Beispiel 1

In ein Reaktionsgefäß werden in der nachstehenden Reihenfolge gegeben: 1000 ml Wasser, 204 g Formaldehydlösung (47%ig) und 420 g Diketen. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Rühren auf 40⁰C erwärmt, wobei Kohlendioxyd entweicht. Die exotherme Reaktion wird so gesteuert, daß die Temperatur 24 Stunden auf 40⁰C gehalten wird. Während der ersten 6—8 Stunden ist Wasserkühlung erforderlich, danach leichtes Erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird schließlich auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit etwa 350 g Natriumchlorid gesättigt. Das ausgeschiedene öl wird dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden nacheinander mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann bei 40⁰C (Badtemperatur) eingedampft. Der Rückstand (196,4 g) wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne im Wasserstrahlvakuum destilliert. Die Hauptfraktion vom Kp. 83-99°C (bei 9,39-13,33 mbar) (40% Ausbeute) ist 2,6-Heptandion, ein farbloses öl, das beim Stehen kristallisiert. Schmelzpunkt 32—34°.

100 g des obigen 2,6-Heptandions, 200 g Äthylenglycol und 500 ml Toluol werden 20 Minuten im Eisbad gerührt und anschließend mit 36 g konzentrierter H2SO4 mittels einer Pipette versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten im Eisbad unter kräftigem Rühren belassen. Jo Danach trennt man die untere farblose Äthylenglykolschicht ab und wäscht sie zweimal mit je 100 ml Toluol. Die ursprüngliche Toluolphase wird in einem Guß zu einer Aufschlämmung von 10 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser unter kräftigem Rühren gegeben. Die Natriumbicarbonatphase wird abgetrennt und zum Waschen jener Toluollösungen verwendet, mit denen die Äthylenglykolphase gewaschen wurde. Alle Toluolphasen werden sodann zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als Rückstand 145 g eines Rohproduktes in Form eines farblosen Öls. Das Rohprodukt enthält (gaschromatographische Analyse) ein Gemisch von 11 % Ausgangsmaterial, 61% 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on und 28% 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptan.

Das oben erhaltene Rohprodukt wird in 250 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung drei- bis viermal mit 200 ml-Portionen einer 20%igen (Gewicht/Volumen) Natriumbisulfitlösung gewaschen, wobei man das Zweiphasensystem jedesmal 15 Minuten kräftig rührt. Die ätherische Phase wird dann noch einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Man erhält als Rückstand ein farbloses öl, das hauptsächlich aus 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptan besteht (47,2 g).

Die vereinigten Natriumbisulfitlösungen werden langsam zu einer gerührten Aufschlämmung von 150 g Natriumbicarbonat in 250 ml Toluol gegeben. Dabei tritt beträchtliche Schaumbildung auf. Die wäßrige Schicht wird dann durch Zugabe von 20 bis 50 g Na2CÖ3 · H₂O auf pH 7,5 eingestellt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit zwei 100 ml-Portionen Toluol gewaschen. Die Toluollösungen werden vereinigt und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die drei Toluollösungen werden vereinigt und eingedampft, wobei zum Schluß in einem ölbad (100°C) erwärmt wird. Man erhält 63,9 g (47%) farbloses öl, das 95% 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on enthält (gaschromatographische Analyse).

Beispiel2

47,2 g des gemäß Beispiel 1, dritter Absatz erhaltenen rohen Diketals werden in 100 ml Toluol gelöst und mit 2,5 ml 0,1 η HCl versetzt. Man erhitzt 15 Minuten zum Rückfluß, kühlt sofort in einem Eisbad und gibt 3 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach 25 ml gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 40,8 g eines Rückstandes, der aus einem Gemisch von 2,6-Dioxoheptan, 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on (50-55%) und 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptan besteht. Dieses Gemisch wird gemäß Beispiel 1, dritter und vierter Absatz, weiter verarbeitet.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on, dadurch gekennzeichnet, daß man Diketen mit Formaldehyd im Molverhältnis 2:1 in einem wäßrigen Reaktionsmedium bei 20° C bis 60° C umsetzt, das erhaltene 2,6-Heptandion mit einem 1-10 molaren Überschuß Äthylenglykol in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken anorganischen Säure bei —30° C bis +30⁰C ketalisiert und das erhaltene 6,6-Äthylendioxyheptan-2-on in an sich bekannter Weise durch Extraktion mit wäßriger Natriumbisulfitlösung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Ketalisierungsstufe als Nebenprodukt gebildetes 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptan-2-on mit verdünnter wäßriger Mineralsäure selektiv hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt der Extraktion mit wäßriger Natriumbisulfitlösung unterwirft.