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DE2065708A1 - Verfahren zur herstellung von 3- halogenmethyl-delta hoch 3- cephalosporinsulfoxidestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3- halogenmethyl-delta hoch 3- cephalosporinsulfoxidestern

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DE2065708A1
DE2065708A1 DE2065708*A DE2065708A DE2065708A1 DE 2065708 A1 DE2065708 A1 DE 2065708A1 DE 2065708 A DE2065708 A DE 2065708A DE 2065708 A1 DE2065708 A1 DE 2065708A1
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DE
Germany
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phosphorus
cephalosporin
tert
cephem
ester
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Charles Franklin Murphy
John Alan Webber
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. G, SPOTT
eo'.--o ?.-^.',,NCi-zN 40
8CHLIIiSuH=XvIERSTR. 299
TEL. 3592201/205
82 198 DIv
Ausscheidung aus P 20 15 317.7-44
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl- A · cephalosporinsulfoxidestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Halogej
Formel I
3-Halogenmethyl- A- -cephalosporinsulfoxidestern* der
fl
R-NH-CH-CH^ CH0
Il I Λ
CO-N
COOR1
worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, R für eine Gruppe der Formel
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R3
)m-Z-(C)n-CO-
. R4
steht,
in der m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Z für Sauerstoff oder
3 4 Schwefel oder eine chemische Bindung steht, R und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, C1-C2-AIlCyI, C.-C,-Alkyloxy, N-geschütztes £X-Amino-C.-C^-alkyl, Butoxycarbonyl, Nitro, Cyanc oder Trifluormethyl ist, und ζ für 1 oder 2 steht,
R1 für 2,2,2-Trichloräthyl, C^Cg-tert.-Alkyl, C5-C7-tert.-Alkenyl, Cg-C^-tert.-Alkinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl steht.
Cephalosporin C, das durch Fermentation erhalten wird und auch als 7-(5'-Aminoadipamido)cephalosporänsäure bekannt ist, wirkt zwar schwach antibiotisc^dient jedoch in erster Linie als Quelle für das Cephalosporin-C-Grundsystem, d.h. für 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA)-. Aus diesem Grundsystem werden wichtige Cephalosporinantibiotica hergestellt, wie Cephalothin und Cephaloridin.
Es wurden ferner bereits Desacetoxycephalosporinverbindungfen
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hergestellt, wie Cephalexin, ein oral wirksames Cephalosporinantibioticum. In US-PS 3 275 626 ist ein Verfahren zur Herstellung der Desacetoxycephalosporansäurederivate durch Umlagerung eines Penicillinsulfoxidesters in den entsprechenden Desäcetoxycephalosporinester und anschließende Entfernung der Estergruppe beschrieben. Diese Verbindungen werden manchmal, vereinfachend als Derivate von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) bezeichnet.
Einer der besonderen Vorteile von ZS. -Desacetoxycephalosporin-Verbindungen liegt darin, daß sie nun nach dem Verfahren der US-PS 3 275 626 aus Penicillinsulfoxidestern hergestellt werden können.
Im Rahmen von Bestrebungen, die Eigenschaften dieser aus Penicillin hergestellten halbsynthetischen Cephalosporinsubstanzen zu verbessern und zu erweitern, würde auch die Umwandlung der 2-Methylgruppe der oben genannten /\ -Desacetoxycephalosporine in eine Gruppe versucht, die der erhaltenen Cephalosporinverbindung erhöhte antibiotische Aktivität gegenüber einem oder mehreren grampositiven oder gramnegativen Mikroorganismen verleiht, bisher ist es jedoch nicht gelungen, ein Δ -Desacetoxycephalosporin direkt in erwähnenswerter Ausbeute in ein /\ -Cephalosporin mit substituierter 3-Methylgruppe zu überführen. Ein in BE-PS 684 288 enthaltener Hinweis darauf, daß die 3-Methylgruppe eines ^\ -Desacetoxycephalosporansäureesters mit N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden 3-Brommethyl-
/\ -cephalosporinester bromiert werden kann, ließ sich bisher nicht verwirklichen. Ferner wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung einer funktionellen Gruppe in den 3-Methylrest eines Desacetoxycephalosporins vorgeschlagen, wobei die -Δ -Doppelbindung durch Isomerisierung in die
/\ -Stellung verschoben, die erhaltene zS* -Desacetoxycephalospörin-Verbindung mit einem Bromierungsmittel, zum
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Beispiel N-Bromsuccinimid zu der entsprechenden /\ -3-Brommethyl-Verbindung umgesetzt und gewünschtenfalls das Brom durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt wird. Die erhaltene 3-(Nucleophilrmethyl)- 2^S. -cephalosporin-Verbindung kann dann durch Oxydation ihres Schwefelatoms mit einer anorganischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens, f 1,5 Volt aufweist und nur nichtmetallische Elemente enthält/ mit organischen Percarbonsäuren oder mit einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 zur A Verbindung isomerisiert werden, wobei sich die Doppelbindung in Stellung 3 verschiebt. Die erhaltene 3-(Nucleophilmethyl)- /\ -cephalosporinsulfoxid-Verbindung kann zur entsprechenden Sulfidverbindung reduziert werden. Zur Herstellung der gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)-Z^. -cephalosporansäurederivate werden alle Schutzgruppen, zum Beispiel Estergruppen, nach bekannten Methoden entfernt. Das Brom in den nach dem kürzlich vorgeschlagenen Verfahren erhältlichen 3-Brommethyl--Δ· -cephalosporanatestern kann durch irgendeine sauerstoff-, kohlenstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltige nucleophile Gruppe ersetzt werden. Spätere Oxydationen und Reduktionen bieten keine Schwierigkeiten, wenn in dem erhaltenen 3-(Nucleophil-methyl)- /\ -cephalosporinester an das 3-Methylkohlenstoffatom Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden ist. Wenn es sich dagegen um eine nucleophile Gruppe handelt, bei der Stickstoff oder Schwefel an das 3-Methylkohlenstoffatom gebunden sind, treten während der Oxydationsstufe, durch die der Schwefel in Stellung 1 in den SuIfoxidzustand übergeführt werden soll, manchmal Nebenreaktionen in der nucleophilen Gruppe auf, die die Ausbeute an dem gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)- .Δ cephalosporinester-1-oxid vermindert. Es besteht daher ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-
/\ -cephalosporinestern. Das in Stellung 3 befindliche Halogen kann dann durch eine geeignete nucleophile
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Gruppe ersetzt werden, und man gelangt so zu bekannten oder neuen Z\ -Cephalosporinantibiotica.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen der Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Hydroxymethyl-Δ -cephalosporinsulfoxidester in Gegenwart eines tert.-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel
a) bei Temperaturen von etwa -75 bis 25 C mit einer etwa äquimolaren Me'nge ^Phosphortribromid oder Phosphor-
trichlorid, oder
b) bei Temperaturen von etwa -75 bis etwa 50 C mit Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid
oder Phosphoroxybromid umsetzt,
und den erhaltenen 3-Chlor-oder-Brom- Δ -cephalosporinsulfoxidester gegebenenfalls mit einem Alkalijodid zu dem entsprechenden 3-JoÜmethyl-Δ -cephalosporinsulfoxidester umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren umgeht oder vermeidet die Schwierigkeiten, die sich in manchen Fällen nach der Umwandlung eines 3-Brommethyl- Δ -cephalosporinesters.in einem 3-(Nucleophil-methyl)- /\ -cephalosporinester ergeben können, wenn die nucleophile Gruppe ein oxydierbares Stickstoff- oder Schwefelatom enthält.
Die Aminoschutzgruppen in obiger Formel I sind Gruppen, die das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind/ gegen den Angriff durch die Phosphorverbindungen schützen. Einzelbeispiele für solche Acylgruppen sind: Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylmercaptoacety1, Benzyloxyacetyl, Benzyl— mercaptopropionyl, Phenylpropionyl, Phenyläthylmercaptopropionyl, Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl, 4-Bromphenylacety1, 2-Chlorbenzyloxypropiony1. 3-Methylphenylbutyryl, 4-Propylbenzylmercaptoacetyl, 4-Nitrophenylmercaptoacetyl, 4-Aminomethylphenylacetyl, 3-Cyanphenylpropionyl, 4-Trifluorphenoxyacetyl. Andere Verbindungen, die eine die Aminogruppe schützende Acylgruppe bilden, gehen beispielsweise
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aus ÜS-PS 2 479 295 bis 2 479 297, 2 562 407 bis 2 562 411 und 2 623 876 hervor.
Beispiele von Estergruppen für das Symbol R neben den bereits direkt erwähnten Gruppen sind 2/2,2-Trichloräthyl, C.-Cgtert-Alkyl, C5-G7-tert-Alkenyl, C5-C7-tert-Alkinyl z.B. tert-Butyl, tert-Pentyl, 1,i-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl oder 1,i-Dimethyl-2-pentinyl.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere als Zwischenprodukte für die Verdrängung des Halogens durch basische Nucleophile. Bei diesen basischen pH-Bedingungen würde es sonst zu einer Isomerisierung der
/_S -Doppelbindung zur Δ. -Stellung kommen. Das SuIfoxid schützt oder hält die Z\ -Doppelbindung in Stellung 3.
Zur Umwandlung der 3-Chlormethyl-oder 3-Brommethylcephalosporinsulfoxidester in die entsprechenden 3-Jodmethyl /\ -cephalosporinsulfoxidester setzt man den 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl- Δ -cephalosporinsulfoxidester in einem geeigneten wasserfreien organischen flüssigen Lösungsmittel mit einem Alkalijodid um.
Bei der Herstellung der 3-Joclmethyl- Z^. -cephalosporine vermischt man ein Alkalijodid mit dem 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-^i^ -cephalosporinsulfoxidester in einem organischen Lösungsmittel. Geeignete Alkalijodide sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-r, Rubidium- oder Cäsiumjodide. Aus wirschaftlichen Gründen kommen jedoch praktisch nur Natrium- und Kaliumjodid in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hydroxymethyl-
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cephalosporinsulfoxidester können durch Umsetzung der entsprechenden 3-Halogenmethyl- ^S. -cephalosporinester mit einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in einem organischen aprotischen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Benzol, zum 3-Hydroxymethyl- /\ -cephalosporinester und anschließende Oxydation des 3-Hydroxymethyl-/^S. ~ cephalosporinsulfoxids nach bekannten Methoden unter Bildung des gewünschten 3-Hydroxymethyl-Za -cephalosporinsulfoxidester s hergestellt werden. Als organisches Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid oder dergleichen verwendet werden. Die· Mischung aus Dialkylsulfoxid und Wasser soll wenigstens etwa 25 Volumen-% des Dialkylsulfoxids enthalten. Der Wassergehalt der Mischung soll jedoch dem Halogenidgehalt des 3-Halogenmethyl- /V -cephalosporinesters wenigstens äquivalent sein. Beispielsweise kann p-Methoxybenzyl-S-hydroxymethyl-T-phenoxyacetamido- /\ -cephem-4-carboxylat-1-oxid durch Umsetzung von p-Methoxybenzyl-3— brommethyl-7-phenoxyacetamido-/^ -cephem-4-carboxylat mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethylverbindung) in einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid mit einem Volumenverhältnis von 1 : 1 und anschließende Behandlung mit 85%-iger m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methylenchlorid hergestellt werden. Die 2,2,2-Trichloräthyl-3-hydroxymethyl--A cephem-4-carboxylatester können durch Oxydation der 2,2,2-Trichloräthyl-S-hydroxymethyl- ^S. -cephem-4-carboxylat-Verbindungen, die beispielsweise in der ZA-PS 66/5105 beschrieben sind, mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittelsystem, zum Beispiel einer Mischung aus Methylenchlorid und 20 Volumen-% Isopropanol, hergestellt werden.
Als praktisch wasserfreie aprotische flüssige Verdünnungs-. Π Γttel eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren
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beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran, niedere Alkylalkanole, wie Äthylacetät und Amylacetat, niedere Alkannitr±le, wie Acetonitril und Propionitril, oder Nitroalkane, wie Nitromethan und Nitropropan. Wenn Temperaturen unterhalb von etwa -25 C angewandt werden, kann praktisch jedes tertiäre Amin verwendet werden. Wenn jedoch nur mäßig niedere Temperaturen angewandt werden (-250C bis + 15°C) weist das verwendete tertiäre Amin vorzugsweise einen pKa-Wert im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 5,8 auf. Beispiele für bevorzugte tertiäre Amine sind Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin und Chinolin.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit stöchiometrisehen Äquivalenten der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit wenigstens einem geringen Überschuß des Phosphorhalogenids im Verhältnis zum 3-Hydroxy-methyl- /S -cephalosporinsulfoxidester, um dessen vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Es lassen sich 1 bis 10 Mol Phosphorhalogenid pro Mol Sulfoxidester verwenden. Im allgemeinen genügt ein Phosphorhalogenidüberschüß von 30 bis 100 %, um eine praktisch vollständige Umsetzung zu gewährleisten.
Der erhaltene 3-Halogenmethyl- /\ -cephalosporinsulfoxidester kann nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Beispielsweise kann die ftischung mit wässriger Natriumchlorid-, NatriumbicarbonatoderSalzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen werden, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die das gewünschte Produkt enthaltende organische Schicht kann dann abgetrennt und praktisch bis zur Trockne eingedampft werden, wodurch man praktisch reinen 3-Halogenmethyl- /N -
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cephalosporinsulfoxidester erhält.
Die erfindungsgemäß erhaltenen 3-Halogenmethyl- /\ -cephalosporinsulfoxidester der Formel I können zu 3-Halogenmethy1-
^S. -cephalosporinestern reduziert und anschließend durch Esterspaltung nach bekannten Methoden in die antibiotisch wirksamen freien 3-Halogenmethy Ι-,Ζίν-cephalosporinsäurederivate überführt werden. In manchen Fällen kann der SuI-foxidester alternativ zuer-st der Esterspaltung unterworfen und dann reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel I sind vor allem für die Herstellung von bekannten und neuen antibiotisch wirksamen Cephalosporin verbindungen von Bedeutung, die durch Verdrängung des Chlor-, Brom oder Jodatoms an dem 3-Halogenmethy!kohlenwasserstoff atom durch die gewünschte nucleophile Gruppe erfolgt. Beispielsweise kann man p-Nitrobenzyl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-^Ak-cephem-4-carboxylat mit Natrium- oder Kaliumacetat in einem organischen Medium zu p-Nitrobenzyl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-Δ -cephem-4-carboxylat umsetzen, und dann die Estergruppe durch Hydrierung nach bekannten Methoden entfernen, wodurch man 3-Acetoxymethy1-7-phenoxyacetamido-zi\ -cephem-4-carbonsäure, ein bekanntes Cephalosporinantibioticum, erhält. Möchte man noch wirksamere. Antibiotica herstellen, dann läßt sich die 7-Acylamidogruppe nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der US-PS 3 188 311 beschrieben sind, abspalten und das erhaltene Cephemgrundsystem anschließend mit 2'-Thiophen-2-essigsäure, dessen Säurechlorid oder einem gemischten An;-hydrid davon zum entsprechenden 3-Halogenmethy1-7-(2'-thienyl- acetamido)-/S -cephalosporinester acyliert werden, der dann durch Esterspaltung in die antibiotisch aktive Säure übergeführt oder mit einem nucleophilen Reagens zur Verdrängung des Chlors oder Broms umgesetzt und anschließend durch Ester-
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spaltung in das stärker aktive Antibioticum übergeführt werden kann. Hiernach läßt sich bespielsweise das bekannte Handelsprodukt Cephalothin herstellen. Der 3-Halogenmethyl-
Δ - cephalosporinester kann ferner mit einem schwefelhaltigen Nucleophilen umgesetzt werden, z.B. mit Methylmercaptan zum 3-Methylthiomethyl- /V -cephalosporinester. Dieser 3-Methylthlomethyl-/\ -cephalosporinester kann wie oben beschrieben zur Entfernung der 7-Acylgruppe oder einer anderen Aminoschutzgruppe und deren Ersatz durch eine gewünschte Acylgruppe/ z.B. ein N-blockiertes D-Phenylglycin, nach bekannten Acylierungsmethoden behandelt werden. Die N-Schutzgruppe und die Estergruppe lassen sich dann entfernen, wodurch man S-Methylthiomethyl^-D-ct-phenyl-cC-aminoacetamido- /S. -cephem-4-carbonsäure als Zwitterionhydrat oder Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, z.B. Natrium oder Kalium, oder Anion, z.B. Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat oder dergleichen, erhält.
& 3
Die erwähnten 3-Methylthiomethyl-/± -cephalosporine sind bei parenteraler oder oraler Verabreichung antibiotisch wirksam. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen z.B. oral in Dosen von etwa 250 mg bis etwa 500 mg, in Form von Kapseln oder Tabletten 4 bis 6 mal täglich an Patienten mit etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht werden. Einzelne Cephalosporinausgangsverbindungen, Zwischenprodukte und Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden hierin zur Vereinfachung mit Hilfe des bekannten "Cephem"-Nomenklatursystems bezeichnet.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
t-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-3-chlormethyl-/^i -cephem-4-
carboxylat-1-oxid
Eine Lösung von 0,110 g (0,25 mMol) tert-Butyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-Δ -cepheiti-4-carboxylat-i-oxid und 1 Tropfen Pyridih in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,060 g Phosphorpentachlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 25 2. gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 5 %-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Mischung (0,106 g) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt, wodurch 0,035 g Produkt erhalten werden. Die Struktur des tert-Butyl73-chlormethyl-7-phenoxyacetamido- /\^ -cephem-4<-ca durch ein NMR-Spektrum bestätigt.
phenoxyacetamido- /\^ -cephem-4<-carboxylat-1-oxids wird
Beispiel 2
Folgende weitere Verbindungen werden nach der·oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
a) p-Methoxybenzyl-S-brommethyl-?-(p-tolylacetamido)- -cephem-4-carboxylat-i-oxid aus Phosphorpentabromid und p-Methoxybenzyl-S-hydroxymethyl-?-(p-tolylacetamido)-ZX -cephem-4-carboxylat-i-oxid?
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b) p-Nitrobenzyl-S-brominethyl-?- (4 ' -trif luormethylphenoxyacetamido)-/\ -cephem-4-carboxylat-1-oxid aus Phosphor-
oxybromid und p-Nitrobenzyl-S-hydroxymethyl-?-(4'-trifluormethylphenoxyacetamido)-/\ -cephem-4-carboxylat-1-oxid;
c) 1,1-Dimethyl^-pentinyl-S-chlormethyl-?-(3'-methoxyphenylacetamido-/__i> -cephem-4-carboxylat-i-oxid aus
Phosphoroxychlorid und 1r1-Dimethyl-2-pentinyl-3-hydroxymethy1-7-(3'-methoxyphenylacetamido)-/\ -cephem-4-carboxylat-1-oxid;
d) tert-Butyl-3-brommethyl-7-/ (4'-aminomethyl)-phenyl-
-cephem-4-carboxylat-i-oxid aus Phos-
phoroxybromid und tert-Butyl-3-hydroxymethyl-7-/ (4'-(aminomethyl )phenylacetamido/-/^ -cephem-4-carboxylat-1-oxid;
e) 2,2,2-Tri, chloräthyl-S-chlormethyl-?- (3' > 4' -dichlorphenoxyacetamido)-^ -cephem-4-carboxylat aus Phos-
phortrichlorid und 2,2,2-Trichlor-3-hydroxymethyl-7-(3', 4'-dichlorphenoxyacetamido)-Δ -cephem-4-carboxylat-1-oxid, und
f) Benzhydryl-S-brommethyl^-phenylacetamido- /\ -cephem-4-carboxylat- 1 -oxid aus Phosphorpentabromid und Benz-
hydryl-3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-Z!S.-cephem-4-carboxylat-1-oxid.
Beispiel 3
tert-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-S-brommethyl-S-cephem-4-carboxylat-1-oxid
Eine Lösung von 0,208 g (0,5 mMol) tert-Butyl-7-phenoxy-
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acetamido-S-hydroxymethyl-S-cephem^-carboxylat-i-oxid in 40 ml Methylenchlorid von -35 0C, das 0,060 g {0f50 mMol) Ν,Ν-Dimethylanilin enthält, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,135 g (0,50 mMol) Phosphortribromid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die ReaJ<:tionsmischung eine Stunde bei -35°C gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wird in lithylacetat suspendiert. Die Äthylacetatlösung wird dreimal mit jeweils 50 ml 3 %-iger Salzsäure, einmal mit gesättigter Nätriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch 0,160 g rohe tert-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten werden. Das rohe Produkt wird an zwei präparativen Dünnschichtchromatographiekieselsäuregelplatten mit den Abmessungen 20 cm χ 20 cm χ 0,2 cm aufgetrennt. Von der Verbindung mit mittlerer Polarität werden 0,065 g in Form eines weißen Schaums isoliert. Im KernresonanzSpektrum wird nachgewiesen, daß es sich bei der Verbindung um tert-Butyl-3-brommethyl-· 7-phenoxyacetamido-S-cephem^-carboxylat-ioxid handelt.
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Claims (1)

  1. -•14-
    PATENTÄNSPRÜCH
    Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl losporinsulfoxidestern der Formel I
    -cepha-
    ii
    R-NH-CH-CH
    I I
    • CO-N
    COQR
    worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
    R für eine Gruppe der Formel
    steht,
    in der m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Z für Sauerstoff oder Schwefel oder
    3 eine chemische Bindung steht, R und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod,
    509815/1195
    C1-C-AIkOXy, N-geschütztes ot-Amino-C.-C alkyl, Butoxycarbonyl, Nitro, Cyano, oder Trifluormethyl ist, und ζ für 1 oder 2 steht,
    R1 für 2,2,2-Trichloräthyl, C^-Cg-tert.-Alkyl, C5-C7-tert.-Alkenyl, C5-C7-tert.-Alkinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Hydroxymethyl-
    A -cephalosporinsulfoxidester in Gegenwart eines terti-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel
    a) bei Temperaturen von etwa -75 bis 25 C mit einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid,
    oder .
    b) bei Temperaturen von etwa -75 bis etwa 50°C mit Phosphorpen tachlor id, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid
    oder Phosphoroxybromid umsetzt
    und den erhaltenen 3-Chlor-oder-Brom- A -cephalosporinsulfoxidester gegebenenfalls mit einem Alkali j odid zu dem entsprechenden
    •2
    3-Jo'dmethyl- ^-cephalosporinsulfoxidester umsetzt.
    509815/1195
DE2065708A 1969-03-28 1970-03-31 3-Halogenmethyl-Ä3-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2065708C3 (de)

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