DE20121853U1 - Verzögert freisetzende pharmazeutische Formulierungen - Google Patents
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Description
;H
München ■ Hamburg ■ Düsseldorf New York
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Dr, Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Udo Preuss (München) Dipl.-Ing. Korbinian Kopf, MA. (München) Dr. Norbert Hansen (München) Dipl.-Ing. Lutz Kietzmann LLM. (Düsseldorf) Dr. Martin Huenges (München) Dr. Holger Glas (München)
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Stephan N. Schneller (München)
In Kooperation mit:
Maiwald Inc.,
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Aktenzeichen Unser Zeichen
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EUROCELTiQUE s.a.
München,
11. April 2003
EUROCELTIQUE S.A.
122, Boulevard de la Petrusse, 2330 Luxemburg, Luxemburg
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Verzögert freisetzende pharmazeutische Formulierungen
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate und insbesondere verzögert freisetzende pharmazeutische Präparate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung verzögert
freisetzende pharmazeutische Formulierungen, welche einen Wirkstoff nach einer der
Verabreichung an einen Patienten folgenden Verzögerung freisetzen. Bevorzugte
freisetzende pharmazeutische Formulierungen, welche einen Wirkstoff nach einer der
Verabreichung an einen Patienten folgenden Verzögerung freisetzen. Bevorzugte
NH:hfu:mn:em
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Parr » Tot/th^'i-euthe^e^achpriarreffcergetAeolaifafiMialfoilVlunilsgn °. Bamberg)
Formulierungen können den Wirkstoff nach einer derartigen Verzögerung schnell freisetzen. Erfindungshintergrund
Die Entwicklung der chronobiologischen Kenntnisse, wie bespielsweise beschrieben von Lemmer im Journal of Controlled Release 16 (1991) 63-74 sowie Lemmer, European Heart Journal (1998) 19 (Ergänzungsband C) C50-C58, führte zu einem Interesse an der Chronotherapie, also der Freisetzung eines Wirkstoffs im Körper in Synchronisation mit dem biologischen Rhythmus. Die Rolle der 24-Stunden-Rhythmen (circadian rhythms) bei der Funktion des Körpers und somit der therapeutischen Bedürfnisse wurden besonders untersucht. Herz-Kreislauf-Funktion, Lungen-, Leber-, Magen-Darm- und Nieren-Funktionen folgen bekanntermaßen 24-Stunden-Rhythmen, und die Darmtätigkeit, der Darm-pH und die enzymatrische Sekretion variieren beispielsweise während des Tages. Vorausgesetzt, dass die Leber und Nieren-Aktivitäten auch variieren, folgt, dass die Absorption, der Metabolismus und die Ausscheidung vermutlich dem gleichen Muster folgen. Der therapeutische und toxische Effekt von Wirkstoffen kann daher eine beträchtliche Variation während des Verlaufs eines Tages entfalten. Es ist bevorzugt, dass die biologischen Rhythmen in Betracht gezogen werden, wenn ein neues Wirkstoffverabreichungssystem entwickelt wird.
Das Ziel ist es ein System zu gestalten, das es ermöglicht die Wirkstoffabgabe vom Akt der Wirkstoffverabreichung zu entkoppeln und mit dem biologischen Rhythmus gemäß der Chronotherapie zu synchronisieren. Die Wirkstoffverabreichung kann dann zu einer günstigen Zeit erfolgen, anstelle von einer Zeit die durch die Wirkstoffabgabe diktiert wird. Um diese Bedürfnisse anzugehen ist ein gesteuertes, gepulstes oder programmiertes Wirkstoffabgabe system eher geeignet, gegenüber einer herkömmlichen normalen Freisetzung oder einer kontrolliert freisetzenden Verabreichungsform. Dieses System könnte einen oder mehrere der folgenden Vorteile bieten:
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Erzeugung maximaler Vorteile beim minimalen Nebenwirkungen;
- Vermeidung von Wirkstofftoleranz;
- Überwindung eines sättigbaren First-Pass-Verlusts über den gastrointestinalen Trakt;
- Verringerung der Dosishäufigkeit und des Dosisgehalts und dadurch Erhöhung der Patientenzufriedenheit;
- Abgabe des Wirkstoffs zum Zeitpunkt des höchsten Bedarfs.
Einige verzögert freisetzende Dosierungsformen sind bereits bekannt. Die mechanische Spaltung einer verzögert freisetzenden Beschichtung gewährleistet einen Mechanismus für ein verzögert freisetzendes System. Gemäß einem Vorschlag wird eine Formulierung hergestellt, die einen Kern umfasst, welcher einen Wirkstoff und ein Quellmittel enthält, beschichtet mit einem wasserunlöslichen aber permeablen Polymer, siehe Ueda et al. im Journal of Drug Targetting, 1994, 2, 35-44. Nachdem das Mittel oral verabreicht wurde, permeiert Wasser in den Kern, welcher hydratisiert wird und aufquillt. Die durch die Aufquellung bewirkte Spannung zerreißt die Beschichtung und ermöglicht die Freisetzung des Wirkstoffs. In einer Variation davon werden verschiedene Füllstoffe verwendet, einschließlich eines Brausemittels, die in Kapseln gefüllt und mit wasserunlöslichen Polymeren beschichtet werden.
Santus G. und Baker R., 1995, Journal of Controlled Release 35 (1995) 1, haben die Literatur zusammengefasst, die das Konzept des osmotischen Drucks bei der Steuerung der Wirkstofffreisetzung verwenden. Einzeldosiseinheiten wie etwa Tabletten, harte und weiche Kapseln und andere mechanische osmotische Pumpen wurden zusammengefasst und analysiert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass osmotische Systeme in wirksamer Weise verwendet werden könnten, um die Zeit und die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung zu bestimmen. Dementsprechend wird das Quellmittel im Kern durch ein osmotisches Mittel ersetzt, und der Kern mit einer semi-permeablen Membran beschichtet. Der osmotische Druck übt eine Belastung auf die Membran aus, zerreißt diese und führt so zu einer schnellen
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Freisetzung des Wirkstoffs. Diese Technologie ist auch geeignet für Mittel mit einem geringen Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis, etwa Einzeldosisformen wie beispielsweise Tabletten.
Eine andere Art von Abgabesystem vertraut auf die Hydratisierung oder Erosion. Ein erwähnenswertes Beispiel besteht aus einer wasserunlöslichen Kapsel die mit einem Wirkstoff gefüllt und mit einem Hydrogel zugestöpselt ist, und mit einer wasserlöslichen Kappe bedeckt ist. Nachdem die Kapsel oral verabreicht wurde löst sich die Kappe auf und der Hydrogelstopfen wird nach einer bestimmten Zeit vollständig hydriert und ausgestoßen, wodurch eine schnelle und vollständige Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht wird. Eine solche Vorrichtung, bezeichnet als PulsincapIM-Mittel wurde von Scherer DDS 1991 offenbart, siehe Pharma. J., Band 247, 138.
Ein alternatives auf einen Schlag freisetzendes Wirkstofffreisetzungssystem wird von Krogel und Bodmeier in Pharmaceutical Research, 1998, 15, 474 beschrieben, das einen erodierbaren Stopfen als Verschluss auf einem nicht permeablen Kapselkörper verwendet, der durch Kompression oder aus einer Schmelze geformt wird.
Wiederum ein anderes Abgabesystem basierend auf Hydratisierung und Erosion wird von Pozzi et al. im Journal of Controlled Release, 1994, 31, 99-108 beschrieben. Das Mittel ist ein Feststoffkern, der mit einer hydrophoben Tensidschicht überzogen ist, die als eine wässrige Dispersion aufgetragen wurde, und zu der ein wasserlösliches Polymer zugesetzt wurde um die Haftung auf dem Kern zu verbessern. Die Beschichtung wird in einer wässrigen Umgebung rehydriert und redispergiert in einer Zeit, die proportional zur Dicke des Films ist. Daher wurde der Überzug so gestaltet, dass er vollständig nach einer vorherbestimmten Verzögerungszeit entfernt wurde, die von der Überzugdicke abhängt. Die verschiedenen physiologischen und chemischen Umgebungen im Verlauf des gastrointestinalen Traktes scheinen die Freisetzungszeiten nicht signifikant zu verändern.
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Ein weiteres verzögernd freisetzendes System umfasst einen Feststoffkern aus einem Wirkstoff und einer organischen Säure, wie etwa Bernsteinsäure, beschichtet mit einem dicken Überzug aus Eudragit RS, siehe Narisawa et al., 1994, Pharm. Res. Band 11, 111, sowie Narisawa et al., International Journal of Pharmaceutics 148 (1997) 85-91. Eudragit RS ist ein Copolymer das aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen synthetisiert wird. Der durch dieses Polymer gebildete Film ist wasserunlöslich mit niedriger Permeabilität. Bei vollständiger Hydratisierung penetriert Wasser schrittweise durch die Membran in den Kern und löst die organische Säure. Die resultierende Polymer/Säurewechselwirkung führt zu einer strukturellen Veränderung des Uberzugfilms, vergrößert die Permeabilität, was wiederum die Wirkstofffreisetzung erhöht.
Ein ähnlicher Ansatz wie der obige wird von Ishibashi et al. im International Journal of Pharmaceutics, 168 (1998) 31-40 beschrieben. Dieses Mittel umfasst eine Mischung aus Wirkstoff und organischer Säure in Form von festen Kernen die in Gelatinekapseln gefüllt werden. Die Kapsel ist mit drei verschiedenen Polymerschichten überzogen; einer inneren Schicht die aus einem kationischen Polymer besteht, das sich in sauren Flüssigkeiten auflöst, eine wasserlösliche Zwischenschicht, sowie eine äußere Schicht die aus enterischen Materialien besteht, die bei einem pH oberhalb von 5 aufgelöst werden. Die Zwischenschicht dient dazu, einen direkten Kontakt zwischen der inneren und äußeren Schicht zu verhindern. Die vorhergesagten Eigenschaften dieses Produktes sind, dass die Wirkstofffreisetzung im Magen durch die äußere Polymerschicht verhindert wird, und dass nach dem Eintritt in den Darm die äußeren und mittleren Schichten sich schnell auflösen, aber die innere Polymerschicht zurückbleibt und eine Wirkstofffreisetzung im Darm verhindert wird, und anschließend, wenn der pH innerhalb der Kapsel schrittweise mit der Auflösung der organischen Säure abnimmt und die innere Polymerschicht durch die saure Flüssigkeit aufgelöst, der Wirkstoffgehalt schnell freigesetzt wird.
Ein einfacher Ansatz zur Verzögerung der Freisetzung von Wirkstoffen beruht einfach auf dem enterischen Verhalten einiger Polymere, wobei die Verzögerung von der Verweilzeit im Magen abhängt. Mittel dieser Art, die Tabletten, Kapseln, Sphäroide und Kügelchen umfassen können, können mit Polymeren überzogen sein die nur in einem Medium von pH 5 oder höher gelöst werden. Der beschichtete Kern wird den niedrigen pH im Magen überleben und seinen Inhalt schnell in der alkalischen Umgebung des oberen Darmabschnitts freisetzen. Die systemische Abgabe von therapeutischen Peptiden und Proteinen über den Dickdarm kann auch mit Hilfe einer verzögert freisetzenden Dosierform erreicht werden. In letzter Zeit hat die unvorhergesehen rasche Entwicklung der Biotechnologie und der Gentechnologie dazu geführt, dass eine beträchtliche Zahl von Peptiden und Proteinen zu einem vernünftigen Preis verfügbar sind. Die Dickdarmabgabe hat viel Interesse auf sich gezogen, siehe zum Beispiel Banga und Chien im International Journal of Pharmaceutics, 48 (1988) 15-50; Fix im Pharmaceutical Research, 13 (1996) 1760; sowie Ziv et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 83 (1994) 792. Unter den verschiedenen intensiv studierten Routen ist die Abgabe über den Dickdarm aufgrund der niedrigen Aktivität der pankreatischen Enzyme, der verringerten „brushborder"-Membran-Peptidase-Aktivität und der Vermeidung eines Leber-Erstdurchgangs.
Die verfügbaren Technologien für verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen haben eine Reihe von Nachteilen. Die Entwicklung eines Systems, das unabhängig von den physiologischen Bedingungen des gastrointestinalen Traktes ist, unbeeinflusst durch Ernährung und Fastenzustand der Patienten, stellt eine beträchtliche Herausforderung dar.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die in der Lage ist zunächst verzögert und anschließend schnell den aktiven Bestandteil freizusetzen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt. Mit einer derartigen Zusammensetzung gibt es eine Verzögerung oder einen zeitlichen Abstand bei der Abgabe des Wirkstoffs nach der Verabreichung. Die Zusammensetzung umfasst einen Kern der einen Wirkstoff sowie ein Durchbruchsmittel (disruption agent) umfasst. Es gibt eine regulatorische Membranbeschichtung auf dem Kern die aus einer Mischung eines wasserlöslichen gelbildenden Polymers und eines wasserunlöslichen filmbildenden Polymers gebildet ist.
Das wasserunlösliche filmbildende Polymer bildet zusammen mit dem wasserlöslichen gelbildenden Polymer einen Filmüberzug auf dem Kern, und dient dazu, den Wassereintritt zu regulieren. Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein wird angenommen, dass nach der Verabreichung der Zusammensetzung an einen Patienten eine Verzögerung auftritt, während Magen- und andere Flüssigkeiten das wasserlösliche Polymer der regulatorischen Membranbeschichtung hydratisieren um ein Gel zu bilden. Während die Zeit verstreicht, wird dieses Gel dann schrittweise zersetzt, und ermöglicht der Flüssigkeit, das Durchbruchsmittel zu erreichen und ein Reißen, Strecken oder eine andere Zerstörung der Integrität der verbleibenden Membran herbeizuführen. Mit dem Verlust der Integrität ergibt sich eine Freisetzung des Wirkstoffs. Diese Theorie kann erklären warum es möglich ist, etwa eine verzögerte Freisetzung für beispielsweise mindestens eine oder zwei Stunden zu gewährleisten und anschließend eine schnelle und vollständige Freisetzung im Rahmen einer vorherbestimmten Zahl der folgenden Stunden auftritt.
Die Zusammensetzung kann eine Einheitsdosisform wie etwa eine Tablette oder Pastille sein, ist aber vorzugsweise eine Multi-Einheitsdosisform umfassend Multi-Partikel, zum Beispiel
Kügelchen oder Sphäroide. Die multipartikulären Teilchen können in einer Kapsel enthalten sein, wie etwa einer Hartgelatinekapsel oder ein Sachet, oder unter Druck zu Tabletten geformt werden.
Es ist allgemein klar, dass multipartikuläre Teilchen mit einem hohen Oberflächen-zuVolumen-Verhältnis nicht geeignet sind für die derzeit verfügbare verzögerte Freisetzungstechnologie. Um die Wasserpermeation in die Kerne der multipartikulären Teilchen zu verzögern, wird daher eine wasserregulierende Membran durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt. Der Druck, der von dem Durchbruchsmittel ausgeht, ist dann ausreichend um die verbleibende Membran nach der vollständigen Hydratisierung zu zerreißen.
Beispiele geeigneter Durchbruchsmittel für die Zusammensetzung dieser Erfindung umfassen Polymere mit der Fähigkeit bei Hydratisierung zu expandieren, wie etwa gering substituierte Hydroxypropylcellulose (LH-11®, LH-21® undLH20®, Shin-Etsu Chemical, Japan), Natriumstärkeglycolat (Explotab®, Edward Mendell USA), Natriumcarboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol® FMC USA), sowie Carbomere (Carbopol® 971p und Carbopol® 974p BF Goodrich, US).
Weitere Beispiele geeigneter Durchbruchsmittel umfassen Verbindungen die einen inneren osmotischen Druck innerhalb der Membran aufbauen können, wie etwa Natriumchlorid, Magnesiumsulfat und andere Elektrolyte, oder Sucrose, Mannitol oder Zucker und polyhydrische Alkohole.
Der Bedarf für Expansions- oder osmotische Mittel kann möglicherweise vermieden werden, wenn eine hohe Beladung eines wasserlöslichen Wirkstoffs verwendet wird, da ein wasserlöslicher Wirkstoff als osmotisches Mittel wirken kann und den benötigten internen Druck bei der Hydratisierung erzeugen kann.
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Zusätzlich zum Durchbruchsmittel und dem Wirkstoff können die Kerne auch ein oder mehrere herkömmliche Hilfsstoffe umfassen. Im Fall von Sphäroiden können solche Hilfsstoffe Sphäronisiermittel wie etwa mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und Bindemittel wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose enthalten. Alternative Sphäronisierungsmittel, die verwendet werden können, umfassen andere Grade mikrokristalliner Cellulose, Lactose und andere Zucker. Andere freisetzungsmodifizierende Mittel wie etwa Tenside (zum Beispiel tween 80, und andere ionische oder nichtionische Tenside).
Die Kerne können einen Durchmesser von 0,5 bis 4,0 mm aufweisen, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 mm, und insbesondere bevorzugt 1,0 bis 2,0 mm, vor der Beschichtung.
Vorzugsweise enthalten die Kerne 5 bis 80 Gew.-% der Aktivsubstanz und 0 bis 50 %, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% Quellmittel oder 0 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% eines osmotischen Mittels. Im Falle der Sphäroide können Sphäronisiermittel und Bindemittel in Mengen vorliegen, die üblicherweise benötigt werden um eine zufriedenstellende Sphäronisierung zu erzielen und können bis zu 5 bis 90 Gew.-% betragen, beispielsweise können Sphäroidkerne hergestellt werden die 5 bis 90 Gew.-% Sphäronisiermittel wie etwa mikrokristalline Cellulose sowie 0 bis 1 Gew.-% Bindemittel enthalten.
Das wasserlösliche gelbildende Polymer der regulatorischen Membranbeschichtung ist vorzugsweise eine hochviskose Hydroxyalkylcellulose wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Methylcellulose.
Das wasserunlösliche filmbildende Polymer der regulatorischen Membranbeschichtung ist vorzugsweise eine Alkylcellulose wie etwa Ethylcellulose. Vorzugsweise gewährleistet das Polymer eine pH-unabhängige Freisetzung.
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Die Beschichtung kann das wasserlösliche gelbildende Polymer und das wasserunlösliche filmbildende Polymer in einem weiten Bereich von Verhältnissen enthalten. Insbesondere kann die Veränderung der Bestandteile der Beschichtungslösung und der Überzugsgrad auch die zeitliche Lücke oder die Verzögerungszeit verändern. Beschichtungslösungsbestandteilverhältnisse von 10:90 bis 90:10, vorzugsweise 20:80 bis 80:20 filmbildendes wasserunlösliches Polymer (Ethylcellulose), hochviskosem gelbildendem Polymer (HPMC oder Methylcellulose) mit oder ohne andere Bestandteile wie etwa Schmiermittel und Antihaftmittel einschließlich Talkum, Magnesiumstearat, Glycerol, Monostearat und geschmolzenes Siliziumdioxid können in wirksamer Weise verwendet werden um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Der zeitliche Abstand zwischen der Dosierung und dem Beginn der Freisetzung kann auch durch Verändern der aufgetragenen Überzugsmenge modifiziert werden. Es werden so wenig wie 2,5 % oder 10 % bis zu so viel wie 100 %, vorzugsweise 20 bis 70 % an Überzugsgewichtszunahme benötigt um die Verzögerung und das Freisetzungsprofil zu erzeugen.
Die Beschichtung kann zusätzliche herkömmliche Beschichtungshilfsmittel wie etwa Weichmacher, beispielsweise Triethylcitrat oder Dibutylsebacat, Antihaftmittel wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat, Glycerol, Monostearat oder geschmolzenes Siliziumdioxid, sowie nichtionische, anionische oder kationische Tenside, beispielsweise tween 80 oder Natriumlaurylsulfat, sowie andere überzugsmodifizierende Mittel enthalten.
In einem wässrigen Medium wie einem in-vitro-Auflösungsmedium oder in in-vivo-Magenflüssigkeit wird angenommen, dass das wasserlösliche Polymer typischerweise hydratisiert wird um ein dickes Gel zu erzeugen. Fortgesetzte Aussetzung an das wässrige Medium kann das wasserlösliche Polymer weiter hydratisieren, das sich dabei schrittweise auflöst und entfernt wird, wobei ein poröses Netzwerk der wasserunlöslichen Beschichtung zurückgelassen wird.
Die Zeitverzögerung der Freisetzung des aktiven Bestandteils kann eingestellt werden durch Variieren der Menge der Beschichtung wie auch durch das Verhältnis von wasserlöslichem zu wasserunlöslichem Polymer. Weichmacher, Antihaftmittel und andere überzugsmodifizierende Mittel wie etwa Tenside können auch verwendet werden um den zeitlichen Abstand zu modifizieren.
Die schnelle und im wesentlichen vollständige Freisetzung des Wirkstoffs wird durch mechanisches Strecken und vorzugsweise Zerreißen der Beschichtung als Ergebnis des Aufquellens oder des durch die Hydratisierung des Kerns bewirkten osmotischen Drucks erzielt.
Bevorzugte Ausführungsformen der Mittel der Erfindung setzen im wesentlichen keinen aktiven Bestandteil (zum Beispiel weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 %, insbesondere bevorzugt weniger als 2 % und am meisten bevorzugt weniger als 1 %) im Verzögerungszeitraum von bis zu 1 bis 6 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden und insbesondere bevorzugt 1 bis 2 Stunden frei. Es ist bevorzugt, dass nach der Verzögerung im wesentlichen der gesamte Gehalt des aktiven Bestandteils (zum Beispiel mehr als 50 %, vorzugsweise mehr als 75 %, insbesondere bevorzugt mehr als 90 %, und am meisten bevorzugt mehr als 95 % oder 99 %) über einen Freisetzungszeitraum von nicht mehr als Stunden, vorzugsweise über einen Zeitraum von bis zu 4 Stunden, beispielsweise 1 bis 4 Stunden, weiter bevorzugt bis zu 2 Stunden, beispielsweise 1 bis 2 Stunden freigesetzt wird. Bei einer Variation ergibt sich eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs, beispielsweise über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden.
In bevorzugten Ausführungsformen unter Verwendung von Quellmitteln ist die Zusammensetzung des Kerns vorzugsweise eine, die sich, wenn der Kern vollständig hydratisiert ist, auf 20 % bis 100 % ihres Trockenvolumens expandiert.
In einer weiteren Ausführungsform gewährleistet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen, das das Beschichten eines Kerns der eine Mischung eines Wirkstoffs und Durchbruchsmittels enthält, mit einer Mischung aus wasserlöslichem gelbildenden Polymer und einem wasserunlöslichen filmbildenden Polymer umfasst.
Die vorliegende Erfindung ist für viele Arten von Wirkstoffen geeignet. Beispiele derartiger Wirkstoffe umfassen Hypnotika, entzündungshemmende Mittel, Steroide, Entwurmungsmittel (antihelmintics), Antipilzmittel, Antikrebsmittel, Proteine und Peptide. Geeignete Hypnotika umfassen Zolpidem, Zoplicon und Zalaplan; geeignete entzündungshemmende Stoffe umfassen 5-Aminosalicylsäure, Diclofenac und Indomethacin; geeignete Steroide umfassen beispielsweise Corticosteroide, vorzugsweise Fluticason, Budesonid und Prednisolon-Natriummetasulfobenzoat; Entwurmungsmittel, Antipilzmittel, Antikrebsmittel, Proteine sowie Peptide.
Eine weitere Klasse von geeigneten Verbindungen umfasst die Verbindungen die in der WO/40628 beansprucht werden, wie etwa 4-(4'-Fluorophenoxy)benzaldehydsemicarbazon. Im WO-Text sind die Verbindungen für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems beschrieben, die WO 98/47869 beschreibt aber auch deren Verwendung zum Blockieren von Natriumkanälen und bei der Behandlung von chronischen Schmerzen.
Bei der Formulierung von Erzeugnissen dieser Erfindung können der aktive Bestandteil mit 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg in die Sphäroidkerne eingebracht werden. Die freisetzungsmodifizierenden Bestandteile wie etwa osmotische und/oder expandierende Mittel und die Sphäronisierhilfsmittel können von 5 bis 80 % des Gesamtgewichts der Sphäroidkerne variiert werden.
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Eine wichtige Anwendung für ein verzögert abgebendes System ist die Gabe eines kurzzeitwirkenden Hypnotikums am frühen Morgen. Verschiedene psychatrische Krankheitszustände wie etwa Angstzustände, Depressionen und Drogenmissbrauch sowie Alkoholmissbrauch sind übliche Ursachen von Schlafstörungen, die in einem frühzeitigen Erwachen resultieren können. Kurzzeitig wirkende hypnotische Wirkstoffe werden häufig für die Behandlung von Angst und depressionsbezogenem Schlafmangel verwendet. Zolpidemtartrat (5 bis 10 mg) und Zopiclon (7,5 bis 15 mg) werden beim Zubettgehen in einer herkömmlichen normal freisetzenden Dosierungsform eingenommen und sind kommerziell erhältlich. Diese und andere ähnliche Wirkstoffe haben einen schnellen Beginn der therapeutischen Wirkung und eine maximale Peakplasmakonzentration innerhalb von Stunden, sowie eine Abbauhalbwertszeit im Bereich von 2 Stunden.
In der vorliegenden Erfindung wird postuliert, dass eine neue feste Darreichungsform mit einer zweistündigen Verzögerung der Freisetzung gefolgt von einer schnellen und vollständigen Freisetzung über 2 bis 3 Stunden in optimaler Weise einen geeigneten kurzzeitig wirkenden sedativ hypnotisch wirkenden Wirkstoff abgeben kann. Das Abgabesystem kann in wirksamer Weise die Verzögerungszeit der Freisetzung aus der Arzneiform steuern und wird weder durch den physiologischen Zustand des gastrointestinalen Trakts (zum Beispiel pH, Tätigkeit, Verweilzeit), den Ernährungs- oder Fastenzustand des Patienten, und durch den Wach- oder Schlafzustand des Patienten beinflusst. Daher wird vorgeschlagen, dass eine verzögert freisetzende Arzneiform eines kurzzeitwirkenden Hypnotikums der einer herkömmlichen normal freisetzenden Formulierung überlegen ist. Die verzögert freisetzende Darreichungsform wird so gestaltet, dass sie vor dem Zubettgehen eingenommen wird, den Wirkstoff aber erst zu der Zeit freisetzt, wenn er am meisten benötigt wird, beispielsweise vor dem Erwachen in den frühen Morgenstunden. Diese Art von Arzneiform kann die folgenden Vorteile gegenüber denjenigen mit herkömmlicher normaler Freisetzung gewährleisten:
es wird eine geringere Dosis benötigt
der Patient erhält den Wirkstoff vor dem Erwachen
eine geringere Dosis bedeutet geringere Toxizität, verbesserte Verträglichkeit und weniger hangover-Symptome am Morgen.
Ein weiteres Beispiel ist es, sich dem biologischen Rhythmus des Magenabschnittes anzupassen. H2-Blocker wie etwa Cimetidin, Ranitidin, können gegeben werden um sicher zu stellen, dass sie ihren maximalen Effekt am Nachmittag erzielen, wenn die Säuresekretion an ihrem höchsten Punkt ist.
Nächtliches Asthma ist ein sehr häufiger Vorgang bei Asthmapatienten, daher ist es ratsam, die Asthmamedikamente wie etwa Theophyllin in den frühen Morgenstunden vor dem Zeitpunkt des normalen Erwachens abzugeben. Eine verzögert freisetzende Zusammensetzung dieser Erfindung wird die erforderliche Menge des Wirkstoffs zum Zeitpunkt des maximalen Bedarfs bereitstellen.
Betabiocker und Kalziumkanalblocker verringern im allgemeinen hohen Blutdruck wirksamer während des Tages als während der Nacht.
Ein weiteres Beispiel ist die Verabreichung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoffen um Arthritis zu behandeln. Üblich ist morgendliche Gelenksteifigkeit bei Arthritis, und das verzögert freisetzende System kann beim Zubettgehen eingenommen werden um den Wirkstoff kurz vor dem Erwachen abzugeben, und für den Patienten den maximalen Vorzug zu erzielen.
Die verzögert freisetzende Arzneiform kann auch entwickelt werden, um zwei Dosen in einer einzelnen Arzneiform in Form eines Pulsprofils abzugeben, bei dem eine hohe aktive Konzentration in Kombination mit einem Tiefpunkt niedriger Konzentration erwünscht ist.
Eine sofort freisetzende Wirkstoffformulierung kann entweder aufbeschichtet werden, oder direkt mit der verzögert freisetzenden Arzneiform in eine einzelne Kapsel eingefüllt werden. Der erste sofort freigesetzte Teil des Wirkstoffs wird unmittelbar nach der Einnahme der Kapsel zur Verfügung gestellt. Der zweite Teil der Dosis wird nach einer vorherbestimmten Verzögerungszeit entweder auf schnelle oder kontrolliert freisetzende Weise verfügbar gemacht. Diltiazemhydrochlorid und Methylphenidathydrochlorid sind unter den Wirkstoffen, für die ein pulsierendes Profil empfohlen wird.
Dieser Ansatz kann auch angewendet werden um anti-emetisch wirksame Stoffe für postoperative Krankheiten abzugeben. Die verzögert freisetzende Arzneiform kann als Prämedikation vor der Operation abgegeben werden, wenn sich der Patient nicht übergibt, um den Wirkstoff dann freizusetzen wenn er am meisten gebraucht wird.
Eine verzögert freisetzende Arzneiform kann auch eine wesentliche Anwendung bei der Abgabe von Wirkstoffen über den Dickdarm finden. Wirkstoffabgabe über den Dickdarm hat die Vorteile lokaler Effekte, wie etwa topische Behandlung von Krankheiten wie etwa dem Reizdarmsyndrom, ulcerative Colitis, Morbus Crohn, Dickdarmkarzinom und viele bakterielle und Wurm-Infektionen. Eine 3 bis 4-stündige Durchgangszeit durch den Dünndarm scheint unabhängig zu sein von den physiologischen Bedingungen oder der Art und der Menge der vorliegenden Nahrung, siehe Davis et al., International Journal of Pharmaceutics 21 (1986) 167-177. Für die Abgabe im Dickdarm ist es das Hauptziel den Ort der Freisetzung sicher zu stellen, weniger die Zeit der Freisetzung. In diesem Bereich werden die Formulierungen der vorliegenden Erfindung wie etwa die multipartikularen Teilchen typischerweise eine zusätzliche enterische Beschichtung aufweisen. In dieser Hinsicht kann die Dauer des Durchgangs der Multipartikulate durch den Magen stark variabel sein, aber die Zeit des Durchgangs durch den Darmtrakt ist eher vorhersagbar. Daher könnte die enterische Beschichtung sich etwa eine Stunde, nachdem die multipartikulären Teilchen den Magen verlassen, auflösen, und die verzögert freisetzende Beschichtung kann anschließend eine
Zeitverzögerung von beispielsweise zwei oder drei Stunden danach gewährleisten. Die benötigte Zeit um den ileocoacalen Bereich zu erreichen, im wesentlichen die Verbindung des Dünndarms und des Dickdarms, beträgt etwa drei bis vier Stunden, so dass die Multipartikulate mit enterischer Beschichtung eine Abgabe im Dickdarm sicherstellen können. Die durch die enterische Beschichtung gegebene Verzögerung kann durch Auftragen verschiedener Gewichte der enterischen Beschichtung variiert werden, wie auch durch Variieren der Art der Beschichtung.
Verschiedene Corticosteroide wie etwa Budesonid, Fluticason sowie Prednisolon-Natriummetasulfobenzoat sind in erster Linie Behandlungsmittel für akute und wiederkehrende entzündliche Darmkrankheiten, insbesondere bei der Behandlung von ulcerativer Colitis und Morbus Crohn. Wie andere Steroide sind sie nicht ausreichend ortspezifisch, mit einer breiten Vielzahl von Nebenwirkungen aufgrund systemischer Absorption. Der Dünndarm ist der Hauptort der Wirkstoffabsorption. Das Vermeiden der Wirkstofffreisetzung im Dünndarm kann entweder vollständig die systemische Absorption verhindern oder zumindest beträchtlich verringern. Die oben ausgewählten Wirkstoffe besitzen eine niedrige systemische Absorption, insbesondere im Bereich des Dickdarms. Das Einbringen dieser Wirkstoffe in die verzögerte Freisetzungtechnologie wird die systemische Absorption weiter verringern und damit Nebenwirkungen verringern.
Feste Budesonid-Arzneiformen sind als Sphäroide in Kapseln erhältlich. Aus der Zusammensetzung der nichtaktiven Bestandteile wird angenommen, dass das Produkt nachhaltig freisetzend formuliert ist und mit einer enterischen Beschichtung überzogen ist. Es wurde berichtet, dass 68 % und 69 % des gesamten absorbierten Budesonids aus dieser Formulierung im Ileum und ansteigenden Dickdarm bei 8 fastenden bzw. gesund ernährten Patienten erfolgte. Die empfohlene tägliche Dosis für die induzierte Remission beträgt 9 mg einmal am Tag morgens über bis zu 8 Wochen.
Fluticasonpropionat ist ein anderer Steroidkandidat und wird gegenwärtig bei der Behandlung von Asthma verwendet, und wurde ferner auch bei der Behandlung von Morbus Crohn und ulcerativer Colitis oral verwendet. Aufgrund seiner niedrigen Bioverfügbarkeit wurde von Fluticason berichtet, dass es in der Lage ist topische entzündungshemmende Wirkung ohne jede oder mit minimalen Nebenwirkungen zu erzielen. Die empfohlene orale Dosis für Fluticason liegt bei 5 mg viermal am Tag bei nichtspezifischen Abgabesystemen. Eine geringere Dosis oder Häufigkeit kann für verzögert freisetzende Systeme empfohlen sein.
Prednisolon-Natriummetasulfobenzoat (PSMB) ist ein Prednisolonanalogon, kürzlich getestet in einem Mittel für die Abgabe im Dickdarm bei der Behandlung von Reizdarmsyndrom-Krankheitszuständen. PSMB ist eine sehr polare Verbindung, die nur sehr schlecht absorbiert wird, mit einer sehr geringen Bioverfügbarkeit. PSMB ist auch am Markt verfügbar, für die Behandlung von ulcerativer Colitis und Morbus Crohn in Form von flüssigen Klistieren und Schaum für die rektale Verabreichung. Die empfohlene Dosis entspricht 20 mg Prednisolon. Prednisolon-Natriummetasulfobenzoat 157 mg entspricht ungefähr 100 mg Prednisolon.
Die niedrige bis moderate Dosisstärke der drei oben genannten Corticosteroide (3, 5 sowie 32 mg Budesonid, Fluticason bzw. PSMB) macht sie zu bevorzugten potentiellen Kandidaten für die verzögerte Freisetzungstechnologie dieser Erfindung. 1 bis 50 %, beispielsweise 10 bis 20 % Wirkstoffbeladung in den Sphäroidkernen führt zu einem höheren Gehalt anderer wesentlicher Additive wie etwa Sphäronisiermittel und Durchbruchsmittel um die Qualität der Sphäroide zu verbessern und die prompte und vollständige Freisetzung des Wirkstoffs nach einer vorherbestimmten Zeit zu steigern.
Obwohl die zeitverzögerten Einzeldosis-Arzneiformen wie etwa Tabletten und Kapseln leichter zu entwickeln sind, sind Vielfacheinheiten-Arzneiformen wie etwa Multipartikulate, Kügelchen und Sphäroide mit besonders ausgeprägten pharmazeutischen Vorteilen verbunden, welche umfassen:
optimaler Fluss
effiziente Vermischung
effiziente Vermischung
- wirksame Beschichtung
- reproduzierbare Verkapselung und Tablettierung
Zusätzlich bieten sie viele therapeutische Vorteile:
gleichmäßiger Durchgang durch den gastrointestinalen Trakt, unbeeinflusst durch den physiologischen Zustand und vom Ernährungs- oder Fastenzustand des Patienten, geringes Risiko von Dosisdumping,
weniger reizend im gastrointestinalen Trakt,
die Wirkstofffreisetzung deckt eine breitere Fläche der Absorptionsstelle ab.
Die Magenleerung der Arzneiformen ist in Abhängigkeit von den physiologischen Zuständen, des Ernährungs- oder Fastenzustands sowie von der Form, Größe und dem physikalischen Zustand der Arzneiform hoch variabel. Die bevorzugten Multieinheiten können durch Extrusions-Sphäronisierung erzeugt werden, was den Fachleuten gut bekannt ist. Typischerweise sind Materialien, die für das mechanische Aufreißen geeignet sind, nicht leicht zu sphäronisieren, da sie bei der Nassmassenverarbeitung aufquellen und dramatisch expandieren. Hier wird eine Kombination mit einem Polymer verwendet, das als Bindemittel wirkt und als Rundungsmittel, beispielsweise HPMC, PVP. Bindemittel können erst in Wasser gelöst werden oder vor dem Verarbeiten in der nassen Masse mit den anderen Bestandteilen trocken vermischt werden.
Die Schwierigkeiten des Erzielens von ausreichenden mechanischen Spannungen oder Reißen der Beschichtung bei einer Multieinheit mit einem großen Oberfiächen-zu-Volumen-Verhältnis werden durch Verarbeitung dahingehend überwunden, dass die benetzte
Sphäroidgröße maximiert wird und die trockene Sphäroidgröße minimiert wird. Sphäroide haben typischerweise einen Durchmesser von 0,5 bis 1,5 mm, für die Zwecke dieser Erfindung ist jedoch ein oberer Größenbereich von 1,0 bis 2,0 mm eher bevorzugt um ein kleineres Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis zu erreichen. Um diesen oberen Größenbereich zu erreichen, insbesondere in Gegenwart eines Expandiermittels, werden größere Extrudate benötigt. Daher werden Extruder-Löcher mit größerem Durchmesser benötigt, beispielsweise 1,3 bis 2,0 mm Durchmesser (die Maximalgröße wird mit 3 mm geschätzt).
Nach dem Verfahren des Nassmassenverarbeitens und der Extrusion werden die Sphäroide aufgrund von Hydratisierung/Expansion der Polymere mit ihrer maximalen Größe hergestellt. Beim Trocknen ziehen sich die großen Sphäroide zu einer kleineren fixierten Größe zusammen. Um sicher zu stellen, dass die nassen Sphäroide sich auf die kleinste mögliche Größe zusammenziehen, wird ein Trocknungsverfahren mit niedriger Geschwindigkeit benötigt um die Bildung von Verkrustungen zu vermeiden, die den natürlichen glatten Kontraktionsprozess einschränken könnten. Schnelle Trocknung führt zu größeren Sphäroiden mit großen Lücken innerhalb der Struktur. In diesem letzteren Falle ergäbe sich eine Hydratisierungs-Expansion eher aufgrund der Lücken als aufgrund des Gesamtvolumens des Kügelchens.
Durch Einbau eines Bindemittels in die Kernformulierung, Extrudieren eines größeren Durchmessers und Trocknen auf solche Weise, dass ein maximaler Schrumpf der Sphäroide sichergestellt wird, sind wir einzig in der Lage die mechanischen Durchbruchsmittel zu verarbeiten und die notwendigen Bruchkräfte bereit zu stellen die normalerweise mit größeren Einzeleinheiten verbunden sind. Außerdem gewährleistet die neue Beschichtungskombination aus einem hochviskosen wasserlöslichen Polymer und einem wasserunlöslichen Filmbildner eine ausreichende Verzögerung der Freisetzung, während sie nach wie vor in der Lage ist durch die mechanischen Kräfte des Kerns zerbrochen zu werden.
Herkömmliche Extrusions-Sphäronisiertechnik wurde angepasst um die Multieinheits-Sphäroidkerne zu erzeugen. Andere Technologien wie etwa Trommel/Tellergranulation oder Glatt-Rotationsgranulator/Beschichter und Wirkstoffbeladung auf Zuckerkügelchen kann auch bei der Herstellung von Sphäroidkernen verwendet werden.
Die erste Stufe der Herstellung von Sphäroidkernen ist das Trockenvermischen der Bestandteile in einem Planeten- oder Hochscherungsmischer wie etwa Gral oder Vactron. Die Trockenmischung wird anschließend durch schrittweisen Zusatz des Bindemittels (üblicherweise Wasser) zu einer Masse verarbeitet. Die nasse Masse wird dann durch einen Extruder geführt, zum Beispiel ein Alexanderwerk-Extruder, wobei jedoch Ein- oder Zweischneckenextruder, Caleva-Extruder und Nica(siebartig)Extruder in gleicher Weise verwendet werden können um die Sphäroidkerne zu erzeugen. Das Formen der Extrudate zu runden Sphäroiden wird bewerkstelligt durch Platzieren der Extrudate auf der Drehplatte eines Sphäronisierers, beispielsweise von Caleva, obwohl andere Sphäronisierer wie etwa der Nica auch verwendet werden können. Die Sphäronisierzeit, Sphäronisiergeschwindigkeit und das Beladungsgewicht beeinflussen die Qualität und die Ausbeute der Sphäroide. Die nassen Sphäroidkerne werden in einem Wirbelbetttrockner, beispielsweise von Aeromatik, getrocknet, obwohl auch andere Trockenverfahren wie etwa Ofen- oder Mikrowellentrocknung verwendet werden können. Die Auftragung der Filmbeschichtung wird durch Sprühbeschichtung in einem Wirbelbetttrockner erreicht.
Faktoren die einen beträchtlichen Effekt auf die Qualität der hergestellten Sphäroidkerne und/oder die Qualität und Gleichförmigkeit des Überzugs haben können sind die folgenden:
Trockenvermischung und Nassmassenverarbeitung beeinflussen die Inhaltsgleichförmigkeit und auch die Plastizität der Masse. Mischungszeit, Wassermenge und Verfahren des Zusatzes sind wesentliche Faktoren für die Qualität der Sphäroidkerne, zusammen mit der Sphäronisier-Zeit, -Geschwindigkeit und -Beladung.
• 9
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Das Trocknen der Sphäroide könnte mit niedriger Geschwindigkeit begonnen werden, um Krustenbildung und damit hochporöse Kerne geringer Dichte zu vermeiden; 20 bis 600C, vorzugsweise 30 bis 400C Starttemperatur gefolgt von 60 bis 1000C, vorzugsweise 40 bis 8O0C sind ideale Bedingungen für die Trocknung der expandierten Sphäroide. Schnelle Trocknung führt zu größeren Sphäroiden mit großen Lücken in der Struktur, und als Ergebnis davon wird die Expansion durch Hydratisierung aufgrund der Lücken erfolgen anstelle aufgrund des Gesamtvolumens der Sphäroide.
Im Beschichtungsverfahren beeinflussen die Einlass-, Auslass- und Produkttemperatur die Qualität und Gleichförmigkeit des Überzugs; 30 bis 8O0C, vorzugsweise 40 bis 600C, 20 5O0C vorzugsweise 25 bis 35°C sowie 20 bis 4O0C sind erwünscht für die Einlass-, Auslassbzw. Produkttemperatur.
Druckluftsprühen mit 0,5 bis 3 Bar, vorzugsweise 1 bis 2 Bar, Flüssigsprühen mit 50 bis m3, vorzugsweise 70 bis 150 m3 und eine Sprühgeschwindigkeit von 5 bis 10 vorzugsweise 10 bis 70 g/min/kg Sphäroidbeladung sind die optimalen Bedingungen für die wirksame und gleichförmige Beschichtung.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkten Beispiele veranschaulicht.
Die Beispiele beziehen sich auf die beigefügten Zeichnungen, in denen zu sehen ist:
Figur 1: i und 1 :ii umfassen einen Satz von Fotomikrografien nach der Hydratisierung eines beschichteten Produkts wie in Beispiel 4 angegeben;
Figur 2 zeigt Auflösungsdaten für die Produkte die in Beispiel 1 hergestellt wurden; Figuren 3 und 4 zeigen die Auflösungsdaten für die in Beispiel 2 hergestellten Produkte; Figur 5 zeigt Auflösungsdaten für die in Beispiel 3 hergestellten Produkte; Figur 6 zeigt Auflösungsdaten für die in Beispiel 4 hergestellten Produkte; Figur 7 zeigt Auflösungsdaten für die in Beispiel 1 hergestellten Produkte.
Figuren 8 bis 11 zeigen Auflösungsdaten für die in Beispiel 7 hergestellten Produkte.
a. Expansion von Sphäroidkernen, Ansatzcode F667/101: (Tabelle 1) Die Kerne wurden durch Trockenvermischung und Nassgranulation der folgenden Bestandteile hergestellt:
| Gegenstand | Rolle | Prozent-Anteil |
| gering substituierte Hydroxypropylcellulose LH-20 |
Expandiermittel | 35,0 |
| Diltiazem Hydrochlorid | Wirkstoff | 10,0 |
| HPMC mit hoher Viskosität | Bindemittel | 0,5 |
| Avicel PHlOl | Sphäronisierhilfsmittel | 54,5 |
Als Granulierflüssigkeit wurde Wasser verwendet (1,69 kg/kg Feststoffe).
Die Trockenvermischung und Nassgranulation wurde in einem Collette Gral Hochscherungsmischer für 5 bzw. 9 Minuten durchgeführt. Die Menge an
Granulierungsflüssigkeit betrug 1,69 kg/kg Feststoff und wurde schrittweise über 3 Minuten zugesetzt.
Die Nassmasse wurde unter Verwendung eines Alexanderwerk-Extruders, ausgestattet mit einem 1,3 mm im Durchmesser perforiertem Zylinder extrudiert. Die Extrudate wurden anschließend zu 1,3 mm mittlerer Durchmessergröße des Sphäroiden sphäronisiert, unter Verwendung eines Caleva Modell 15G Sphäronisierers, betrieben bei einer Beladung von 0,4 kg und bei 800 Umdrehungen in der Minute über 6 Minuten.
Das Trocknen wurde in einem Aeromatic Strea 1 bei einer Einlasstemperatur von 400C über die ersten 30 Minuten des Trocknens durchgeführt, um Krustenbildung zu minimieren und eine vollständige Kontraktion der Kerne sicher zu stellen, und bei 600C 105 Minuten bis zu einem konstanten Gewicht fortgesetzt.
b. Verzögert freigesetzte Beschichtung der Sphäroidkerne: (Tabelle 2).
| Bestandteil | Rolle | Prozentanteil |
| Diltiazem Kerne | Kern | F667/101 |
| Ethylcellulose NlO | filmbildendes wasserunlösliches Polymer |
4,0 |
| HPMCKlOOM | gelbildendes wasserlösliches Polymer |
3,3 |
| Triethylcitrat | Weichmacher | 0,2 |
| Methylenchlorid | Lösungsmittel | 37,1 |
| Methanol B.P. 1973 | Lösungsmittel | 55,4 |
In der Überzugslösung wurde ein Verhältnis von 55:45 von filmbildenden (wasserunlöslichem Polymer) Ethylcellulose (EC) zu gelbildendem (wasserlöslichem
Polymer) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) verwendet. Triethylcitrat (Weichmacher) und Methanol/Methylenchlorid (Lösungsmittel) wurden gemäß der Formulierung in Tabelle verwendet.
Die Beschichtung wurde unter Verwendung eines Aeromatic Strea 1 Wirbelbett-Sprüh-Beschichters durchgeführt. Die Lufteinlasstemperatur betrug 52 bis 56°C, die Auslasstemperatur betrug 30 bis 34°C. Der Vernebelungsluftdruck betrug 1,5 bis 1,6 Bar und die Sprühgeschwindigkeit betrug 6 bis 11 g/min. Die Produktbeladung betrug 0,350 kg.
Vier verschiedene Beschichtungsgrade wurden dem Expansionskern-Ansatz F667/101 zugesetzt. F669/06, F671/17, F671/47A sowie F671/47B hatten Überzüge von 3,0; 4,6; 5,5; sowie 6,6 kg Überzugslösung pro 1,0 kg Sphäroidkügelchen.
Die Auflösungsgeschwindigkeit und das Profil sind in Figur 2 gezeigt.
Die Prozedur zur Herstellung von Ansatz F671/47A wurde wiederholt, um einen Ansatz F671/98C zu ergeben. Die Prozedur der Herstellung von Ansatz F671/47B wurde wiederholt um einen Ansatz F671/98D zu ergeben. Die Auflösungsgeschwindigkeit und das Profil dieser Vergleichsansätze ist in Figur 7 gezeigt.
a. Expansion von Sphäroidkernen, Ansatz Code F666/57 (Tabelle 3)
| Gegenstand | Rolle | Prozentanteil |
| Explotab | Expandiermittel | 20,0 |
| Diltiazemhydrochlorid | Modellwirkstoff | 20,0 |
| Avicel PHlOl | Sphäronisierhilfsmittel | 60,0 |
AIs Granulierflüssigkeit wurde gereinigtes Wasser mit 0,75 kg/kg Feststoff verwendet.
Ein 800 g großer Ansatz wurde gemäß Tabelle 3 oben gemacht. Alle Herstellungsverfahren waren so wie in Beispiel 1 angegeben.
Die aus den Extrudaten mit 1,00 mm Durchmesser hergestellten Sphäroidkerne waren vor dem Trocknen auf ihrer maximalen Expansionsstufe. Beim Trocknen erfolgte eine Kontraktion, welche Sphäroidkerne von weniger als 1,00 mm mittlerer Größe erzeugte. Die getrockneten Sphäroidkerne wurden gemäß ihrer Teilchengrößenverteilung in zwei Lose aufgeteilt. Größere Sphäroidkerne von > 0,9 mm aber < 1,8 mm wurden für die weitere Beschichtung ausgewählt. Feine Sphäroidkerne mit < 0,9 mm des Ansatzes F666/57 wurden mit 0,5 % Magnesiumstearat und Talkum vermischt. Die vermengten Shpäroidkerne wurden anschließend zu 5,0 mm normal Konkavtabletten gepresst.
b. Verzögert freisetzende Beschichtung der komprimierten Sphäroidkerne (Tabelle 4)
| Bestandteil | Rolle | Prozentanteil |
| komprimierter Diltiazemkern | Kern | F666/74 |
| Ethylcellulose | filmbildendes wasserunlösliches Polymer |
4,8 |
| HPMCKlOOM | gelbildendes wasserlösliches Polymer |
3,2 |
| Triethylcitrat | Weichmacher | 0,2 |
| Methylenchlorid | Lösungsmittel | 30,0 |
| Methanol B.P. 1973 | Lösungsmittel | 61,8 |
Die feinen Sphäroidkeme mit < 0,9 mm des Ansatzes F666/57 wurden mit 0,5 % Magnesiumstearat und Talkum vermischt. Die vermengten Sphäroidkeme wurden anschließend zu 5,0 mm normal Konkavtabletten verpresst. (F666/74). Die Beschichtungslösung, Ethylcellulose:HPMC (60:40), wurde verwendet um die komprimierten Sphäroidkeme mit drei verschiedenen Gehalten zu beschichten, 1,0; 2,0 bzw. 3,0 kg/1,0 kg Tabletten, Ansatz Codes F666/77A, F666/77B bzw. F666/77C.
c. Verzögert freisetzende Beschichtung der Sphäroidkeme (Tabelle 5)
| Bestandteil | Rolle | Prozentanteil |
| Diltiazemkern | Kern | F666/57 |
| EthylcellulosenlO | filmbildendes wasserunlösliches Polymer |
4,8 |
| HPMCKlOOM | gelbildendes wasserlösliches Polymer |
3,2 |
| Triethylcitrat | Weichmacher | 0,2 |
| Methylenchlorid | Lösungsmittel | 30,0 |
| Methanol B.P. 1973 | Lösungsmittel | 61,8 |
Die größeren Sphäroidkeme aus F666/57 wurden mit der gleichen Beschichtung, beispielsweise 60:40 (EC:HPMC) überzogen. Zwei Überzugsgehalte von 4,0 kg und 6,0 kg Beschichtungslösung/1,0 kg Sphäroidkeme wurde aufgetragen auf F666/98 bzw. F666/106.
Die Auflösungsergebnisse (Figuren 3 und 3) zeigen deutlich den beträchtlichen Effekt der Oberfläche pro Volumen auf den Überzugsgehalt und damit auf die Freisetzungsgeschwindigkeit und das Freisetzungsprofil.
| &phgr; &phgr; · | ► · · &phgr; | • &phgr; | &phgr; | &phgr; &phgr; |
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Φ Φ Φ Φ |
Φ Φ Φ Φ |
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|||
| &phgr; &phgr; &phgr; &phgr; &phgr; |
&phgr; &phgr; &phgr; | &phgr; &phgr; &phgr; &phgr; &phgr; &phgr; |
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Φ Φ Φ &Lgr; &Lgr; |
Φ Φ Φ |
||||
Beispiel 3 umfasst sofort freisetzende osmotische Sphäroidkerne enthaltend Diltiazemchlorid als Wirkstoff und einen modifiziert freisetzenden Überzug.
a. Osmotische Sphäroidkerne F666/18 (Tabelle 6)
| Bestandteile | Rolle | Prozentanteil |
| DiltiazemHCl | Modellwirkstoff | 20,0 |
| Avicel PHlOl | Sphäronisierhilfsmittel | 65,0 |
| NaCl | osmotischer Stoff | 15,0 |
Für die Granulierung wurden 0,68 kg gereinigtes Wasser pro kg Feststoff verwendet.
Ein Ansatz von Sphäroidkernen mit 800 g wurde mit 15 % Natriumchlorid als osmotischem Stoff, 20 % Wirkstoffbeladung und 65 % Sphäronisierungshilfsmittel, mikrokristalline Cellulose hergestellt (F666/18). Die Verarbeitung war wie in Beispiel 1 angegeben.
Die Trockenvermischung und Nassgranulation wurde in einem Collette Gral 10 Hochscherungsmischer 5 bzw. 6 Minuten lang durchgeführt. Die Formgebung (Extrusion) wurde unter Verwendung des Alexanderwerk Extruders ausgeführt, der mit einem perforierten Zylinder mit 1,0 mm Durchmesser ausgestattet war. Die Extrudate wurden anschließend zu Sphäroiden mit 1,0 mm mittlerer Größe sphäronisiert.
Trocknen wurde in einem Aeromatic Strea 1 bei einer Einlasstemperatur von 600C 105 Minuten lang bis zu Gewichtskonstant durchgeführt.
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b. Verzögert freisetzende Beschichtung (Tabelle 7)
| Bestandteil | Rolle | Prozentanteil |
| Diltiazemkerne | Kern | F666/18 |
| Ethylcellulose nlO | filmbildendes wasserunlösliches Polymer |
4,8 |
| HPMCKlOOM | gelbildendes wasserlösliches Polymer |
3,2 |
| Triethylcitrat | Weichmacher | 0,2 |
| Methylenchlorid | Lösungsmittel | 30,0 |
| Methanol B.P. 1973 | Lösungsmittel | 61,8 |
In der Beschichtungslösung wurden 60:40 filmbildendes wasserlösliches Polymer, Ethylcellulose (EC), zu wasserlöslichem gelbildendem Polymer, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) verwendet. Triethylcitrat (Weichmacher) sowie Methanol/Methylenchlorid wurden gemäß der Formulierung der Tabelle 7 verwendet.
Eine Gesamtmenge von 1,4 bzw. 4,2 kg Beschichtungslösung pro 1,0 kg Sphäroidkernen wurde bei den Ansätzen F666/46 bzw. F666/65 aufgetragen.
Während nahezu der gesamte Wirkstoff in der ersten Stunde beim gering beschichteten Ansatz (F666/46) freigesetzt wurde, wurde eine zweistündige Verspätung gefolgt von einer schnellen Freisetzung, wie von der Erfindung gefordert, beim Ansatz (F666/65) mit hohem Beschichtungsgehalt beobachtet (Figur 5).
• · ■
-29-
a. Expansion von Sphäroidkemen: (Tabelle 8) F667/43
| Bestandteile | Rolle | Prozentanteil |
| DiltiazemHCl | Modellwirkstoff | 10,0 |
| Avicel PHlOl | Sphäronisierhilfsmittel | 59,5 |
| LH-20 | Osmotischer Stoff | 30,0 |
| HPMCKlOOM | Bindemittel | 0,5 |
Ein Ansatz von Sphäroidkemen in einer Ansatzgröße von 800 g (F667/43) wurde aus 30 Gew.-% gering substituierter Hydroxypropylcellulose (LH-20), 10 Gew.-% Diltiazemhydrochlorid, 0,5 % hochviskoser HPMC und 59,5 % Avicel PH 101 hergestellt. Der hergestellte Ansatz wurde in zwei gleiche Unteransätze aufgeteilt um mit zwei verschiedenen Beschichtungslösungen überzogen zu werden. Jeder Unteransatz wurde getrennt unter den gleichen Bedingungen unter Auftragung zwei verschiedener Beschichtungslösungen überzogen.
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b. Verzögert freisetzende Beschichtung der Sphäroidkerne (60:40): (Tabelle 9).
| Bestandteile | Rolle | Prozentanteil |
| Diltiazemkerne | Kern | F666/43 |
| Ethylcellulose nlO | filmbildendes wasserunlösliches Polymer |
4,8 |
| HPMCKlOOM | gelbildendes wasserlösliches Polymer |
3,2 |
| Triethylcitrat | Weichmacher | 0,2 |
| Methylenchlorid | Lösungsmittel | 30,0 |
| Methanol B.P. 1973 | Lösungsmittel | 61,8 |
Der erste Ansatz (F667/50) wurde mit der Beschichtungslösung wie oben gezeigt überzogen.
Die Beschichtungslösung wurde aus 60:40 filmbildendem wasserunlöslichem Polymer (Ethylcellulose): gelbildendem Polymer (hochviskose HPMC) hergestellt. Insgesamt 4,0 kg Beschichtungslösung pro 1,0 kg Sphäroidkernen wurde zugesetzt.
• ·
• ·
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c. Verzögert freisetzende Beschichtung der Sphäroidkerne (50:50): (Tabelle 10).
| Bestandteile | Rolle | Prozentanteil |
| Diltiazemkerne | Kern | F666/18 |
| Ethylcellulose nlO | filmbildendes wasserunlösliches Polymer |
4,0 |
| HPMCKlOOM | gelbildendes wasserlösliches Polymer |
4,0 |
| Triethylcitrat | Weichmacher | 0,2 |
| Methylenchlorid | Lösungsmittel | 30,0 |
| Methanol B.P. 1973 | Lösungsmittel | 61,8 |
Der zweite Ansatz wurde unter identischen Bedingungen mit einem niedrigeren Verhältnis vom filmbildenden Polymer, einem 50:50-Verhältnis von filmbildendem wasserunlöslichem Polymer (Ethylcellulose): zu gelbildendem Polymer (hochviskos HPMC), beschichtet. Der gleiche Beschichtungsgrad wurde aufgetragen, insgesamt 4,0 kg Beschichtungslösung pro 1,0 kg Sphäroidkerne.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit und das Freisetzungsprofil waren für beide Ansätze deutlich unterschiedlich. Je höher das Verhältnis von filmbildendem Polymer (Ethylcellulose) desto länger die beobachtete Verzögerungszeit für die gleiche Überzugsmenge (Figur 6). Die Expansion und das mechanische Reißen des Produkts F667/76, das F667/50 mit extra 1,5 kg Beschichtungslösung zusätzlich zu der von F667/50 enthält, ist in den Fotomikrografien der Figuren l:i und l:ii gezeigt. Die Fotomikrografien wurden von den hydratisierenden Multieinheiten bei Raumtemperatur gemacht, die in 50 ml gereinigtem Wasser sanft geschüttelt wurden, wobei:
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A die trockene Kugel ist, B die trockene Kugel gewaschen mit Wasser, C 15 Minuten in Wasser, D 45 Minuten in Wasser, E 75 Minuten in Wasser, F 90 Minuten in Wasser, G 180 Minuten in Wasser, H 180 Minuten in Wasser/getrocknet, I 240 Minuten in Wasser, J 330 Minuten in Wasser, K 24 Stunden in Wasser/getrocknet.
Eine beschichtete Sphäroidformulierung für 5-Aminosalicylsäure wird für die Abgabe im Dickdarm hergestellt.
Die Bestandteile der Sphäroide sind wie folgt:
Gew.-%
5-Aminosalicylsäure 50,0
mikrokristalline Cellulose Ph. Eur Avicel PHlOl 24,75
HPC LH20 24,75
HPMCKlOOM 0,5
gereinigtes Wasser Ph. Eur. Rest
Die Sphäroide werden aus diesen Bestandteilen auf ähnliche Weise wie in den vorangegangenen Beispielen hergestellt. Den Sphäroiden wird eine verzögert freisetzende Beschichtung unter Verwendung der folgenden Bestandteile verpasst.
Gew.-%
Ethylcellulose N10 USNF 4,03
Methocel KlOOM 3,30
Triethylcitrat 0,22
Methylenchlorid 37,07
Methanol BP 1973 55,38
Die Sphäroide mit der verzögert freisetzenden Beschichtung werden anschließend mit einer enterischen Beschichtung unter Verwendung der folgenden Bestandteile versehen.
Gewicht
Eudragit L 30D-55 USNF (30 % Feststoff) 24,1
Triethylcitrat USNF 1,40
Talkum Ph. Eur. 2,40
Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 20,7
Das Wasser wird in einem geeigneten Behälter platziert, und dann werden Talkum und das Triethylcitrat langsam unter Verwendung eines geeigneten Hochgeschindigkeitsmischers/ Emulgators zugesetzt um eine verklumpungsfreie Dispersion zu ergeben. Die Eudragitsuspension wird unter Verwendung eines 0,25 mm-Siebes gesiebt und unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsblattmischers vermischt. Die Mischung wird anschließend stufenweise zu der verklumpungsfreien Dispersion zugesetzt und das Mischen wird während des Beschichtungsprozesses fortgesetzt.
Eine hypnotisch aktive Formulierung wird auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 unter Verwendung von 5 bis 10 mg Zolpidemtartrat und 7,5 bis 15 mg Zolpiclon hergestellt, und ergibt eine Verzögerung von 2 bis 3 Stunden vor dem Einsetzen der Freisetzung.
Weitere Arbeiten wurden durchgeführt zu Formulierungen von 5-Aminosalicylsäure, (5ASA), für die Abgabe im Dickdarm.
50 bis 60 % 5ASA wurde auf die Kerne mit dem Sphäronisierungshilfsmittel, mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 102); dem Sprengmittel, und der gering substuierten Hydroxypropylcellulose (LH20); sowie dem Bindemittel, hochviskose Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), beladen. Ein geringer Anteil an Bindemittel (weniger als 1,0 %) wird benötigt um die Qualität der Sphäroide zu verbessern. Mehrere Ansätze von Kernen wurden hergestellt und individuell mit verschiedenen Beschichtungslösungen überzogen. Sowohl HPMC KlOOM als auch HPMC K4M und die Kombination der beiden wurden untersucht. Beschichtungslösungen mit 40:60, 50:50 sowie 60:40 Verhältnissen von Ethylcellulose (EC): HPMC wurden getestet. Zusätzlich wurde ein Kernansatz in drei Unteransätze aufgeteilt, basierend auf deren Teilchengrößenverteilung. Die drei ausgewählten Ansätze waren: > 1,4 bis < 1,6 mm, < 2,0 mm sowie > 2,0 mm.
Mehrere Beispiele der Kernformulierung und der Beschichtungslösungsformulierung zusammen mit der Wirkstofffreisetzung aus den fertigen Sphäroidprodukten sind unten aufgeführt.
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A- Sphäroidkerne, 50 % Wirkstoffbeladung, verschiedene Überzugsanteile
Kernformulierung
(F676/30)
Material Gewicht
5 ASA 50,0
Avicel PHlOl 25,75
HPC LH20 24,75
HPMC KlOOM 0,5
Beschichtungsformulierung*
(F676/49A, B, C, F676/59)
Material Gew.-%
Ethylcellulose 4,03
HPMCKlOOM 3,30
Triethylcitrat 0,22
Methylenchlorid 37,07
Theoretische Gewichtszunahmen waren 5,7; 11,3; 13,7; 17,6 Gew.-% für F676/49A, B, C, bzw. F676/59.
B- Sphäroidkerne, 60 % Wirkstoffbeladung, verschiedene HPMC-Grade
Kernformulierung
(F676/66)
Material Gew.-%
5 ASA 60,0
| Avicel PHlOl | 19,75 |
| HPC LH20 | 19,75 |
| HPMCKlOOM | 0,5 |
| Methanol | 62,34 |
| Beschichtungsformulierungen | |
| (F676/72B, F676/95B, F676/105B) | |
| Material | Gew.-% |
| Ethylcellulose | 4,0 4,0 4,0 |
| HPMCKlOOM | 4,0 2,0 - |
| HPMC K4M | 2,0 4,0 |
| Triethylcitrat | 0,24 0,24 0,24 |
| Methylenchlorid | 30,0 30,0 30,0 |
| Methanol | 61,8 61,8 61,8 |
Beschichtet auf die gleiche theoretische Gewichtszunahme von 27 Gew.-%.
C- Verschiedene Teilchengrößenverteilung
Material
5 ASA
5 ASA
Avicel PHlOl
HPC LH20
HPMCKlOOM
HPC LH20
HPMCKlOOM
Kernforumulierung (F676/58)
Gew.-%
60,0
9,75
29,5
0,75
Beschichtungsformulierung (F687/59(>l,6bis<2,0mm) (F687/66 (> 2,0 mm)
F687/73(>l,4bis<l,6mm)) Material Gew.-%
Ethylcellulose 3,51
HPMCKlOOM 3,51
Triethylcitrat 0,21
Methylenchlorid 30,26
Methanol 55,38
D- Sphäroidkerne, 60 % Wirkstoffbeladung, beschichtet mit verzögerter Freisetzungsbeschichtung (DR) sowie einer enterischen Beschichtung (EC).
Kernformulierung
(F687/58A)
Material Gew.-%
5 ASA 60,0
Avicel PHlOl 9,75
HPC LH20 29,5
HPMCKlOOM 0,75
| DR-Formulierung | |
| (F687/83) | |
| Material | Gew.-% |
| Ethylcellulose | 3,51 |
| HPMCKlOOM | 3,51 |
| Triethylcitrat | 0,21 |
| Methylenchlorid | 30,26 |
| Methanol | 62,34 |
| EC-Formulierung | |
| (F676/81A) | |
| Eudragit L30D-55 | 49,6 |
| Triethylcitrat | 2,3 |
| Talkum | 4,9 |
| Wasser | 43,1 |
Die prozentuale Freisetzung w/w von 5ASA mit der Zeit wurde für verschiedene Produkte gemessen und aufgetragen um die Spuren 8 bis 10 zu ergeben. Bei Figur 11 ist das Auflösungsprofil in pH 1,2 sowie pH 6,8 gezeigt.
Für Steroide wie etwa Budesonid, Fluticason und Prednisolon-Natriummetasulfobenzoat sind typische Formulierungen wie folgt zusammengesetzt:
Sphäroidkerne:
Steroid (aktiver Bestandteil) Avicel PHlOl (Sphäromerhilfsmittel) HPC LH-20 (Durchbruchsmittel) HPMC hochviskos (Bindemittel)
Gew.-%
1-50
30-70
30-70 0-1
Beschichtungslösung:
Ethylcellulose
HPMC hochviskos K100M/K4m Triethylcitrat
Methylenchlorid
Methanol
Gew.-%
filmbildendes wasserunlösliches Polymer: gelbildendes wasserlösliches Polymer 40:60 50:50 60:40 4,8 4,0 3,2 0,24 0,24 0,24 30,0 30,0 30,0 61,8 61,8 61,8
Claims (22)
1. Verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Kern der einen Wirkstoff und ein Durchbruchsmittel (disruption agent) umfasst, ferner umfassend eine regulatorische Membranbeschichtung auf dem Kern, gebildet aus einer Mischung aus einem wasserlöslichen gelbildenden Polymer und einem wasserunlöslichen filmbildenden Polymer.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Durchbruchsmittel ausgewählt ist aus Polymeren mit der Fähigkeit bei Hydratisierung zu expandieren und Verbindungen die einen internen osmotischen Druck innerhalb der Membran erzeugen können.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Durchbruchsmittel eines oder mehrere aus der Gruppe der gering substituierten Hydroxypropylcellulosen, Natriumstärkeglycolat, Natriumcarboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium oder Carbomer ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Durchbruchsmittel eines oder mehrere aus der Gruppe der Elektrolyte, Zucker oder polyhydrische Alkohole ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kern ein oder mehrere Hilfsstoffe umfasst.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Kern ein Sphäroid ist und eine Sphäronisierhilfsmittel umfasst.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Sphäronisierhilfsmittel mikrokristalline Cellulose ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Sphäroid ferner ein Bindemittel umfasst.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstoffmenge 0,1 bis 500 mg beträgt.
11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserlösliche gelbildende Polymer der regulatorischen Membranbeschichtung eine Hydroxyalkylcellulose der Klasse mit hoher Viskosität oder Methylcellulose ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Hydroxyalkylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose ist.
13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Wasser unlösliche filmbildende Polymer der regulatorischen Membranbeschichtung eine Alkylcellulose ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Alkylcellulose Ethylcellulose ist.
15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche im wesentlichen keinen Wirkstoff in dem Verzögerungszeitraum von bis zu 1 bis 6 Stunden freisetzt.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei der Verzögerungszeitraum 1 bis 2 Stunden beträgt.
17. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche nach dem Verzögerungszeitraum im wesentlichen den Wirkstoffgehalt im Verlauf eines Freisetzungszeitraums von nicht mehr als 6 Stunden freisetzt.
18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, welche nach dem Verzögerungszeitraum im wesentlichen den gesamten Wirkstoffgehalt mittels einer kontrollierten Freisetzung über 1 bis 12 Stunden freisetzt.
19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Hypnotika, entzündungshemmende Stoffe, Steroide, Entwurmungsmittel (Anthelmintica), Antipilzmittel, Antikrebsmittel, Proteine sowie Peptide, Semicarbazone, H2-Blocker, Asthmawirkstoffe, Beta-Blocker, Kalziumkanal-Blocker, NSAIDs sowie anti-emetischen Wirkstoffen ausgewählt ist.
20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die eine Einheitsdosisform ist.
21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, welche eine Multieinheitendosisform ist.
22. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, erhältlich durch Beschichten eines Kerns enthaltend eine Mischung aus einem Wirkstoff und einem Durchbruchsmittel mit einer Mischung aus einem wasserlöslichen gelbildenden Polymer und einem wasserunlöslichen filmbildenden Polymer.
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