DE2128461A1 - Pharmaceutical preparation - Google Patents
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Description
- H. Juni 1971- H. June 1971
Dr. Ina. A. van der WeA O ι ^ Q / c 1Dr. Ina. A. van der WeA O ι ^ Q / c 1
Dr. Franz Lederer 2 I Z 8 A 6 1Dr. Franz Lederer 2 I Z 8 A 6 1
RAK 4007/26RAK 4007/26
Pharmazeutisches PräparatPharmaceutical preparation
L-3,4-Dihydroxyphenylalanin, welches in der vorliegenden Beschreibung als L-DOPA bezeichnet wird, ist ein wichtiges Mittel für die Behandlung des Parkinsonismus. Die gegen Parkinsonismus mittels L-DOPA behandelten Patienten müssen oft ausserordentlich grosse Mengen dieser Arznei, beispielsweise etwa 3 bis 8 g pro Tag, einnehmen. Die-einzunehmenden Mengen bleiben auch dann gross, wenn andere Verbindungen, beispielsweise decarboxylasehemmende Mittel, zur Potenzierung der L-DOPA-Wirkung verwendet werden. Deshalb ist es natürlich vorteilhaft, grosse Mengen von L-DOPA in kleine, zweckmässige Dosierungsformen einbringen zu können, um die kostspielige und lästige tägliche Einnahme von zahlreichen Tabletten oder Kapseln zu vermeiden. Wegen der niederen Dichte und anderen physikalischen Eigenschaften von L-DOPA müssen für Kapseln von 500 mg und mehr Gelatinekapseln Nr. 0 und grössere Gelatinekapse-ln, verwende,^ werden. Die vor dem Einbringen in KapselnL-3,4-dihydroxyphenylalanine, which is used in the present Description referred to as L-DOPA is an important drug for the treatment of Parkinsonism. The one against parkinsonism Patients treated with L-DOPA often need extremely large amounts of this drug, for example take about 3 to 8 g per day. The amounts to be taken remain large even when other compounds, for example decarboxylase inhibitors, to potentiate the L-DOPA effect can be used. Therefore it is of course beneficial to be able to introduce large amounts of L-DOPA in small, convenient dosage forms to avoid the expensive and Avoid the annoying daily intake of numerous tablets or capsules. Because of the low density and other physical Properties of L-DOPA must be used for capsules of 500 mg and more gelatine capsules No. 0 and larger gelatine capsules, use ^ will. The before placing in capsules
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durchführbare Vorgranullerung von L-DOPA erhöht zwar dessen Dichte und ermöglicht dadurch das Einbringen grösserer Mengen, ist jedoch unzulänglich, kostspielig und für kommerzielle Zwecke nicht zufriedenstellend.Feasible pre-granulation of L-DOPA increases it Density and thereby enables the introduction of larger quantities, is however inadequate, expensive and for commercial purposes Purposes unsatisfactory.
Bis jetzt hat man - ebenfalls erfolglos - versucht, L-DOPA in Form von Tabletten mit zweckrnässigen Dimensionen zu formulieren. Die in der pharmazeutischen Formulierung übli-. cherweise angewendete direkte Kompression führt zu kleinerer!Up to now, attempts have been made - likewise unsuccessfully - to deliver L-DOPA in the form of tablets with appropriate dimensions formulate. The usual in the pharmaceutical formulation. Direct compression that may be used leads to smaller!
Tabletten. Die auf solche Weise unter Verwendung üblicher ~ Excipientien erhaltenen L-DOPA-Tabletten waren unzufriedenstellend,weil die erforderliche Menge an Exeipientien zu bedeutend war und weil die Tabletten eine Tendenz hatten zu "kleben6 - es bleiben Splitterchen an der Tablettierungsform zurück - oder zu "deckeln", d.h. bei normalem Gebrauch dem Längsschnitt nach zu zersplittern. Direkte Tablettierungsexciplentiens welche sich unzufriedenstellend zeigten, sind Lactose, mikrokristalline Cellulose, Monocaloiuinphosphat und Sta-Rx, eine handelsübliche feine Stärke.Tablets. The L-DOPA tablets obtained in this way using conventional excipients were unsatisfactory because the amount of excipients required was too great and because the tablets had a tendency to "stick 6 - splinters remain on the tablet form - or to" lids ", that in normal use the longitudinal section according to splinter. Direct Tablettierungsexciplentien s extending showed unsatisfactory are lactose, microcrystalline cellulose, Monocaloiuinphosphat and Sta-Rx, a commercially available fine starch.
Pur L-DOPA zeigten sieh auch andere übliche iablettierungsmethoden unzufriedanstellend., so z.B. das sog. Br-ikettieren oder die Hersteilung einer Schmelzmasse r'on L-OQPk und einer Substanz wie z.B. Stearinsäure, hauptsächlich deshalb, weil die Tabletten eine geringe Verclichtbarkelt naben und die Schmelzmasse schlechte Gleiteigenschaften aufweist. Auch die sog. Placebogranulatlon war für die Herstellung von L-DOPA-Tabletten unbefriedigend wegen der niederen Kompressibilität der Tabletten und wegen "Deckelns". Gemäss dieser Methode wird die Granulierung in Gegenwart von Tablattisrungsmaterialien wie z.3. Mannit , Dicalciumphosphat und dergleichen, durchgeführt. Das Granulat wird dann mit mindestens der gleichen Menge des Arzneimittels vermischt und zu Tabletten verpresst. Ein weiterer Nachteil der so erhaltenen Tabletten ist ihre unannehmbare Grosse.Pure L-DOPA showed See also other customary iablettierungsmethoden unzufriedanstellend., Such as the so-called. Br-ikettieren or Hersteilung a molten mass r 'on L-OQPk and a substance such as stearic acid, mainly because the tablets hub low Verclichtbarkelt and the melt has poor sliding properties. The so-called placebo granulation was also unsatisfactory for the production of L-DOPA tablets because of the low compressibility of the tablets and because of the "lids". According to this method, the granulation in the presence of Tablattisrungsmaterial such z.3. Mannitol, dicalcium phosphate and the like. The granules are then mixed with at least the same amount of the drug and compressed into tablets. Another disadvantage of the tablets so obtained is their unacceptable size.
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Schliesslich zeigte sich die übliche Tablettierungsmethode durch nasse Granulierung mittels Gelatine, Gummi arabicum, vorgelatinierter Stärke und dergleichen, wegen geringer Komprimierbarkeit und "Deckeinsn unbrauchbar,Finally, the usual Tablettierungsmethode showed by wet granulation using gelatin, gum arabic, pregelatinized starch and the like, because of low compressibility and "Deck one n unusable,
Gemass der vorliegenden Erfindung werden nun L-DOPA enthaltende Tabletten dadurch hergestellt, dass man bei der herkömmlichen nassen Granulierung Amylopektin und/oder Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel verwendet.According to the present invention, L-DOPA containing tablets produced by amylopectin and / or polyvinylpyrrolidone in conventional wet granulation used as a binder.
insbesondere enthalten die L-DOPA-Tabletten der vorliegenden Erfindung von etwa 1 bis etwa 10 % des Tablettengewichts an Rindemitteln und nicht mehr als 35 Gew.^ an inerten Ingredienzien. Vorzugsweise enthalten die Tabletten von etwa 1 bis etwa 2 <£> des Tablettenjewichts an Bindemitteln und von etwa 20 bis etwa 25 Gew.^ eines den Tablettenzerfall fördernden Mittels (Tablettendesintegrationsniittel), von etwa 1 bis etwa 2 Gew.fS an Gleitmitteln und für den Rest andere inerte Bestandteile, z.B. Farbstoffe und dergleichen.in particular, the L-DOPA tablets of the present invention contain from about 1 to about 10 % by weight of the tablet weight of beef agents and no more than 35% by weight of inert ingredients. Preferably, the tablets contain from about 1 to about 2 <£> of Tablettenjewichts of binder and from about 20 to about 25 wt. ^ A tablet disintegration-promoting agent (Tablettendesintegrationsniittel), from about 1 to about 2 Gew.fS of lubricants and for the The remainder other inert components, for example dyes and the like.
Die erfindungsgemässen L-DOPA-Tabletten können bis zu 750 mg L-DOPA enthalten. Bevorzugt ist jedoch die Herstellung solcher Tabletten, Vielehe entweder 250 mg oder 500 mg L-DOPA enthalten. In allen Fällen enthalten die Tabletten der vorliegenden Erfindung von etwa 60 bis etwa 80 Gew.$6, vorzugsweise von etwa 70 % bis etwa 73 % L-DOPA.The L-DOPA tablets according to the invention can contain up to 750 mg L-DOPA. However, it is preferred to manufacture such tablets containing either 250 mg or 500 mg of L-DOPA. In all cases, the tablets of the present invention contain from about 60 to about 80% by weight, preferably from about 70 % to about 73 % L-DOPA.
Das Bindemittel der neuen, gemäss vorliegender Erfindung hergestellten L-DOPA-Tabletten besteht aus Amylopektin, Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon. Obwohl eine dieser zwei Substanzen zur Herstellung einer zweckmässigen Tablette genügen würde, verwendet man vorzugsweise beide Bestandteile gleichzeitig, vorzugsweise in einem Mengenverhältnis von 1:9 bis 9:1, insbesondere in gleichen Kennen. Das erfindungsgei.i&ss verwendbare Amylopektin ist eine lösliehe Fraktion der handeisThe binding agent of the new L-DOPA tablets produced according to the present invention consists of amylopectin, Polyvinyl pyrrolidone or mixtures thereof. Although one of these two substances for making a convenient tablet would suffice, one preferably uses both constituents at the same time, preferably in a proportion of 1: 9 up to 9: 1, especially in equal knowledge. The inventive i & ss Usable amylopectin is a soluble fraction of the trade
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üblichen Stärken; es hat ein Molekulargewicht von etwa einer Million bis zehn Millionen mit einem bevorzugten mittleren Molekulargewicht von' einer Million. Dieses bevorzugte Amylopektin ist ein weisses, in V/asser disperglerbares Pulver mit einer genügend geringen Viskosität, um als eine wasserige 20 Gewichts- zu Volumen $ige Dispersion bei Raumtemperatur giessbar zu sein. Das erflridungsgemass benützte Polyvinylpyrrolidon entspricht den Bestimmungen des "National Formulary*, wobei PlasdorßK der GAF Corporation ein zweckrnässiges handelsübliches Produkt ist.usual strengths; it has a molecular weight of about one million to ten million with a preferred average molecular weight of one million. This preferred amylopectin is a white, water-dispersible powder with a sufficiently low viscosity to be pourable as an aqueous 20 weight-to-volume dispersion at room temperature. The polyvinylpyrrolidone used in accordance with the regulations corresponds to the provisions of the "National Formulary", with PlasdorßK from GAF Corporation being a suitable commercial product.
ψ Ausser dem Bindemittel enthalten die erflndungsgemassen ψ In addition to the binder, contain the according to the invention
Tabletten von 0,5 bis 3,0 Gew.jS, vorzugsweise von 1 bis 2 Gew.JS, eines üblichen Gleitmittels. Dieses Gleitmittel kann Talk und eine Substanz wie Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat oder ein handelsübliches Produkt enthalten, welch letzteres aus Di- oder Triglyceriden von gewissen Fettsäuren, beispielsweise Stearin- oder Palrnitinsäure besteht, z.B. Sterotex von Capital City Products, Inc. Magnesiumstearat ist hierbei bevorzugt. Während die zwei Gleitmittelbestandteile in einem Verhältnis von 1:9 bis 9:1 verwendet werden können, zieht man vor, sie in gleichen Mengen zu verwenden. Das Talkgleitmittel soll die Fliesseigenschaften des granulierten Pro-Tablets from 0.5 to 3.0 percent by weight, preferably from 1 to 2 Gew.JS, a common lubricant. This lubricant can Talc and a substance such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate or contain a commercially available product, which latter is made from di- or triglycerides of certain fatty acids, for example stearic or palrinic acid, e.g., Sterotex from Capital City Products, Inc. Magnesium stearate is preferred here. While the two lubricant ingredients can be used in a ratio of 1: 9 to 9: 1, one prefers to use them in equal amounts. The talc lubricant should improve the flow properties of the granulated product
w duktes verbessern und auch vermeiden, dass die Tabletten "kleben", wenn sie aus den Formen herausgenommen werden. Der zweite Gleitmittelbestandteil soll die Gesamtfliesseigenschaf- ten verbessern und die Loslösung des granulierten Produkte» aus der Form erleichtern.domestic product improved w and also prevent the tablets "stick" when they are removed from the molds. The second lubricant component to improve th the Gesamtfliesseigenschaf- and facilitate the separation of granulated products "out of shape.
Ausser den obigen Binde- und Gleitmitteln enthalten die erfindungsgemässen L-DOPA-Tabletten ein den Tablettenzer fall förderndes Mittel, beispielsweise Cellulose-Produkte, z.B. Methyl-, Hydroxyäthylcellulose und dergleichen, gewisse handelsübliche, cheraiscTi modifizierte Stärkefraktionen, Z9Bi Sta-Rx 1500 von A.E. Staley and Company, und dergleichen» In addition to the above binders and lubricants contain the inventive L-DOPA tablets the Tablettenzer event promoting agent, such as cellulosic products, for example methyl, hydroxyethyl, and the like, certain commercially available cheraiscTi modified starch fractions, Z 9 Bi Sta-Rx 1500 by AE Staley and Company, and the like »
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zugsweise verwendet man ein den Tablettenzerfall förderndes MIttel, welches einige Tablettierungseigenschaften aufweist, z.B. mikrokristalline Cellulose, wie das handelsübliche Avicel der American Viscose Corporation. Die erfindungsgemässen Tabletten enthalten von etwa 1 bis etwa 40 Gew.^, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 25 Gew.jS, des den Tablettenzerfall fördernden Mittels.an agent which promotes tablet disintegration and has some tableting properties is preferably used, e.g., microcrystalline cellulose such as the commercially available Avicel from American Viscose Corporation. The tablets according to the invention contain from about 1 to about 40 wt. ^, preferably from about 20 to about 25 percent by weight of that which promotes tablet disintegration Means.
Die Herstellung von Tabletten durch nasse Granulierung ist in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt. Sie besteht •hauptsächlich darin, dass man den aktiven Bestandteil und einige oder alle inerten Bestandteile mit einem zweckmässigen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Alkohol, Methylenchlorid und dergleichen, gut vermischt. Das so erhaltene Produkt wird in einem Ofen getrocknet, beispielsweise auf flachen Schalen. Das entstandene trockene Gemisch, welches noch mit anderen Tablettierungsingredienzien vermischt werden kann, wird dann zu Tabletten verpresst.The manufacture of tablets by wet granulation is well known in the pharmaceutical industry. she consists • mainly in combining the active ingredient and some or all of the inert ingredients with an appropriate one Solvents such as water, alcohol, methylene chloride and the like are mixed well. The product thus obtained is in one Oven dried, for example on flat dishes. The resulting dry mixture, which is also mixed with other tableting ingredients can be mixed, is then compressed into tablets.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Zusatz anderer therapeutisch wirksamer Bestandteile in die Tabletten, z.B. von Verbindungen, welche die Wirkung von L-DOPA erhöhen können, sowie den Zusatz geringer Mengen üblicher Ingredienzien, z.B. von Farbstoffen.The present invention also includes the addition of other therapeutically active ingredients to the tablets, e.g. of compounds that can increase the effect of L-DOPA, as well as the addition of small amounts of common ingredients, e.g. of dyes.
Durch Verwendung der obigen Bestandteile können erfindungsgemäss stabile, formschöne,L-DOPA enthaltende Tabletten hergestellt werden; welche etwa 20$ kleiner . sind als die durch übliche Tablettierungsmethoden hergestellten Tabletten. Bei der Behandlung des Parkinsonismus ist es wichtig, über kleine Tabletten zu verfügen, weil diese Krankheit oft bei älteren Leuten auftritt, die mit dem Einnehmen grosser Tabletten Schwierigkeiten haben. Ferner weisen die erflndungsgemäss hergestellten Tabletten weder den Nachteil des "DeckeIns"noch den der geringen Komprimierbarkeit auf, welcheBy using the above ingredients, according to the invention stable, shapely tablets containing L-DOPA are produced; which is about $ 20 smaller . are than the tablets made by conventional tableting methods. In treating Parkinsonism, it is important to To have small tablets because this disease often occurs in older people who take larger ones Tablets have difficulty. Furthermore, according to the invention manufactured tablets neither have the disadvantage of the "blanket" nor that of the poor compressibility, which
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bei Anwendung von anderen Herstellungsmethoden oder bei Verwendung anderer Bindemittel auftreten. Endlich ist es überraschend, dass die Tabletten der vorliegenden Erfindung im Körper eine Lösungsgeschwindigkeit haben, welche nicht nur viel grosser ist als die Lösungsgeschwindigkeit der durch andere Methoden hergestellten oder andere Bindemittel enthaltenden Tabletten, sondern auch höher ist als die Lösungsgeschwindigkeit der üblichen Gelatinekapseln. Dies kann mittels künstlichem Magensaft und erfindungsgemäss hergestellten 500 m& L-DOPA enthaltenden Tabletten demonstriert werden. Während solche Tabletten nach 2 Minuten zu ^7 % und nach 4 Minuten zu 90 % aufgelöst sind, brauchen durch direkte Kompression hergestellte und mit einem Film überzogene Tabletten 2 Minuten, um zu 21 % und mehr als 60 Minuten, um zu 90 # aufgelöst zu werden. Gelatinekapseln mit derselben Menge L-DOPA und mit Talk werden nach 2 Minuten zu 1 % und nach 8 Minuten zu 90 % aufgelöst. Aehnliche,mit einem Gemisch von Talk und Maisstärke und mit L-DOPA gefüllte Kapseln werden in 2 Minuten zu 27 % und in 10 Minuten zu 90 Jo aufgelöst. Wird das L-DOPA gemahlen bevor man die Kapseln füllt, so erzielt man Auflösungsgeschwindigkeiten von 55 # in 2 Minuten und von 90 # in 9 Minuten. occur when using other manufacturing methods or when using other binders. Finally, it is surprising that the tablets of the present invention have a dissolution rate in the body which is not only much greater than the dissolution rate of tablets produced by other methods or containing other binders, but is also higher than the dissolution rate of conventional gelatin capsules. This can be demonstrated by means of artificial gastric juice and tablets containing 500 m & L-DOPA produced according to the invention. While such tablets are 7 % dissolved after 2 minutes and 90% after 4 minutes, tablets produced by direct compression and coated with a film take 2 minutes to 21 % and more than 60 minutes to 90% will. Gelatin capsules with the same amount of L-DOPA and talc are dissolved after 2 minutes to 1%, and after 8 minutes to 90%. Similar capsules filled with a mixture of talc and corn starch and L-DOPA are dissolved to 27% in 2 minutes and 90% in 10 minutes. If the L-DOPA is ground before the capsules are filled, dissolution rates of 55 # in 2 minutes and of 90 # in 9 minutes are achieved.
Die Lösungsgeschwindigkeit der Tablette ist ein wichtiger Kennwert, da L-DOPA theoretisch nur dann wirkt, wenn dessen Anfangsgehalt im Blut hoch ist. Diese Theorie stützt sich auf die Tatsache, dass L-DOPA durch Enzyme im Blut metabolisiert wird und unberührt die Gehirn-Blutschranke passieren muss, um hier seine therapeutische Wirkung entfalten zu können. Aus diesem Grund sind die L-DOPA-Tabletten der vorliegenden Erfindung wegen ihrer hohen Äuflösungsgeschwindigkeit den durch andere Methoden und mit anderen inerten Ingredienzien hergestellten L-DOPA-Täbletten und -Kapseln überlegen.The speed at which the tablet dissolves is an important parameter, as L-DOPA theoretically only works when it does Initial level in the blood is high. This theory is supported to the fact that L-DOPA is metabolized by enzymes in the blood and passes through the brain-blood barrier untouched must in order to be able to develop its therapeutic effect here. It is for this reason that the L-DOPA tablets are of the present invention because of their high rate of dissolution superior to other methods and L-DOPA tablets and capsules made with other inert ingredients.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung:The following examples serve to illustrate the invention:
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Tausend 250 mg L-DOPA enthaltende ,Tabletten werden wie folgt hergestellt:A thousand tablets containing 250 mg of L-DOPA will be like is made as follows:
252,5 g L-DOPA werden in üblicher Weise in einer zweckmässigen Mühle zerkleinert und mit einem Farbstoff versetzt. Das erhaltene Pulver wird mit einer wässerigen Aufschlämmung von 2,5 g Amylopektin und 2,5 g Polyvinylpyrrolidon in 12,5 ml destilliertem Wasser granuliert. Das erhaltene nassgranulierte Produkt wird bei 39 C getrocknet und das entstandene trockene Pulver mittels einer zweokmässigen Mühle und einem Sieb Nr. 12 mit mittlerer Geschwindigkeit gemahlen. Das Granulationsprodukt wird dann mit 84,7 ε mikrokristalliner Cellulose und mit weiterem Farbstoff vermischt. Durch Zusatz und inniges Vermischen eines Gleitmittels, welches 2,5 g Talk und 2,5 S Magnesiumstearat enthält, sowie durch Behandlung in einer zweckmässigen üblichen Tablettierungsapparatur erhält man Tabletten mit einem Durchmesser von 9*6 mrn, einer Dicke von etwa 3,8 mm und einem Gewicht von etwa 3^8 mg.252.5 g of L-DOPA are used in the usual way in an expedient Mill crushed and mixed with a dye. The powder obtained is mixed with an aqueous slurry granulated from 2.5 g of amylopectin and 2.5 g of polyvinylpyrrolidone in 12.5 ml of distilled water. The obtained wet granulated Product is dried at 39 C and the resulting dry powder using a two-dimensional mill and one Grind sieve # 12 at medium speed. The granulation product is then made with 84.7 ε microcrystalline cellulose and mixed with more dye. By adding and intimately mixing a lubricant, which 2.5 g talc and 2.5 S contains magnesium stearate, as well as treatment in one Appropriate customary tableting apparatus gives tablets with a diameter of 9 * 6 mm and a thickness of about 3.8 mm and a weight of about 3 ^ 8 mg.
Tausend 500 mg L-DOPA enthaltende Tabletten werden wie folgt hergestellt:A thousand tablets containing 500 mg L-DOPA are made as follows:
505,0 g L-DOPA werden in üblicher Weise in einer zweckmässigen Mühle zerkleinert und mit einem erlaubten Farbstoff versetzt. Das erhaltene Pulver wird mit einer wässerigen Aufschlämmung von 5»0 g Amylopektin und 5,0 g Polyvinylpyrrolidon in 25,0 ml destilliertem V/asser granuliert. Das erhaltene nassgranulierte Produkt wird bei 39°G getrocknet und das entstandene trockene Pulver mittels einer zweckmassigen Mühle und einem Sieb Hr. 12 mit mittlerer Geschwindigkeit gemahlen. Das Granulationsprodukt wird dann mit 169,5 g mikrokristalliner Cellu-505.0 g of L-DOPA are used in the usual way in an expedient Mill crushed and mixed with a permitted dye. The powder obtained is mixed with an aqueous slurry granulated from 5 »0 g amylopectin and 5.0 g polyvinylpyrrolidone in 25.0 ml distilled water / water. The obtained wet granulated Product is dried at 39 ° G and the resulting dry powder using a suitable mill and a Sieve Mr. 12 ground at medium speed. The granulation product is then added with 169.5 g of microcrystalline cellulose
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lose und mit weiterem Farbstoff vermischt. Durch Zusatz und .inniges Vermischen eines Gleitmittels, welches 5,0 g Talk und 5*0 g Magnesiumstearat enthält, sowie durch Behandlung in einer zweckmässigen üblichen Tablettierungsapparatur erhält man Tabletten mit einem Durchmesser von 18 mm, einer Dicke von etwa 6 mm und einem Gewicht von etwa 695 mg. loose and mixed with more dye. Tablets with a diameter of 18 mm, a thickness of about 6 mm and a weight are obtained by adding and thoroughly mixing a lubricant containing 5.0 g of talc and 5 * 0 g of magnesium stearate, as well as treatment in an appropriate conventional tableting apparatus of about 695 mg.
BAD ORiGINALBAD ORiGINAL
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