DE2002415A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Description

20. Januar 1970 12779

& co., ing.

Rahway, Mew Jersey 07065, USA

Chemische Verfahren und Produkte

Erfindungsgemäß werden optisch aktive Formen von Epoxy« äthylphosphonsäure und (i-NiedrigalkylepoxyäthylJ-phosplionsäuren aus Mischungen von Isomeren, wie Racematen, hergestellt, indem ein Diastereomeres mit einer salzbildenden Verbindung mit einem optisch aktiven Zentrum gebildet und das Diastereomere abgetrennt und gewonnen wird· Die diastereomeren Formen von (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuren werden in die freien Phosphonsäuren oder Salze davon umgewandelt· Sie Säuren und Salze können weiter umgesetzt werden, um Ester, Amide, Guanidine, Pyrophosphonate, Anhydride, Hydrazide, Imide, Azide, Cyanate, Diureide und Thioderivate davon su ergeben·

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12779 . β

Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue antibakteriel-Ie Mittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft insbesondere neue lip oxy phosphorsäure η und speziell die Gewinnung von optisch aktiven (+)- und (-)-Isomeren von Epoxyäthylphospho'nsäure einschließlich 1-ffiedrigalkylderivaten aus Mischungen dieser Isomeren. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von optisch aktiven (+)- und (-)-Epoxyäthylphosphonsäuresalzen, -estern, -amiden, -guanidinen, -hydraziden, -pyrophosphonaten, -anhydriden, -imiden, -aziden, -cyanaten, -diureiden und. . -thioderivaten von diesen Spiegelbildisomeren·

Für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten sind zwar bereits viele wertvolle Antibiotika bekannt, derartige Antibiotika sind jedoch im allgemeinen gegen eine begrenzte Zahl von Pathogenen wirksam und bestimmte Stämme dieser Fathogene entwickeln gegenüber einem speziellen Antibiotikum Resistenz, so daß das Antibiotikum gegenüber derartigen resistenten Stämmen nicht mehr aktiv ist. Diese Nachteile der bekannten Antibiotika haben weitere Forschungen ausgelöst, um neue antibakterielle Mittel zu finden, die gegen einen großen Kreis von Pathogenen und gegen Stämme von Fathogenen wirksam sind, die gegenüber bisher bekannten Antibiotika resistent sind.

Die allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung von neuen Verbindungen mit antibakterieller Aktivität gegenüber einer breiten Gruppe von Pathogenen·

(-)-(Epoxyäthyl)- und (+)-(1-Niedrigalkylepoatyäthyl)-phosphonsäuren, deren Salze, labile Ester, Anhydride, Aside, Guanidine, Hydrazide, Imide, Azide, Diureide und Ihioderivate liefern eine neue Klasse von antibakteriellen

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Verbindungen· Hie Säuren oder Salze werden aus Mischungen von Enantiomeren der (1-Rg-EpoxyätKyl)-phosphon8äuren abgetrennt» die nicht zur Deckung zu bringende» spiegelbildliche, rechtsdrehende und linksdrehende Isomere enthalten. Diese Isomeren können getrennt oder gespalten werden, indem ein diaetereomeres Salz mit einer optisch aktiven salzbildenden Verbindung, wie einer Base, gebildet.wird, wobei zwei Diastereomere gebildet werden, deren Eigenschaften verschieden sind. Der Unterschied in den Eigenschaften wird mittels einer Vielfalt von Methoden, wie fraktionierter Kristallisation, zur Trennung verwendet. Die Säuren, Salze oder Ester werden auch aus Enantiomeren , λ yon disubstituierten (i-Rg-ÄthylJ-phosphonsäureverbindun- ^ gen hergestellt, indem unter Bildung des entsprechenden (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureisomeren eine austretende . . , Gruppe entfernt wird. Stickstoff- und. Thioderivate werden durch weitere Umsetzung der (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuren, -salze oder -ester hergestellt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Arbeitsweisen zur Spaltung von Mischungen der (·+)- und (-)-Enantiomeren der neuen Epoxyäthylphosphonsäureverbindungen. Ein weiteres Ziel ist die Spaltung des Racemats derartiger Verbindungen· Ein weiteres Ziel ist die Schaffung von abgetrennter (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure und ■ \ Salzen und Derivaten davon, die einen bedeutenden Grad an antibakterieller Aktivität besitzen. Weitere Ziele bzw. Gegenstände der Erfindung werden aus der. nachfolgenden detaillierten Beschreibung deutlich·

Kachfolgend wird eine bevorzugte Ausführungeform der Erfindung beschrieben.

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Die neuen (-)-Isomeren und (+)-Isomeren der Epoxyäthylphosphonsäure und der (i-Hiedrigalkylepoxyäthyl)-phosphoneäuren und von Derivaten davon können durch die. nachfolgende Strukturformel I

I⁶ t

C -P-Y (I)

tation) \ / \

^N0 Z

dargestellt werden·

In der vorstehenden Formel bedeuten Rg Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, Z Sauerstoff oder Schwefel und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, eine Gruppe

R -OR, -SR₉ -BR₁R₂* -HR-OH-CO₂H, -IiR-OR,

HR XZ

t TT

-HR-O-HR₁R₂, -HH-C-ZR, -HH-C

-H=C-I, -o-C-R, H_ oder Halogen.

R bedeutet Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, R₁ und R₂ bedeuten Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff-, Alkoxy- oder einen Aojlrest· R, R₁ und R₂ können in einer

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speziellen Verbindung gleich oder verschieden sein·

Eingeschlossen sind auch cyclische Derivate, worin HH-R₂ den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dergl., bedeutet. Unter die Formel I fallen auch ,

(1) die organischen und anorganischen Salze dieser Verbindungen, worin mindestens eine der Gruppen Y und Z die Bedeutung -OH oder -SH hat,und

(2) die cyclischen Derivate, worin Y und Z durch den Rest einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoffverbindung, wie geradkettigem und verzweigtemAlkylen, Aralkylen und Arylen, von Polyaminen, Polyolen und dergl·, wie Ethylendiamin, Monoäthanolamin, Phenylendiamin, Naphthalindiamin, Brenzcatechin und dergl·, miteinander verbunden sind*

Sie Bezeichnung Rg wird in Hinblick auf die Beschreibung von (1-Rg-Epoxyäthyl)-pho8phonsäureverbindungen verwendet, worin Rg Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, Butyl, Pentyl und dergl·, bedeutet· RepräsentativePhosphonsäurederivate sind (+)-(1-Äthylepoxyäthyl)-phosphonsäüre, (+)-(1-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure, (-)-(1-tert.«*Butylepoxyäthyl)-phosphoneäure, (-J-Epoxyäthylphosphonsäurcl und dergl.

Wenn R in der Formel I einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, so kann ein derartiger Rest ein aliphatlscher, cycloaliphatischer, acylaraliphatischer, aromatischer oder hetero cyclischer Rest sein, der gewünschtenfalls weiter substituiert sein kann« Er kann somit beispielsweise aliphatisch,

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wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wovon repräsentative Beispiele Alkyl, wie Methyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Halogenalkyl, wie Chloräthyl, Pluorpropyl, Bromäthyl und Dichloräthyl, Acylamidoalkyl, wie Acetylaminomethyl und Benzoylaminoäthyl, Acyloxyalkyl, wie Acetoxynethyl, Propionoxyäthyl, Pivaloyloxymethyl, und Benzoyloxyäthyl, Hydroxypropyl, Piperidinomethyl, Aminomethyl, Aminoäthyl, Alkylaminoalkyl, wie Dimethy1-aninopropyl, Diäthylaminopropyl, und Carboalkoxymethyl, Cyanoäthyl, Sulfonamidoäthyl, Phthalimidomethyl und Methoxymethyl, Alkenyl, wie Allyl, Methallyl, Alkinyl, wie Propargyl, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Cyclopropyl, sind, sein. Wenn R aliphatisch ist, hat es vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatone, d.h. es ist substituiertes oder unsubstituiertes Jfiedrigallcyl oder -alkenyl.

Beispiele für R, wenn es einen araliphatischen Rest bedeutet, sind Aralkyl oder substituiertes Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, p-Halogenbenzyl und o-, n- oder p-Alkoxybenzyl, Sitrobenzyl, Aminophenäthyl, Pyridyläthyl, Purylmethyl, Thienylpropyl, Hitrofurylnethyl, litroisidasolylaethyl und. dergl.

R kann auch einen Aryl- oder substituierten Arylrest, wie Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl, beispielsweise p-Chlorphenyl, o-Nitrophenyl, ο,ρ-Dihalogenphenyl, Cyanophenyl, Methoxyphenyl, Aminophenyl und Tolyl, und vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Rest bedeuten. Wenn R heterocyclisch ist, so kann es heteroaromatisch sein, wie Pyridyl, Puryl, Nitrofuryl, Thienyl, Thiazolyl, Nitroinidazolyl oder Pyrazinyl, oder es kann alternativ einen hydrierten Heteroring darstellen, wofür Xetrahydrofuryl und

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Piperazinyl Beispiele sind.

Wenn R₁ und/oder Rg einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, so hat dieser die oben für den Substituenten R angegebenen Bedeutungen. Venn R₁ und/oder Rg Acyl bedeuten, so können sie Carbonyl, Sulfonyl, Phosphonyl oder dergleichen sein· Sie sind vorzugsweise Niedrigalkanoyl oder Aroyl, wie Acetyl, Fropionyl, Butyryl, Hexanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Hitrobenzoyl und dergleichen« .

In jeder speziellen Verbindung kann die Bedeutung von Y und Z gleich oder verschieden sein.

Wenn Y und Z jeweils OR oder KR₁R₂ bedeuten oder jeweils verschieden sind, und R, R₁ und R₂ Wsieserstoff oder Kohlen». wasserstoff bedeuten, so können sie miteinander verbunden ββin, na einen cyclischen Ester der folgenden Art zu bilden

Z -P^ W

worin D die Bedeutung -0- oder -NR<j- hat und W den Rest einer polyfunktionellen KohlenwasserStoffverbindung bedeu· tet. Beispiele für W sind

-CH₉CH₉ L; -CH₉CH₉ >.

■7 ^HH ^Z ^J^S (CH) und

-CH₂CH₂

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Wenn Y und/oder Z in der Formel I Halogen darstellt, so let das Halogen vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor.

Diejenigen Verbindungen der Formel I₁ die sauer sind, d.h., die freien Säuren und ihre Monosäuren, können Salze bilden und derartige (-)-(Epoxyäthyl)- und (+)-(1-Niedrigalkylepoxyäthyl)-phosphonatsalze stellen eine besonders bevor- : zugte Aueführungeform der¹ vorliegenden Erfindung dar, da sie in hohem Haß als antibakterielle Mittel brauchbar sind« Die Salze sind stabiler als die freien Phosphonsäuren· Die Ester der Säuren sind, ausgenommen in spezeillen Fällen, nicht so aktiv wie die Salze. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin mindestens eine der Gruppen Y und Z -OH oder -SH bedeutet, organische und anorganische Salze bilden, die beide von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden. Beispiele derartiger Salze sind anorganische Metallsalze, wie die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Ammonium-, Kalzium-, Magnesium-, Silber- und Eisensalsse. Zu organischen Salzen, die als repräsentativ erwähnt werden können, gehören die Salze mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Monoalkylamlnen, Dialkylaminen, Trialkylaminen und stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen. Repräsentative Beispiele sind Salze mit Aminen, wie a-Fhenäthylamin, Diäthylamin, Chinin, Brucin, lysin, Protarnin, Arginin, Procain, Xthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, Κ,Ν'-Dibenzyläthylendlamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Theophyllin, Ester von Aminosäuren und N-Methylglucamin. Es können sowohl mono- als auch dibasische Salze hergestellt werden, wenn das Kation monovalent ist und Y und Z beide einen aciden Vaseerstoff aufweisen. Gewünschtenfalls kann der basische Rest des Salzes ein biologisch aktives Aain wie Erythromycin, Oleandomycin, Streptomycin,

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Neomycin oder Novobiocin sein· Sie Salze mit optisch aktiven Aminen können als Zwischenprodukte bei der Aufspaltung der Epoxyäthylphosphonsäurederivate in ihre optisch aktiven Stereoisomeren verwendet werden.

Pharmazeutisch verträgliche und im wesentlichen nicht- . , toxische Salze können verwendet werden, wenn das (-)- _; (Epoxyäthyl.)- oder (+)-(1-Niedrigalkylepoxyäthyl)-phoephonatsalz, als ein antibakterielles Mittel verwendet wird. Die (-)-(Epoxyäthyl)- oder (+)-(1-Niedrigalkylepoxyäthyl)-pho8phonatsalzesind etwa doppeltso aktiv wie die entsprechende ungetrennte Mischung von (+)- und ^fI

(-)-Isomeren· Mono- und Msäuresalze, wenn Hg Wasserstoff oder Methyl bedeutet» sind eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung« Andere Salze, -die normalerweise bei pharmazeutischen Anwendungen nicht verwendet werden, sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure und zur Herstellung von anderen Salzen durch doppelte Umsetzung brauchbar. Die abgetrennten Säuren oder Salze oder Derivate, die optisch aktiv sind, können zur Spaltung von racemisohen Aminen in optisch aktive Stereoisomere verwendet werden« Sie können auch umgewandelt werden, um die enantiomere (1-Bg-Epozyäthyiy-phpsphonsäure, ein Salz oder ein anderes Derivat μ

davon zu ergeben.

Bevorzugte Epoxyäthylphosphonsäureverbindungen sind ausser den Salzen diejenigen Ester von aktiven Säuren, die leicht ' chemisch zu der freien Säure oder einem Salz hydrolysiert - oder biologisch in die freie Säure oder ein Salz umgewandelt werden. Derartige Ester können als labile oder biologisch labile Ester bezeichnet werden. Dazu gehören Verbindungen, worin die Reste R (in Formel I) Niedrigalkenyl, wie Allyl oder Methallyl, Acyl, beispielsweise Fhenylacetyl,

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Phenylpropionyl, p-Chlorphenylacetyl, Benzoyl und Niedrigalkanoyl, substituiertes Alkyl, wie Pyridylmethyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Diäthylaminoäthyl, ß-Cyanoäthy1, Methoxymethyl, Hydroxypropyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxyaethyl und Propionoxymethyl, mit einem oder mehreren Elektronen anziehenden Substituenten, vie Nitro, Alkylsulfonyl und Aminosulfonyl, substituiertes Phenyl, und den Ester mit Brenzcatechin bedeuten. Sie Dialkylester, worin Y und Z Alkoxy bedeuten, haben zwar wenig antibakterielle Aktivität, sind jedoch ala Zwischenprodukte bei der Herstellung von aktiven Verbindungen brauchbar·

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die enantiomeren Säuren de« Pyrophosphonat-, Anhydrid-, Ieohypophoephat-, laid- und Dihydraeidtypi von Verbindungen der Allgemeinen Vomeln

—P—A—P—ο

(ID oder

oder - 10 -

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12779 Ai

^R6 t -"-*--OPO₃(R₃) _g (IV)

worin Rg und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Z₁ die Bedeutung -OR, -SR, -NR₁R₂ oder Halogen hat, A die Bettung ;■

Il ι

-0-, -S-, -N-N- oder -N-

hat, R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R, Niedrigalkyl, Benzyl oder ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetall» bedeutet. Repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel II sind die Enantioneren von S, S · -Dinatrium^bie-epojqräthylpyrothiophOBphonat (Z β S₁ Z| 8 SNa₁ A β O, Rg β H) und die Enantioneren von Bie-(1-propylepozyäthyl)-pyropho8phonBäuredichlorid (Z β o, Z₁ β Cl, A s O₁ Rg β Fropyl). Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die (+)- und (-)-Epoxyäthylthiophoephonsäure oder cyclische (+)- und (-)-Phosphonoamidd!anhydride, wofür die Enantiomeren des cyclischen (1-Methylepo7yäthyl)-dithiophoBphonBäuredianhydrid8 (I- 0, A β s₍ Rg β CH,) Beispiele sind, die Verbindungen der Formel IV sind die (+)- und (-)-Epoxyäthylisohypothiophosphorsäuren und derartige Salze, wie die Enantiomeren von Epoxyäthyliaohypodithiophosphorsäuredinatriumealz (I ■ S₁ Zb SNa, R- β Na, Rg -H). Die Dianhydride werden «war durch die obige Formel III zutreffend wiedergegeben, sie können jedoch auch in den Formen

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H₂ R₆ X * H₂ R₆ τ CC-P ' oder (0 C-P-A)

existieren, wobei η eine positive ganze Zahl darstellt und R₆, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen·

Spezielle repräsentative Beispiele der Verbindungen der obigen Formel I und von Salzen davon, die gemäß den nachfolgend beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können, sind die folgenden getrennten (+)- und (-)-Isomeren von:

Epoxyäthylphosphonsäure, (1-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure, (i-t-Butylepoxyäthyl)-phosphonsäure, (1-n-Pentylepoxyäthyl)-phosphonsäure, Methylepoxyäthylphosphonat, Di-t-butyl-(1-propylepoxyäthyl)-phosphonat, Dimethallylepoxyäthylphosphonat, Dibenzylepoxyäthylphosphonat, Benzyl-(1-äthylepoxyäthyl)-phosphonat, Phenylepoxyäthylphosphonat, p-Nitrophenylepoxyäthylphosphonat, Cyclohexylepoxyäthylphosphonat, p-Aminophenylepoxyäthylphosphonat, Tolyl-(1-methylepoxyäthyl)-phosphonat, Tetrahydrofurylepoxyäthylphosphonat, Dinatriumepoxyäthylphosphonat, Natriumepoxyäthylphosphonat, Kaliumepoxyäthylphosphonat, CaIciumepoxyäthylphosphonat, Aluminium-(1-methylepoxyäthyl)-phosphonat, Diphenylammonium-(1-methylepoxyäthyl)-phosphonat, a-Phenäthylammoniumepoxyäthylphosphonat, Silber epoxyäthylphosphonat, Lysin-(1-äthylepoxyäthyl)-phosphonat, Chininepoxyäthylphosphonat, Procainepoxyäthylphoephonat, Diäthylendiammonium-epos.yUthylphoephonat, Mono·

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Ü 0 9 Π /ι 8 / 1 9 Ti h

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und Dipiperazinium-epoxyäthylphosphonat, cyclischer Ester von Epoxyäthylphosphonsäure mit Brenzkatechin, cyclischer Ester von (l-Methylepoxyäthyl)-p.hosphonsäure mit Äthylenglykol, /"cyclischer Ester von Epoxyäthylphosphonsäure mit Äthylenglykol, cyclischer Ester von Epoxyäthylphosphonsäure mit o-Phenylendiamin, Bis-acetoxymethoxy-epoxyäthylphosphonat, Dipivaloyloxymethyl-epoxyäthylphosphonat, Pyridylmethyl-epoxyäthylphosphonat, Methylsulfonylphenyl-(1-methylepoxyäthyl)-phosphonat, ß-Dimethylaminomethyl-epoxyäthylphosphonat und ß-Hydroxyäthyl-'epoxyäthylphosphonat, 0, S-Dime thyl- (1-me thylepoxyäthyl )-thiophosphonat , Natrium-S-benzyl-(1-äthylepoxyäthyl)-thiophosphonat, Kalium-O-t-butyl-epoxyathylthiqphosphonat, cyclischer Ester von Epoxyäthylthiophosphonsäure mit Propylenglykol, Kalzium-epoxyäthylthiophosphonat, Dinatrium-epoxyäthylthiophosphonat, Natrium-O^benzyl-Cl-äthylepoxyäthylJ-thiophosphonat, S-Isopropyl-Cl-methylepoxyäthylJ-thiophosphonsäurechloridat» S-Cp-ChlorbenzylJ-epoxyäthylthiophosphonsäurefluoridat, Phenäthylammonium-epoxyäthylthiophosphonsäurechloridat, Natriüm-N-phenyl-epoxyäthylthiophosphonsäureaiaidat, S,S-Dibenzyls(l-äthylepoxyäthyl)-dithiophosphonat, Natrium-S-hexyl-(l-isopropylepoxyäthyl)-dithiOphosphonat, O,S-Dibenzylepoxyäthyl-dithiophosphonat, Natrium-S-tolyl-(1-methylepoxyäthyl)-dithiophosphonat, Dikalium-(1-äthylepoxyäthyl)-dithiophosphonat, O-Allyl-S-phenyl-epoxyäthyldithiophoBphonat, SiS'-Dimethyl-epoxyäthyltrithiophosphonat, Magnesiumepoxyäthyltrithiophosphonat, Natrium-S-(p-chlorphenyl)-epoxyäthyltrithiophosphonat, S-Allyl-epoxyäthyl-dithiophosphonsäurechloridat, N,N-Dimethyl-S-methyl-epoxyäthyl-dithiophosphonsäureamidat, N,N-Diphenyl-S-allyl-(1-n-pentyl-epoxyäthyl)-dithiophosphonßäureamidat, Natriumepoxyäthylphosphonsäurechloridat, Benzylammonium-epoxyäthylphosphonsäurechloridat, Piperazinium-(1-methylepoxyäthyl)-phosphonsäurebromidat, Äthylendiammonium-(1-

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isopropylepoxyäthyl)-phosphonsäurefluoridat, Ν,N-Dimethyl-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonsäurechloridämid, N-Acetylepoxyäthylphosphonsäurefluoridamid, Epoxyäthylphosphonsäuredichlorid, Epoxyäthylphosphonsäuredibromid, Epoxyäthylphosphonsäuredifluorid, (l-n-Propylepoxyäthyl)-phosphonsäurefluoridchlorid, Epoxyäthylthiophosphonsäuredichlorid, N,N-Diallylepoxyäthylthiophosphonsäureamidchloridat, N,Benzoyl-(l-äthylepoxyäthyl )-thiophosphonsäureamidf luoridat, N-Acetyl-epoxyäthylthiophosphonsäureamidchloridat, O-Benzyl-N,N-diäthylepoxyäthylphosphonsäureamidat, innerer N-Hydroxyäthylepoxyäthylphosphonsäureamidatester, O-Allyl-N,N-di-(2-hydroxyäthylj-epoxyäthylphosphonsäureamidat, N,N,N¹,N'-Tetraphe-

™ nyl-epoxyäthylphosphonsäurediamid, Äthyl-P-(l-methylepoxyäthyl)-N,N-diphenylphosphonsäureamidat, P-Epoxyäthyl-N,N'-dime thyl-N ,N·-äthylenphosphonsäurediamid, P-Epoxyäthyl-N,N·- dimethyl-N,N'-propylenphosphonsäurediamid, P-(1-Methylepoxyäthyl)-N,N,N·,N'-tetrabenzylphosphonsäurediamid, Epoxyäthyldimorpholinophosphinige Säure, Epoxyäthyl-dipyrrolidinophosphinige Säure, 0-(p-Nitrophenyl)-N,N-diäthyl-(l-methylepoxyäthyl)-thiophosphonsäureamidat, Natrium-N.N-dibenzyl-epoxyäthylthiophosphonsäureamidat, N,N,N¹,N'-Tetraäthyl-epoxyäthylthiophosphonsäurediamldat, S-Benzyl-N,N-dimethyl-(lmethylepoxyäthyl)-thiophosphonamidat, O,O-Dimethyl-(1-methylepoxyäthyl)-thiophosphonat, Äthylendiammonium-(l-äthylepoxy-

Ak äthyl)-thiophosphonat, Kalium-O-benzyl-epoxyäthylthiophosphonat, cyclischer Ester von Epoxyäthyl-thiophosphonat mit Brenzkatechin. Eingeschlossen sind auch Stickstoff- und Thioderivate wie: N,M,^f-Bis-(l-D-carboxymethyl)-epoxyäthylphosphonsäurediamid, N₁N¹-Bis-(1-D-carboxyphenyl)-(l-äthylepoxyäthyl)-phosphonsäurediamid, N,N'-Bis-(l-D-carboxyfuryl)-(lmethylepoxyäthyl)-phosphonsäurediamid, Ν,Ν·

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QQ9d48/

carboxybenzylj-epoxyät'hylphsophonsäurediaraid, Bis-(epoxyäthylphoephonsäuremethylimid),. Bis-(epoxyäthylpho8phonsäureimid), Bi8-(1-äthylepoxyäthyl)-pho8phon8äurebenzylimid, H,N,N¹,N'-Tetra-CisopropoxyJ-epoxyäthylphosphonsäurediamid, !!,N'-Diäthoxy-O-äthylepoxyäthylO-phosphonsäurediamid, NfN'-Diphenoxy-Ci-methylepoxyäthyl)-phosphonsäurediamid, EpoxyäthylphoaphonBauredihydrazid, (i-ÄthylepoxyäthylJ-phosphonsäuredihydrazid, N,N-Diphenylepoxyäthylphosphonsäuredihydrazid, N₁N'-Dipropylepoxy-

2 2' äthylphoaphonBäuredlhydrazid _t N »N -Dibenzylepoxyäthyl-

2 2'
phosphonaäuredihydrazid, N , N -Phenyläthylidin-epoxyäthylphoephon8äuredihydrazid, 3,6-Bie-(epoxyäthyl)-hexahydro-1,2,4 ₁ 5 $ 316-tetraazodiphospholin-3»6-dioxyd, 3,6-Bie-(1-methylepoxyäthyl)-hexahydro-1,2,4,5,3ι6-tetraazodipho8pholin-3|6-disulfid, Epoxyäthylphosphonamidoäureazid, (1-Methylepoxyäthyl)-pho8phonamid8äureazid, N₁N-Dibenzylepoxyäthylphosphonamidsäureazid, Epoxyäthylphosphonodiguanidid, Ν,Ν,Ν'_fN«,N'SN'^Hexaathyl-iepoxyathylJ-phosphonodiguanidid, Ν,Ν-Diphenylepoxyäthylphosphonodißuanidid, (i-Methylepoxyäthyl)-thiophoBphonodiguanidid, Epoxyäthylthiopho8phonyldithioi8ocyanat, (1-Methylepoxyäthyl)-diisocyanat, Epoxyäthyldithioieocyanat, Epoxyäthylphsophonyldiurethan, (1-Äthylepoxyä1;hyl)-thiophosphonyl-diurethan_r Epoxyäthylphosphonyl-dithiourethan, Epoxyäthylphosphonyldiureid und (i-Methylepoxyäthyl)-thiophosphonyl-diureid.

Die Verbindungen der Formeln I'bie IV sind brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung von (1-Rg-Epoxyäthyl)-phoBphonsäuresalzen, die einen beträchtlichen Grad an antibakterieller Aktivität besitzen«

Die (-)-Epoxyäthylphosphonsäure, (+)-(1-Niedrigalkylepoxyäthyl)-phO8phonsäure und ihre Salze und biologisch labile Ester, Amide, Guanidide, Hydrazide, Imide, Azide, Cyanate,

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Pyrophosphonate, Anhydride, Diureide und Thioverbindungen dieser Säuren und Salze haben bedeutende antibakterielle Aktivität gegen Pathogene. So besitzen die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der obigen (Epoxyäthyl)-phosphonsäuren, wie das Natrium-, Kalzium-, Magnesiumsalz und dergl·, und die Aminsalze, beispielsweise von Fiperazin, Dicyclohexylamin, Äthylendiamin, Benzylamin, Phenäthylamin und dergl·, bedeutende antibakterielle Aktivität gegen eine große Anzahl von Fathogenen. Sie sind wirksam in Hinblick auf die Inhibierung des Wachstums von sowohl grampositiven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien, beispielsweise von Salmonella schottmuelleri und Baoillus subtilis. Die (-)-Epoxyäthylphosphon8äure, die (+)-(1-Niedrigalkyl)-Derlvate und Salze davon können somit als antiseptische Mittel zur Entfernung von dafür empfindlichen Organismen von pharmazeutischen, dentalen und medizinischen Ausrüstungen und anderen Bereichen, die der Infektion durch derartige Organismen unterliegen, und für die Inhibierung von schädlichem Bakterienwachstum in industriellen Anstrichmitteln verwendet werden. Ebenso können sie verwendet werden, um bestimmte Mikroorganismen auβ Mischungen von Mikroorganismen abzutrennen· Sie sind brauchbar bei der Behandlung von Krankheiten, die durch bakterielle Infektionen beim Menschen und bei Tieren verursacht werden, und sie sind in dieser Hinsicht besonders wertvoll, da sie gegen viele Stämme von Pathogenen wirksam sind, die gegenüber bisher verfügbaren Antibiotika resistent sind.

Wenn (-)-(Epoxyäthyl)- und (+)-(1-Niedrigalkylepoxyäthyl)-phosphonsäuren und Salze und ihre Derivate, wie labile. Ester, Amide und dergl·, zur Bekämpfung von Bakterien bein Menschen oder niederen Tieren verwendet werden, so können

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sie oral in einer Dosierungsform, beispielsweise als Kapseln oder Tabletten, oder in einer flüssigen lösung oder Suspension verabreicht werden. Diese Formulierungen können unter Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie lactose, Zuckerwasser, Zellulose und dergleichen, Granulierungsmitteln, Konservierungsmittel, Bindemitteln, Geschmacksstoffen oder Überzugsstoffen, wie sie dem Fachmann auf diesem speziellen Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Alternativ können sie parenteral durch Injektion in einem sterilen Träger verabreicht werden und hierfür wird normalerweise ein Salz verwendet, das in dem flüssigen Träger löslich ist.

Die (-)-{Epoxyäthyl)- und (+)-(t-liiedrigalkylepo3cyäthyl)-phosphonsäuren oder ihre Derivate werden als antibakterielle Mittel für die Behandlung und Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren in oraler, intravenöser, topischer oder in anderer bekannter Weise verwendet. Die optimale Dosis in jedem Pail hängt natürlich von dem Typ und der Schwere der jsu behandelnden Infektion ab und es werden natürliph bei der Verabreichung an Kinder kleinere Dosen verwendet, was alles dem Fachmann bekannt ist. Beispielsweise ist die intravenöse Verabreichung an -> Menschen von etwa T bis 8 g/Tag an (1-Rg-Epoxyäthyl)-phösphoneäureenantiomerem-Äquivalent ausreichend, wobei das tatsächliche Gewicht von dem speziellen verwendeten Derivat abhängt· Topisch werden 1 bis 16 mg/ml Volumen einer Salbe oder ein Äquivalent davon angewendet, wobei die Menge wiederum von dem speziellen verwendeten Derivat und der zu behandelnden Infektion abhängt.

Die Enantiomeren der erfindüngsgemäßen (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindungen, die sich von dem Säure- oder. Salzenantiomeren ableiten, können allein oder in Kombination ■·;.. " ■--'.■ "-" 17 - ' ■■-■-.■ ■■■■ ■■..-'

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At

mit anderen biologisch aktiven Bestandteilen und insbesondere mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Erythromycin, Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, TyIosin, ßentamycin, Neomycin, Colistin, Kanamycin, Oleandomyoin, Triacetyloleandomycin, Chloramphenicol, Tetracyclinen, Sulfonamiden und Spiramycin, verabreicht werden·

Die Angabe der Rotation der Enantiomeren der durch die Formeln I bis IV wiedergegebenen (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindungen bezieht sich auf die Rotation von linear polarisiertem Licht, die durch eine 5 jiige Konzentration des Dicyclohezylaminsalzes der Stammsäure in Methanol hervorgerufen wird, gemessen bei 405 nyu. Hit anderen Worten, die Angabe (-) besagt, ebenso wie der Buchstabe 1, daß das Dicyclohexylamin-O-Rg-epoxyäthyl)-phosphonatsalz der speziellen bezeichneten Verbindung linear polarisiertes Licht im Gegenuhrzeigersinn (nach links, vom Betrachter aus gesehen) rotiert bzw· dreht.

Die rechtsdrehenden Enantiomeren der (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuren können durch Erhitzen mit Kaliumthiocyanat im wäßrigen Methanol in die (1-Rg-Vinyl)-phosphonsäure- umgewandelt werden. Die so erhaltene (i-Rg-Vinyl)-phoephoneäure kann bei den hier beschriebenen Arbeitsweisen als ein Ausgangsmaterial verwendet werden, um das linksdrehende Enantiomere der (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure zu erzeugen. Die linksdrehende Form kann ebenso in das rechtsdrehende Enantiomere umgewandelt werden.

ßewünschtenfalls kann die (+)-(Epoxyäthyl)-phosphonsäure in das antibakteriell aktive (-)-Enantiomere umgewandelt werden, indem der Epoxydring eines Salzes der (+)-Verbindung durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure unter Bildung

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dee [i-Hydroxy-2-(trifluoracetoxy)-äthyl]-phoephonatsalzee aufgespalten, diese Verbindung in einer Mischung von Methylenchlorid und wasserfreiem Fyridin zur Erzeugung des [1-(Methaneulfonyloxy)-2-(trifluoracetoxy)-äthyl]-phosphonatsalzes mit Methansulfonylchlorid umgesetzt und diesee Produkt in Methanollösung mit Natriumhydroxyd behandelt wird, um das (-)-(Epoxyäthyl)-phosphonatsalz zu er- * zeugen·

Im allgemeinen sind optisch aktive Basen, d.h. Verbindungen, die die Eigenschaft besitzen, die Ebene von polarisiertem Licht zu drehen, bei der Trennung der enantiomeren Formen der (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuren gemäß den erfindungsgemäOen Arbeitsweisen brauchbar. Geeignete organische Basen, die erwähnt werden können, sind Amine, Hydrazine, Hydrazide, Phosphine, Biphosphine, Phosphoniumverbindungen, Arsine, Stibine, Stiboniumverbindungen, SuIfoxyde und Sulfoniumverbindungen oder Salze davon mit einem optisch aktiven Zentrum.

Geeignete stickstoffhaltige Basen sind substituierte und unsubstituierte, cyclische und acyclische Amine, Hydrazine, Hydrazide, Imine, Iminoester und Suifonium-subetituierte Thioharnstoffe, Die Amine können primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, Polyamine, Arylamine oder heterocyclische Amine sein. Beispiele derartiger stickstoffhaltiger Basen sind Alkaloide, substituierte und unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-und Alkenylamine, cyclische Alkyl-, cyclische Alkenyl- und cyclische Alkinylamine, Amino- und Hydrazinosäuren und -hydrazide, Aminoterpene, Amino- und Hydrazinoharzeäuren und -hydrazide, Aminosteroide, Aminoverbindungen, die mit Metallkationen komplexiert sind, aromatische Amine und Hydrazine, heterocyclische Amine und Hydrazine und . quaternär« Ammoniumverbindungen. Beispiele derartiger Amine

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(-)-Chinin, (-)-Brucin, (+)-<*c-Phenäthylaiain, (-)-a-Phenäthylamin, (+J-Amphetamin, L-(+)-Lysin, L-(-)-Tyrosinhydrazid, L-Threo-1 -phenyl-2-amino-1,3-propandiol, L-cL-Fenchylamin, (-)-Dehydroabietylamin, (+)-Kobalt-tris-(äthylendiamin)-tripodid, (-)-Kobalt-rtris-(äthylendiamin)-trijodid, Isocholesterylamin, (-)-MenthyIamin, ■ L-(+)-Arginin, [2.2]-2-Aminoparacyciophan, (+)-Yohimbin, (+),-Methylallylphenylbenzylammoniumbromid, (-)-Methylallylphenylbenzylammoniumbromid, 2,5-(Octamethy1en-1,8-dioxy)-anilin, ß-Chlor-2,4,6-trimethyl-5-brom-cieoinnanoylhydrazid, (-)-4-(ß-Aminoäthyliden)-methylcyclohexan, 2,2',5,5*-Tetranethyl~3»3'-diamirtobipyrrol, 3-Aminop-phenylen-1-decanon, (+)-6,6'-Dinitrodiphensäuredihydrazid, (-)-6,6«-Dimethyl-2,2^l-biphenyldiamin, 1-2,2-Dinethyl-5-amino-6-phenyl-1,3-dioxan, (-)-Lacthydrazid, 1-Nenthylcarbazat, 1-Henthylhydrazin, (-)-Strychnin, (+)-Chinidin, (-)-Morphin, (+)-Coniin, (-)-Goniin, (-)-Cooain, (+)-Cinnchonin und (-)-Cinnchonidin.

Beispiele von nicht-etiolcstoffhaltigen Basen, die erwähnt werden können, sind:

(+)-p-Biphenyly1-a-naphthylphenylphosphin, (-)-p-Biphenylylo-naphthylphenylphosphin, (+)-2-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-1,2,3f4-tetrahydroisopho8phlnoliniumbromid, (-)-2-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-1,2,3»4--tetrahydroisophosphinoliniumbronid, (+)-P-Spiro-bis-1,2,3,4-tetrahydrophosphinoliniumjodid, (-)-P-Spiro-bis-i,2,3,4-tetrahydrophosphinoliniunijodid, (+)-HethyläthylphenylbenzylphoBphoniumjodid, (-)-Hethylätnylphenylbenzylphosphoniumjodid, (+)-Methyläthylphenylbenzylarsoniumjodid, (-)-HethyläthylphenylbenzylarsoniiiBjodid, (+)-Methyläthylphenylphosphin, (-)-Methyläthylphenylphoephin, (+)-Methyläthylphenylarein, (-)-Methyl-Mthylphenylarein, (+)-Phenyl-o-tolyl-p-tolylstibin,

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(-)-Phenyl-o-tolyl-p-tolylstibin, (+)-Methyläthylphenacylsulfoniumbromid, (-)-Methyläthylphenacylsulfoniumbromid, (+)-Methylphenylsulfoxyd und (-)-Methylphenyleulfoxyd.

Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß verschiedene optisch aktive Basen» bei denen die optische Aktivität- auf einem asymmetrischen Kohlenstoff-, Phosphor-, Arsen-, Antimon-, Schwefelatom oder einem anderen Atom beruht, bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Arbeitsweisen verwendet werden können. -

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Diastereomeren der (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphon-· säuren zweckmäßigerweise in geeigneten Lösungen durch Umsetzung einer (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure oder eines Salzes davon mit der organischen Base mit einem optisch aktiven Zentrum hergestellt. So werden die Alkaloidsalze der (i-Rg-Epoxyäthyl)-phusphonsäure, die die zwei Diastereomeren umfassen, durch Umsetzung einer Mischung der Enantiomeren der Phosphonsäure mit dem Alkaloid in Wasser oder einer alkoholischen Lösung erhalten. Venn beispielsweise Chinin umgesetzt wird, so wird eine diastereomere Mischung, die aus den Chininsalzen der (-)- a (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure und der (+)-(i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure besteht, erhalten. Alternativ werden derartige optisch aktive Salze durch Umsetzung eines Salzes einer (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure mit einem Salz der optisch aktiven Base erhalten. Der Fachmann weiß, daß die optisch aktive Base auch in situ hergestellt werden kann, beispielsweise durch Neutralisieren einer Lösung eines sauren Salzes der Base oder durch Umsetzung von Verbindungen, die die Bildung der Base in Lösung zur Folge haben.

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Das Diastereomere einer enantiomorphen Form der (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure kann gemäß verschiedenen Arbeitsweisen abgetrennt und in praktisch reiner. Form gewonnen werden· Gewöhnlich erfolgt die Abtrennung eines Diaatereomeren am zweckmäßigsten durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln. Im allgemeinen wird gefunden, daß niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Mischungen davon und/oder wäßrige Mischungen, geeignete Lösungsmittel sind, aus denen ein Diastereomeres kristallisiert werden kann· FUr die Kristallisation eines speziellen Diastereomeren können

W jedoch auch andere geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Diese Methode der Abtrennung eines Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation kann sehr oft direkt aus dem speziellen Lösungsmittelmedium durchgeführt werden, worin das Diastereoniere gebildet worden ist. Wenn racemische (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure mit einer Base, die ein optisch aktives Zentrum enthält, umgesetzt wird, so werden zwei Diastereomere gebildet, wovon eines direkt in kristalliner Form abgetrennt werden kann, während das zweite Diastereomere in Lösung zurückbleibt. Das zweite Diastereomere, das in ■ Lösung zurückbleibt, kann durch Verdampfen des Lösungsmit-

fe tels und Umkristallisieren des Diastereomeren aus geeigneten Lösungsmitteln gewonnen werden. Alternativ kann das lösliche Diastereomere in die Säure umgewandelt und mit einer zweiten Base mit einem besonders aktiven Zentrum, die sich mit der Säure vereinigt und kristallisiert, behandelt werden. Beispielsweise kann die spiegelbildliche Verbindung der Base, die ein optisch aktives Zentrum enthält, verwendet werden, um die lösliche Phosphonsäurediaetereomerenverbindung zu kristallisieren· Alternativ werden feste Mischungen der Diastereomeren, hergestellt durch Umsetzung der optisch aktiven Base mit der Phoaphon-

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säure, erhalten, Indem eine Lösung, in der diese Komponenten umgesetzt worden sind, eingedampft und mit einem Lösungsmittel extrahiert wird, das nur eine der diastereomeren Formen auflöst.

Gemäß weiteren AusfUhrungsformen der vorliegenden Erfindung erfolgt die Abtrennung eines Diastereomeren durch Kristallisation aus geeigneten optisch aktiven Lösungsmitteln· Bei dieser Methode der Abtrennung eines Diastereomeren werden eines der Salze der optisch aktiven Base und enantiomorphe Formen der (i-Rg-Epozyäthyl)-phosphonsäure auβ einerLösung abgetrennt, die einen Überschuß der op- ti tisoh aktiven Base enthält.

Alternativ können andere Arbeitsweisen verwendet werden, um die Diastereomeren zu trennen, wozu Chromatographie an geeigneten Säulen von Adsorbentien, wie Aktivkohle, Cellulose, Aluminiumoxyd, Ionenaustauscherharze und dergleichen, gehören, oder durch Einschlußverbindungen, wie Harnstoff, Thioharnstoff, substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe, oder über Clathrate, die mit einer der . diastereomeren Formen bevorzugt Einschlußprodukte bilden.

Sie Mischungen von Enantiomeren werden zwar zweckmäßiger- ^

weise gespalten, indem Diastereomere getrennt werden, die durch Umsetzung der freien Säure oder eines anderen Salzes mit einer optisch aktiven Base hergestellt worden sind,es können jedoch auch andere bekannte Methoden zur Trennung von Enantiomeren verwendet werden. Beispielsweise können auch Diastereomere getrennt werden, die durch umsetzung von Monoestern oder Monoamiden mit optisch aktiven Basen hergestellt worden sind. Alternativ können die Antipoden

Mischungen getrennt werden, indem andere optisch aktive Derivate, wie Ester oder Amide, die ein optisoh aktives

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Zentrum enthalten, gebildet und dann derartige Diastereomere getrennt werden. Ebenso können andere bekannte Arbeitsweisen zur Spaltung von Antipoden über Komplexe verwendet werden) um die einzelnen Enantiomeren zu gewinnen. Weitere 8paltungsmethoden, die erwähnt werden können, sind die selektive Spaltung von Estern oder Amiden durch geeignete Enzyme, die Umsetzung mit Enzymen, die einen der Antipoden verbrauchen können, und dergleichen.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Arbeitsweisen kann jede Miecnung der Enantiomeren oder Antipoden von jeder speziellen (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure getrennt werden, um das Diastereomere von jedem der Enantiomeren zu erhalten. Diese Arbeitsweisen sind jedoch besonders brauchbar zur Durchführung der Trennung und Gewinnung der Enantiomeren aus raoemischen Mischungen einer (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphorsäure.

Das gemäß einer AusführungBform der vorliegenden Erfindung hergestellte abgetrennte Diastereomere kann leicht in andere Salze des Enantiomeren umgewandelt werden. .So kann das Diastereomere mit einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd in Lösung umgesetzt werden, um das entsprechende Salz der optisch aktiven iorm der (i-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure zu erhalten. Das so hergestellte Me tall salz kaiin durch Kristallisation aus des lösungsmittelmedium oder gemäß anderen bereite bekannten Arbeitsweisen gewonnen werden·

Die Verbindungen der allgemeinen Pormel II, die Pyrophosphonate, können durch Umsetzung eines Phosphoneäureenantio-■eren, wie beispielsweise (-)-(Epoxyathyl)-phosphoneäure, oder «Ines Metallealses der Saure, wie beispielsweise eines

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IS

Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Aluminium-, Cobalt- oder Eisensalz, oder eines Monoesters der Phosphonaäure, wie beispielsweise einem der Kohlenwasserstoffester, wobei der Kohlenwasaerstoffrest die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Niedrigallcylanhydrid, wie Eselgsäureanhydrid, iropionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, hergestellt werden· Die Umsetzung kann zwar mit ■ der freien Säure, einem Konosals oder eines Honoester der Säure durchgeführt werden, es 1st jedoch bevorzugt, die Umsetzung mit einem Salz der Säure durchzuführen, da bessere Ausbeuten des Pyrophosphonatlsomeren erhalten werden, wenn ein Salz der Säure als das Ausgangsmaterial verwendet wird· Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 25 und 100⁰O durchgeführt, vorzugsweise wird jedooh die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 75⁰O durchgeführt·

für die Umsetzung kann jedes Inerte wasserfrei· Lödüngemittel verwendet werden, beispielsweise Xther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und dergleichen· Die Reaktionsmisohung wird im allgemeinen etwa 1 bis 5 Stunden lang bei der Reaktionstemperatur gerührt, wonaoh dl· Mischung abgekühlt und das Anhydrid durch bereits bekannte Arbeitsweisen au· der Reaktionsmischung Isoliert wird·

Das cyclische Dianhydrid III kann hergestellt werden, indes ein (1-Rg-Bpoxyäthyl)-phosphoneäuredihalogenidenaiitiomer··, wl· (-O-O-MethylepoxyäthylJ-phoephoneäuredichlorid oder -dibromid, mit mindestens einem Xojalvalent Wasser umgesetzt wird· Da· Dlhalogenid wird im allgemeinen in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Methylenohlorid, aufgelöst und da· Wasser.wird dann *u der Lösung des Dlhalogenidβ gegeben, während dl· Temperatur der Reaktionsmisohung zwischen etwa 5 «n4 15°0 gehalten

• ■ f

; - as -

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wird. Nachdem die Entwicklung des Halogenwasserstoffgaeee aufhört, wird die Mischung la allgemeinen erhitzt, üb etwaige verbliebene Gatepuren zu entfernen und vollständige Umeetsung siohersusteilen. Das oyclleche Dianhydrid wird dann durch bereits bekannte Arbeitsweisen aus dsr Reektionssjlsohung abgetrennt.

Alternativ kann das oyollsoht Dianhydrid hergestellt werden, indea ein (1-B₆-EpOxyäthyl)-phoephoneäuredihalogenidenantiomeres alt etwa 1 Äquivalent eines (1-Hg-Bpoxy-Ithylj-phosphonsäureenantloaeren ungesetst wird. Sie Ubsstsung kann bei Raueteaperatur oder bei einer Teaperatur bis su 125⁰O durchgeführt werden, wird jedoch vorsugswslse bei der RttckfluBteaperatur des verwendeten Lösunge-Blttels durchgeführt. Jedes waseerfrsls IAsungsalttel, wie leneol, Toluol oder Chlorofor», kann verwendet werten·

Die gemischten Anhydride der allgemeinen formel IT können duroh Umsetsung eines (i-Bg-Jpojqräthyl)-phosphoneäuremonoamldsnantiomeren, wie beispielsweise dt· Hornholinsalses der (+)-(1-Hethylepoxyithyl)-eorpholinophosphontture, Bl¹I Orthophoephoreäur· in Gegenwart einer organisehen Base, wie tint· tertiären Aaln·, hergestellt werden.

Sit erfindungegeBlflen Ister werden hergestellt, indes ein Di-SehwerBetallsal* ds· (-)- oder (-f)-Ieoejeren der (1-I₆-Ipoaqrlthyl)-phpsphonsäure Bit eines lohlenwaeseretoff- oder substituierten Kohlenwaeseretoffhalogenld, das duroh die Poreel 1-I₁ dargestellt werden kann, usgesetst wir*, wobei H die oben angegebenen Bedeutungen beeltst und I₁ Halogen und vorsugsweiee Chlor odtr Broe bedeutet. Al· da· Bl-Sohweraetallsals wird vorsugsweiee da· Sl-Sllbereals verwendet, wenngleioh auch andere Salse, wie 41t Blei- und Queoksllbersalse, gewOneehtenfalls verwendet werden keinen.

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BAOORlCfNAi.

Beste Ergebnisse werden erzielt, wenn das HalogenidBalz .des Schwenoetallee in des Reaktionsmedium unlöslich und sonit leicht aus den Reaktionemedium abtrennbar ist. Die Umsettung wird zweckmäßigerweiee in einem organischen Lösungsmittel durohgeftthrt, worin der Ester löslich und dae Schwerstetallhalogenid unlöslich ist, repräsentative Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Birnethoxyäthan, Butanol, t-Butanol, ¹¹OeIlOSOlVe¹¹, Fetroläther und dergleichen. Es werden 2 Mol Kohlenwasserstoffhalogenid pro Mol Phosphonatsals verwendet, da diese Arbeitsweise normalerweise zur Herstellung des Biestere verwendet wird, wenngleich gewünschtenfalls natürlich auch ein Überschuß an jedem Reaktionsteilnehmer ver- i wendet werden kann. Bie Umsetzung verläuft gut bei Umgebungstemperatur und die Reaktionszeit oder -temperatur sind nicht kritisch, wenngleich verständlicherweiee die Umsetzung fortschreiten gelassen wird, bis im wesentlichen vollständige Bildung des Biestere stattgefunden hat. Bie gemäß dieser Arbeitsweise erhaltenen Biester sind in den meisten Fällen nicht kristallin und werden deshalb sweckmäfiigerweise durch Elementaranalyse, Bttnnschiohtohromatographie oder NMR-Analyse charakterisiert·

Sine zweite Methode sur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester besteht in der Umsetzung der freien (-)- oder (+)-Phos- _ phonsäure mit einem Biasoalkan oder Biazoaralkan. Biese spe- ™ sielle Arbeitsweise ist besonders geeignet für die Herstellung der Alkyl· oder Aralkylester und wird zweckmäeigerweise durchgeführt, indem die freie Säure mit einem geringen Überschuß (etwa 5 bis 25 £ Überschuß) des Biazoalkans in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Biäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder ejLnem niederen Alkenol, umgesetzt wird.

Bine andere Methode sur Synthese der erfindungegemäßen Ester besteht in der Umsetzung einer (l-Rg-Yinyl)-phosphonsäure mit dem Tri-I-Ieter der Orthoameisensäure, wobei B die oben ange-

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gebenen Bedeutungen besitzt, jedoch insbesondere Niedri'galkyl oder Phenyl bedeutet, beispielsweise mit den Trimethyl-, Triisopropyl- oder Triphenylestern der Orthoameieensäure. Diese Arbeitsweise wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen nicht-polaren Lösungsmittels, wie Benzol oder dergleichen, durchgeführt, indem eine Mischung von Reaktionsteilnehmern und Lösungsmittel hergestellt und für bis zu mehrere Stunden am Rückfluß gehalten wird. Das Produkt wird dann bei Atmosphärendruck aus der Mischung herausdestilliert und bei vermindertem Druck erneut destilliert, um den (1-Rg-Vinyl)-phoephonatdiester zu liefern. Dieses Material wird dann epoxydiert und gemäß bereits bekannten Arbeitsweisen oder gemäß hier beschriebenen Arbeitsweisen aufgespalten, um das gewünschte Isomere zu ergeben.

Eine weitere Methode zur Synthese der erfindungsgemäßen Ester besteht in der Umsetzung Von (-)- oder (+)-(l-R₆Epoxyäthyl)-»pho8-phonsäuredichlorid mit einem Alkohol der Formel R-OH, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Diese Arbeitsweise wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, das dazu dient, die in der Reaktion freigesetzte freie Säure zu binden. Der Monoester kann erhalten werden, wenn 1 Mol Alkohol pro Mol Phosphonsäuredichlorid verwendet wird, während bei Verwendung von 2 oder mehreren Mol Alkohol ein Diester erhalten werden kann* Wenn ein Diester erwünscht ist, so kann der Alkohol als das Reaktionslösungsmittel verwendet werden, wenngleich es im allgemeinen zweckmäßiger ist, ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, als das Lösungsmittel zu verwenden, da das Hydrochloridealz des tertiären Amins ausfällt und leicht von dem gewünschten Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann. Die Reaktion verläuft schnell und ist in etwa 1/2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur im wesentlichen vollständig. Wenn diese Arbeitsweise zur Herstellung eines Mono- esters verwendet wird, so let das Reaktionsswischenprodukt ein

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(-)- oder (+J-il-Rg-EpoxyäthylJ-phosphonochloridat, was von dem speziellen verwendeten Isomeren abhängt. Das restliche Chlor wird durch milde Behandlung mit verdünnter Base bei einem pH von etwa 5 bis 8 leicht entfernt, um das der verwendeten Base entsprechende Honoestermonosalz zu liefern.

Wenn ein Honoester durch Umsetzung eines Diesters mit verdünnter Base bei einem pH von etwa 8 bis 13 hergestellt wird, so wird unter diesen Bedingungen einer der Esterreste leicht verseift, so daß es häufig vorzuziehen ist, einen Siester herzustellen und dann einen der Esterreste zu entfernen, gegenüber der selektiven Herstellung eines Monoesters aus einem Salz einer (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure. Die Entfernung der einen Estergruppe kann erreicht werden, indem der Diester mit verdünntem wässerigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei einem pH von etwa 8 bis 13 und vorzugsweise von etwa 11 für etwa 3 Stunden lang bei Temperaturen von etwa 20 bis 30⁰C behandelt wird. Zur Entfernung des zweiten Esters sind im allgemeinen schärfere basische Bedingungen erforderlich.

Ein gemischter Ester wird erfindungsgemäß zweckmäßigerweise hergestellt, indem ein Monoestermonoalkalimetallsalz in die freie Säure und dann durch Umsetzung' der freien Säure mit einem löslichen Silbersalz in das Monosilbersalz umgewandelt wird. Der Monosilbersalzmonoester wird dann in der gleichen Weise wie oben beschrieben mit einem Kohlenwasserstoffhalogenid umgesetzt, um einen gemischten Ester zu bilden.

Ein gemischter Ester kann auch durch Umsetzung eines (-)- oder (+)-(l-R₆-Epoxyäthyl)-phosphonohalogenidats und vorzugsweise des Chloridats mit einem Alkohol oder einem Thiol in Gegen wart eines Säure-bindenden Mittels, beispielsweise eines tertiären Amine, hergestellt werden.

Eine weitere Arbeitsweise sur Herstellung der erfindungsge-

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mäßen Ester besteht in der Umsetzung eines Salzes einer (-)- oder (+)-(l-R₆-Epoxyäthyl)-phosphoneäure, wie eines Alkalimetall- oder eines Aminsalzes, mit einem Alkohol oder Thiol in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, wie eines Carbodiimide), beispieleweise Slcyclohexylcarbodiimid, eines Arylsulfonylhalogenide, wie 2,4,6-Trimethyleulfonylchlorid, oder von Trichloracetonitril.

Eine Alternative für die Herstellung der erfindungsgemäßen (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureisomeren und Derivate besteht in der Behandlung einer (-)- oder (+)-(l,2-disubst.-Äthyl)-phosphonsäure, ihren Salzen oder Estern unter Bedingungen, die für die Bewirkung von Ringschluß vom Epoxydtyp geeignet sind. Einer der Substituenten in der 1- oder 2-Stellung des Ä'thylphosphonsäure-Reaktionsteilnehmers IX muß ein Hydroxylrest oder ein anderer funktionell äquivalenter sauerstoffhaitiger Substituent sein, der Ringschluß unter Bildung des Epoxydkernes unterliegt. Der verbleibende Substituent kann jede austretende Gruppe sein, die unter den Reaktionsbedingungen ersetzt werden kann, um das gewünschte Epoxydpro- dukt X zu ergeben

X * γ

f Y, 1*1

CHR₉-CR₆H₁₀-P - > CH₂-CR₆-P

Z₁ - o' Z₁

(IX) (I)

wobei X, Y₁» Z₁ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg und R₁Q Hydroxyl, Halogen, beispielsweise Chlor, Bron, Jod und dergleichen, Azido, Niedrigalkanoyloxy, beispielsweise Acetoxy, Proplonyloxy und dergleichen, Trihalogen-■ethyl-eubetituiertes Niedrigalkanoyloxy, wie Trichloracetoxy, Trifluoracetoxy, 3,3,5-Trifluorpropionyloxy, 3,3,5-Trichlorpropionyloxy und dergleichen, Kohlenwaeeeretoffsulfonyloxy, wie Hiedrigalkaneulfonyloxy, beispielewelso Methaneulfonyloxy,

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Äthansulfonyloxy und dergleichen, Aryleulfonyloxy, beispielsweise Phenylsulfonyloxy und dergleichen, Alkarylsulfonyloxy, beispielsweise Tolylsulfonyloxy und dergleichen, Aralkyleulfonyloxy, beispielsweise Benzolsulfonyloxy und dergleichen, Aroyloxy, beispielsweise Benzoyloxy, 4-Toluyloxy, 2-Naphthoyloxy und dergleichen,' Aralkanoyloxy, beispielsweise Benzylcarbonyloxy, Naphthylcarbonyloxy und dergleichen, Triniedrigalkylammonium, beispielsweise Trimethylammonium, Triäthylammonium und dergleichen, N-Cycloalkyldlniedrigalkylammonium, worin der Cycloalkylrest einkerniges Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kernkohlenetoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, ist, Siniedrigalkylsulfonium, beispielsweise Dimethylsulfonium, Diäthylsulfonium, Di-n-butylsulfonium und dergleichen, Aryloxy, beispielsweise Phenoxy und dergleichen, Sialkoxyphosphino, beispielsweise Diniedrigalkoxyphosphino wie Diäthoxyphosphino und dergleichen, N-(Alkansulfonyl)-alkylamino oder N-(Alkarylsulfonyl)-cycloalkylamino, worin der Cycloalkylrest einkerniges Cycloalkyl nit 5 bis 6 lemkohlenetoffatomen ist, beispielsweise N-(p-Toluolsulfonyl)-cyclohexylamine und dergleichen, bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Rg und R₁₀ Hydroxyl oder ein anderer funktionell äquivalenter sauerstoffhaitiger Rest, wie beispielsweise eine Acyloxygruppe, wie Niedrigalkanoyloxy, Trihalogenmethyl-subetituiertes Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy,. Aralkanoyloxy und dergleichen, ist, der unter Ringschluflbedingungen den gewünschten Epoxydring bildet.

Sie (+)- und (-)-Phoephonamidate und -diamide, d.h., dijenigen Verbindungen, worin eine oder beide Gruppen Y und Z die Bedeutung -NR₁R₂ haben, können aus Epoxyäthylphosphorsäure, ihren (1-Niedrigalkyl)-derivaten und Salzen dieser Säuren ge-■aß einer Reihe τοη Reaktionen hergestellt werden, die nachfolgend im einzelnen erörtert werden. Sie Gesamtreaktion kann schematisch folgendereaBen dargestellt werden:

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2779	•	0 .χ	\	OB4	η	2002A15
				0
		P		^ ci2- C-R5
O
/ \	6
CH9-C
2 ι	(VII)
(VIII)	0 0 γ
	CH2- C -P^
R6 Zl

(VI)

wobei Y₁ und Z₁ die Bedeutung -0R_y -SR, -NR₁R₂ oder Halogen haben und R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei T₁ und Z₁ sind auch (I) organische und anorganische Salze, wenn mindestens eine der Gruppen Y-, und Z₁ die Bedeutung -OH oder -SH hat, und (II) die cyclischen Derivate mitumfaßt, wenn Y₁ und Z₂ durch cyclische polyfunktionelle Kohlenwasserstoff verbindungen, wie oben definiert, miteinander verbunden sind. R. und R. bedeuten Wasserstoff, ein Metall, wie ,Na-3 4 · /

triunif Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Silber, Kobalt und Eisen, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammonium-Ion, wie Phenäthylammonium, Benzylammonium, Tetraammonium und Diäthylainmonium, und R,- bedeutet die Gruppe

worin R₇ und R₈ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, Aralkyl, wie Benzyl und substituiertes Benzyl, Aryl, wie Phenyl, und subotituiertes Phenyl, wie

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12779 JJ

Halogenphenyl und Nitrophenyl, und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten.

Die Phosphonamidate und -diamide können hergestellt werden, indem eine (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindung in ihr Säurehaiogenid umgewandelt und dann das Säurehalogenid mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird oder indem die (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindung in Gegenwart eines Carbodiimide mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird. Beispiele derartiger Amine sind Ammoniak, Dimethylamin, Morpholin, Dimethyläthylendiamin, Cyclohexylamin, Dirnethylpropylendiamin, Benzylamin, Hexamethylendiamin, Diphenylamin, Phenylamin und dergleichen. In Betracht gezogen werden auch substituierte Amine, wie ChIorphenylamin, Aminoäthylbenzol, ß-Äthoxyäthylmorpholin, Diäthoxyäthylamin, p-Methoxybenzylamin, p-Nitrodiphenylamin, Fhenäthylamin und dergleichen.

Wenn die Säurehalogenidmethode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII verwendet wird, wobei Rc die Gruppe

I c

N CH₉

=7

bedeutet, so wird die (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindung zuerst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das Säurehaiogenid umgewandelt. Als das Halogenierungsmittel können Reagentien wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylfluorid, Thionylchlorid oder Thionylbromid verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch Reagentien wie Thionylchlorid und Thionylbromid sur Herstellung der Säurehalogenide verwendet, da diese Reagentien besseren Ausbeuten des Säurehalogenide führen. Geeignete

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Lösungsmittel für die Umsetzung sind Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Benzol und Toluol. Die Umsetzung kann zweckmäQigerweise in Aminiösungsmlttein, wie Pyridin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin und dergleichen, durchgeführt werden. Wenn ein Amin als das Lösungsmittel verwendet wird, so dient das Amin alβ ein Lösungsmittel für die Phosphoneäureverbindung und für die Säurehalogenidreaktion sowie als ein Neutralieierungsmlttel für den gebildeten Halogenwasserstoff. Bas Produkt der Halogenierungsreaktion ist ein Disäurehalogenid und das Säurehalogenid wird dann mit einem Diamin, wie beispielsweise Diäthyläthylendiamin, im allgemeinen bei Eisbadtemperaturen umgesetzt, um ein cyclieches Phosphonsäurediamid zu bilden. Das Phosphonsäurediamid wird dann gemäß bereite bekannten Arbeitsweisen isoliert.

Wenn Y₁ in der Formel VI die Bedeutung -OR oder Halogen hat, so wird das Phosphonamldat hergestellt, indem zuerst die Phosphoneäureverbindung mit einem Salz eines Schwermetalles, wie Silbernitrat oder Bleinitrat, umgesetzt wird. Das Dimetallsalz wird dann mit einem Alkylhalogenid, wie Methyl- oder Äthyljοdid, umgesetzt, um einen Diester zu bilden. Der Diester wird durch Behandlung mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, partiell hydrolysiert, um ein Halbesterhalbsalz, wie beispielsweise das Natriumsalz von Methyl-r(l-R₆-epoxyäthyl)-phosphonat, zu bilden und das Halbesterhalbsalz wird durch Umsetzung mit beispielsweise Thionylchlorid in den Monosäurehalogenidester umgewandelt. Der Monosäurehalogenideeter wird dann mit einem Amin, wie beispielsweise Dlmethylamin, umgesetzt, um diejenigen Verbindungen zu bilden, bei denen T₁ in der Formel VI die -OR-Gruppe bedeutet, worin R einen Kohlenwasserstoff rest darstellt, und wobei Z₁ die Gruppe -NR₁Rg bedeutet.

Die Verbindungen der Formel VI, worin Y₁ die Gruppe -OH bedeutet, werden durch Umsetzung des in der obigen Weise hergestellten Phosphonamidatesters mit etwa 1 Äquivalent Alkali,

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12779 ^W

wie Natriumhydroxyd, hergestellt. Das so gebildete Natriumsalz kann dann durch bereite bekannte Arbeitsweisen in die freie Säure umgewandelt werden.

Wenn Y₁ in der Formel VI Halogen bedeutet, so können die Phosphonamidathalogenide hergestellt werden, indem das Phosphonamidatsalz, worin Y₁ die Gruppe -OH bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, in sein Säurehalogenid umgewandelt wird.

Wenn Y₁ in der Formel VI die Gruppe -SH bedeutet, so können die Thiophosphonatamide hergestellt werden, indem ein Thiophoephonatsalz, worin Y₁ die Gruppe -OH bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, in sein Säurehalogenid umgewandelt wird.

Wenn Y₁ in der Formel VI die Gruppe -SH bedeutet, so können die Thiophosphonsäureamidate durch Umsetzung des in der obigen Weise hergestellten Phosphonsäureamidhalqgenids mit einem Mercaptan, wie beispielsweise Methyl- oder ithylmercaptan, hergestellt werden.

Wenn zur Herstellung der Fhosphonsäureamidate und -diamide die Carbodiimidmethode verwendet wird, so wird die (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Carbodiimide, wie beispielsweise Dtcyclohexylcarbodiimid, mit dem Amin umgesetzt. Die Phosphonsäureverbindung kann als die freie Säure verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung mit einem Salz der Phosphonsäure, wie einem Amin- oder Metallsalz, durchgeführt. Das Carbodiimid wird im allgemeinen zu einer Lösung der Phoephonsäureverbindung und des Amins gegeben. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dioxan und tert.-Butanol und Mischungen davon mit Wasser. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise bei 50 bis 90⁰C und be-

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009840/193/.

12779 3ft

vorzugt bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Phosphonsäureamidat-Enantiomere wird dann durch bereits bekannte Arbeitsweisen aus der Reaktionsmischung abgetrennt. Gemäß dieser Reaktion kann nur das Monoamid hergestellt werden. Das Diamid kann hergestellt werden, indem die Reaktion unter Verwendung eines zweiten Äquivalents des Amins wiederholt wird. Wenn die Umsetzung wiederholt und ein anderes Amin verwendet wird, so ist es möglich, solche Verbindungen der Formel VI herzustellen, worin Y, und Z, verschiedene Gruppen -NR-R₂ sind.

Die Thiophosphonate und Dithiophosphonate, d.h. diejenigen Verbindungen, bei denen eine oder beide der Gruppen Y und Z die Bedeutung -SR haben, können durch Umwandlung der (-)- oder (+)-(l-Rß-Bpoxyäthyl)-pb.o8phoneäureverbindung in ihr Säurehalogenid und anschließende Umsetzung des .Säurehalogenide mit einem Mercaptan hergestellt werden.

Wenn sowohl Y, als auch Z^ die Bedeutung -SR hat, so wird die (-)- oder (•f)-(l-Rg-Epozyäthyl)-phoephonsäureverbindung zuerst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das Säurehalogenid umgewandelt. Ale das Halogenierungsmittel können Reagentien wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Ihionylfluorid oder Thionylbromid verwendet werden. Be ist jedoch bevorzugt, zur Herstellung der Säurehalogenide .Reagentien wie Thionylchlorid und Thionylbromid BU verwenden, da diese Reagentien zu besseren Auebeuten des Säurehalogenide führen. Die Fhoephonsäureverbindung kann ale die freie Säure verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung mit einem Salz der Phosphonsäureverbindung, wie einem Aminsalζ oder einem Metallsalz, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Benzol und Toluol. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Aminiösungsmittein, wie Pyridin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin und dergleichen, durchgeführt werden. Wenn ein Amin als das Lösungsmittel verwendet wird, so dient das

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12779 3 f

Afflin als ein Lösungsmittel für die Phosphonsäureverbindung und für die Säurehalogenidumsetzung sowie als ein Neutralioierungemittel für den gebildeten Halogenwasserstoff. Das Produkt der Halogenierungsreaktion ist ein Sisäurehalogenid und das Disäurehalogenid wird dann mit einem Mercaptan, wie beispielsweise Xthylmercaptan, Methylmercaptan oder Thiophenol, im allgemeinen bei Eisbadtemperaturen, unter Bildung eines Dithiophosphonats umgesetzt. Das Dithiophosphonat wird dann durch bereits bekannte Arbeitsweisen isoliert.

Wenn Y₁ in der Formel VI die Gruppe -OR oder Halogen bedeutet und Z₁ die Gruppe -SR darstellt, so wird das Thiophosphonat hergestellt, indem zuerst die Fhosphonsäureverbindung mit einem Salz eines Schwermetalles, wie Silbernitrat oder Bleinitrat, umgesetzt wird. Das Dimetallsalz wird dann mit einem Alkylhalogenid, wie Methyl- oder A'thyljodid, unter Bildung eines Siesters umgesetzt. Der Siester wird durch Behandeln mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, partiell hydrolysiert, um ein Halbesterhalbsalz, wie beispielsweise das Natriumsalz von Methyl-(1-R^- epoxyäthyl)-pho8phonat, zu bilden, und das Halbesterhalbsalz wird durch Umsetzung mit beispielsweise Thionylchlorid in den Monosäurehalogenidester umgewandelt. Der Monosäurehalogenidester wird dann mit einem Mercaptan, wie beispielsweise Ä'thylmercaptan, umgesetzt, um diejenigen Verbindungen zu bilden, worin Y-, in der Formel I die Gruppe -OR bedeutet, wobei R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt.

Sie Verbindungen der Formel VI, worin Y₁ die Gruppe -OH und Z₁ die Gruppe -SR bedeuten, werden hergestellt, indem ein in der oben beschriebenen Weise hergestellter sterisch gehinderter Thiophosphonatester, wie der tert.-Butylester oder der Isopropylester, mit etwa 1 Äquivalent Alkali, wie Natriumhydroxyd, umgesetzt wird. Das so gebildete Natriumsalz kann dann durch bereite bekannte Arbeitsweisen in die freie Säure umgewandelt werden. Wenn Y₁ in der Formel VI Halogen und Z₁ die Gruppe -SR bedeuten, so können die Thiophosphon-säurechloridate hergestellt

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werden, Indem ein Thiophosphonsäuresale, worin Y, die Gruppe -OH bedeutet, duroh Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, in sein Säurehalogenid umgewandelt wird.

Wenn Y₁ in der Formel VI die Gruppe -SH bedeutet, so kann die freie Säure hergestellt werden, indem diejenigen in der oben beschriebenen Weise hergestellten Thiophosphonate und Dithiophosphonate, worin Y^ die Gruppe OR und R ein Hiedrlgalkyl, wie Methyl oder Xthyl bedeuten, mit einer Base, wie Natriumhydroxyd, umgesetzt werden.

Sie verschiedenen Stickstoff- und Thioderivate der (-)- oder (+)-Isomeren der erfindungsgemJt^en (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphon-Säureverbindungen können aus (-)- oder (+)-Xthylphosphonsäure· dlhalogeniden der allgemeinen formel

CH₀ -C-P-

* ι

^Β6

hergestellt werden, wobei einer der Substituenten Rq und eine austretende Gruppe 1st und der andere einen sauerstoffhaltlgen Substituenten darstellt, der Ringschluß unter Bildung eines Epoxydkernes unterliegt. Rg, R^₀ ^{UTld R}6 haben die oben angegebenen Bedeutungen. Austretende Halogengruppen, ins* besondere Chlorgruppen, sind besonders bevorzugt, was ebenfalls für eine Hydroxyl- oder Acetoxy-Ringschlußgruppe gilt. X bedeutet Sauerstoff oder Schwefel und X₁ bedeutet ein Halogenid, Insbesondere Chlor oder Brom.

Die obige Verbindung wird aus (-)- oder (+)-Isomeren von Verbindungen

- 38 -

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200241S

12779 «J

CHo - C - P - (OR)«

worin X Sauerstoff bedeutet und R, Rg, Rq und R-, _Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, durch Halogenierung unter Verwendung eines geeigneten Mittels, insbesondere von !Thionylchlorid, hergestellt. Wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder als ein SaIs hat, so muB der Ester eueret hydrolysiert werden, beispielsweise durch eine Säure, wie eine anorganische Säure.

Thiodisäurehalogenide werden vorzugsweise hergestellt, indem zuerst, wenn notwendig, mit Acetylhalogenid oder dergleichen acyliert wird, um den sum RingschluS befähigten saueretoffhaltigen Substituenten zu blockieren, dann zur Herstellung des Disäurehalogenide wie oben halogeniert wird und dann mit PgS,. behandelt wird, um das Sauerstoffatom der phosphorhaltigen Gruppe durch Schwefel su ersetzen.

Diamide werden hergestellt, indem das (-)- oder (+)-Ieomere eines Sisäurehalogenide mit 4 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amine behandelt wird, um Diamide der allgemeinen Formel

- φ - P - (HR₁R₂)₂

su bilden. Wenn Z die Bedeutung S hat, dann ist der sauerstoff haltige Substituent Rq oder R₁₀ Acyloiy.

Der Ringschlufl der Gruppen R« und R^₀ erfolgt durch Behandlung des Diamine mit einer Base, wie Pyridin, Natriumhydroxyd oder dergleichen, um den Ring durch Verdrängung der austretenden

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12779

Gruppe zu schließen, wodurch der Epoxydteil des Ringes gebil· det wird.

Bei der Herstellung von Epoxyäthylphosphonsäuredihalogeniden der allgemeinen Formel

\ r — α - p - (χ, )„

wird vorzugsweise das Disäürehalogenid gebildet, indem die (-)-W oder (+)-Bpoxysäure oder ein Salz mit einer Mischung von Thionyl· ohlorid und Fyridin behandelt wird.

(-)- oder (♦)-Aminosäure-KonJugate der allgemeinen Formel

₂— C-P-(NR-CH-C-OH)₂

CH

werden hergestellt, indem das (-)- oder (+)-Disäurehalogenid mit einer Aminosäureverbindung der allgemeinen Formel

R-CH-C-OH XRH

worin R ein natürlich auftretender AminosäureBubstituent ist, behandelt wird.

(.). oder (+)-Bieialde der allgemeinen Formel

CH„ C-P P-C CH,

*6 ^r ^H6 R

- 40 -009848/1934

werden hergestellt, indem 1 Äquivalent des Disäurehalogenida mit 1 Äquivalent eines primären Amins der Formel BNH₂ umgesetzt wird. R bedeutet vorzugsweise Aryl, Aralkyl oder Niedrig alkyl, wie Benzyl, p-Chlorphenyl, Methyl und dergleichen.

Alkoxyeubstituierte Amide der allgemeinen Formel

O X

CH₂—C-P-(NR-OR)₂ *6

werden hergestellt, indem das (-)- oder (+)-Isomere eines Sisäurehalogenids mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel NHROR behandelt wird.

Dihydrazide der allgemeinen Formel

O^ X CH₂— C-P- ( NR-NR₁R₂ ) ₂

werden aus dem (-)- oder (+)-Isomeren eines Disäurehalogenida durch Behandlung des Halogenide mit einem Hydrazin der Formel ₂ hergestellt. .

Verbindungen der allgemeinen Formel

t •

CH₉ — C-P- ( NR-If=C,: ) ο

B₆ . B₂

werden durch Behandlung des Sihydrazid-(-)- oder (+)-Isomeren mit einen Keton der Formel

0 R₁-S-R₂

- 41 -009848/1934

12779 _Η%

hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel

RR

O_v X

S \ t

CH₅—C-P

werden aus dem (-)- oder (+)-Dihydrazid, wobei mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ Vaseerstoff bedeutet, hergestellt, indem eine äquivalente Menge eines (-)- oder (+)-Disäurehalogenids zu dem Dlhydrazid hinzugefügt wird.

(-)- oder (-t-)-Azide der allgemeinen Formel

OX_n

CH₉— C - P - B⁴T

«II X ^R6 ^H3 ^R2

werden durch Umsetzung von (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureamidhalogenid mit einem anorganischen Azid hergestellt.

(-)- oder (+)-Guanidide der allgemeinen Formel ^{0 x} MB ρ

CH₉— C-P-(HR-C-Hr )₉

^H6 ^B2

werden durch Umsetzung von 4 Äquivalenten eines Guanidine der Formel

NR HHR-C-NR₁R₂

- 42 -009848/1934

alt einem (-)- oder (+)-£isäurehalogenid hergestellt.

(-)- oder (+)-Cyanate und -Thiocyanate der allgemeinen Formel

O X

CH₉— C-P-(N=CsX)₀ «6

worin X die Bedeutung O oder S hat und jedes X gleich oder verschieden sein kann, werden durch Umsetzung eines Cyanate oder Thiocyanate, wie des Silber- oder Bleisalses, mit dem (-)- oder (+)-Disäurehalogenid hergestellt.

(-)- oder (+)-Diurethane und (-)- oder (+)-Thiourethane der allgemeinen Formel

/> X _Y

/\ t 5

CH

—C-P-(KH-C-XR)₀

»6

werden hergestellt, indem das Cyanat oder Thiocyanat mit einem Alkohol oder Mercaptan der Formel RXH behandelt wird, wobei X die Bedeutung 0 oder S hat und jedes X gleich oder verschieden sein kann.

(-)- oder (+)-Diureide und (-)- oder (+)-Thioureide der allgemeinen Formel'

/⁰N *, 5 s*i

QU₀ C-P-(NH-C-N)

H ^R

R₆ K₂

werden durch Behandlung des (-)- oder (+)-Isocyanats oder (-)- oder (+)-Thiocyanats mit einem Amin der Formel NHR^R₂ hergestellt.

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^2OO241S

Wenn nichts anderes angegeben ist, haben die in den vorstehen den Formeln verwendeten Substituenten R₁ R,, R«, Rg, R«, X und X^ die oben angegebenen Bedeutungen.

Die vorstehenden Verbindungen werden, wenn nichts anderes angegeben ist, durch einfaches Mischen der Reaktioneteilnehmer miteinander, wenn notwendig unter Kühlung zur Regulierung von exothermen Reaktionen, hergestellt. Die Cyanate und Thiocyanate werden einfach mit einer äquimolaren (2X) Menge Alkohol, Mercaptan oder Amin gemischt und bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Beispiel 1

0,0085 Mol racemische (l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure in 50 ml Methanol werden mit 1 Äquivalent Chinin in 20 ml Methanol behandelt. Die Lösung wird auf 10 ml konzentriert und bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das Chininsalz auskristallisiert. Die Masse wird durch Filtrieren gewonnen und aus Methanol umkrietaiiieiert, wobei eich 0,793 g eines Chininealzes mit einem F « 149 bis 153⁰C ergeben.

Die ursprüngliche Mutterlauge wird konzentriert und mit Äthylacetat versetzt, wobei sich ein zweites kristallisiertes Salz (O₁45 g) mit einem F « 191 bis 195°C ergibt.

0,40 g des kristallisierten Salzes mit einem F = 191 bis 195⁰C werden in 20 ml Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid kontaktiert. Die wässerige Lösung des Natriumsalzes der Phosphonsäure, abgekühlt auf O⁰C, wird mit Kationenaustauseherharz Dowex 50 in der Säureform bis zu einem pH von 1 behandelt. Das Harz wird abfiltriert und das FiItrat wird mit Dicyclohexylamin behandelt, bis der pH etwa 6 beträgt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und es werden aus Methanol 0,076 g dee Monodicyclohexylaminsalzes der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphoneäure mit einem F ■ 189 bis

Jj _{m u} •i«rt. ^

199⁰C, [α] Jjjj _{m u} - + 6,59° (c - 3,8 £ Methanol) krietalli-

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QHTCB^?·'""-^

Sie bei 149 bis 153°C schmelzende Verbindung wird in ähnlicher Weise umgewandelt, wobei sich da» Dicyclohexylsalz der (-)-(1-Methylepoxyäthyl)-phosphoneäure ergibt.

Wenn (l-lthylepoxyäthyl)-pho8phoneäure und (1-Iaopröpylepoxyäthyl)-phoephoneäure in der obigen Weise behandelt werden, ao wird das Monocyolohexylaaiinaalz der (-)-(l-Xthylepoxyäthyl)-phosphoneäure bsw. der (-)-(l-IeopropyläthyD-phoephoneäure erhalten.

Beispiel 2

Zu einer auf -5⁰O abgekühlten Lösung von 0,11 Mol raceaiecher M Bpoxyäthylphoephoneäure in 300 al wässerigea Methanol werden 13*3 g (0,11 Mol) D-(+)-a-Phenäthylaain gageben. Des Löeungeaittel wird bei veraindertea Druck entfernt. Der Rüoketand wird in 300 al Methanol aufgenoaaen, iua Sieden βrhitit und filtriert, ua etwa· unlöaliohes Material su entfernen, la werden 100 al Xthylacetat augeaetst und dadurch wird ain klebriger feststoff auegefallt, der abfiltriert wird.

Zu dem TiItrat werden weitere 100 al Jtthylacetat gegeben und dia Mieohung wird sua Sieden erhitzt und abkühlen und kriatsllisiefen gelaaaen. Dm kriatalliaierte Material wird abfiltriert und aua dar Mutterlauge wird nach dar lomentratio» j ' eine aweiU Irietallfrmktion erhalten. Die beide« JCrtataU-t fraktionen werden vereinigt und auai Mathaaol/lthylaoetat ua^riatalliaieri, wobei eich drei KriataVlfwurtio··» ait einea J m 156 bia 161⁰O (0,700 g), I m 156 Di· 168⁰O (1^5 f) und P - 157 bia 162⁰O (1,2 g) ergeben.

Dia sweite und dia dritta fraktion werden vereinigt und aas Methanol uakriatalliaiert» wobei eich Kriatalle ait einea I « l$$ b,ia 169⁰O (1,00 g) ergaben. Dieae Iriatalle warden ait iceton gewaaohen, wobei aioh Iris teile al« einea f « 168 170⁰O ergeben.

original

0,300 g der gewaschenen Kristalle werden in 10 ml MeOH, abgekühlt auf O⁰O gelöst und mit Kationenaustauscherhars Dowex 50 in der Säureform bis su einem pH von 1 behandelt. Das Hars wird duroh Filtrieren entfernt und das FiItrat wird mit 0,223 g Dioyolohexylamln behandelt. Das Filtratlttsungsmittel wird bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 2 ml konzentriert, es werden 4 al Aceton sugegeben und die Mischung wird sub Sieden erhitst und abkühlen gelassen. Beim Abkühlen tritt Kristallisation ein und es werden 0,175 g des Dioyolohexylamlnsalses mit einem F - 183 bis 191⁰O, [α] Jq5 m u " ~¹⁵»⁴° *⁰ · 5 Ji₁MeOH) gewonnen. '

Die ursprüngliche Mutterlauge aus der Kristallisation des D-(+)-a»?henyltthylaalnsalsee wird konzentriert, wobei sich •In· harsartige Ma··· ergibt, die in Methanol gelöst, auf -5⁰O abgekühlt und mit Dowex 50 (H⁺) bis su einem pH von 1 behandelt wird. Das Ears wird durch Filtrieren entfernt und da· FiItrat wird alt Ir-(-)-e-PhenylIthTl*min bis su einem pH von 6 behandelt. Das Methanol wird bei vermindertem Druck bis auf ein kleines Volumen entfernt, es wird ithylaoetat sugegebes und dl· LOsung wird bei O⁰O kristallisieren gelassen, wobei eich Kristalle ergeben, die nach sw·! weiteren Kristallisationen •ta laitÄaaol/lteylaeetat 0,32 g mit einem F - 1« bis 170⁰C ergeben. ' ■... - . ._:

liln 1 ·

litt· Lfisuag v*sj,49»X f des MonobeneyXea^aittaaalee· voa na^ IiMMf lpasy*itatJM*7*raala** la 410 «1 VMMr wird sjftX 0 bis 9⁰O abgekühlt wd duroh eine Ntal· etleltot, 41· 350 m| eine·

Polystyroltyfs

Dowex 90 in der Mureform enthalt und vorher ami O bis 2⁰O abgsktthlt worden 1st. Om FhosphöneIar«Mle wird sit ei»er 0·- sohwlndlgkeit von 20 bis 40 ml pro Minute über das Bari gelel* t«t. Al· 8*ule wird dann alt 660 ml WMMr ait O bis 5*0 alt der gleloae· Wsohwindlgkeit gewasohea. Si· vereieigtem Ab-■troM werden la einer gerührten Nlsohmmg von 24,2 g (^)-A

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001141/183%

ORIGINAL INSPKJTED

äthylamin in 100 ml Wasser gesammelt. Der pH der sich ergebenden Lösung wird dann durch tropfenweise Zugabe einer wässerigen Lösung von (+)-o-Phenäthylamin auf 4»8 eingestellt. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum auf 95 bis 100 ml eingedampft und es wird ausreichend Isopropanol (etwa 320 ml), vorerhitzt auf 7O⁰C, zugegeben, so daß die sich ergebende Lösung etwa 20 JC Wasser enthält. Die sich ergebende Lösung wird unter Rühren auf 75 bis 79⁰C erhitzt und dann rasch auf 60⁰C abgekühlt und mit einer kleinen Menge an Mono-(+)-phenäthylammonium-(-)-epoxyäthylphosphonat beimpft. Diese Lösung wird dann auf 0 bis 3⁰C abgekühlt und 16 bis 24 Stunden lang langsam gerührt, wonach der kristalline Diastereomere ausfällt und durch Filtrieren gesammelt wird. Der Filterkuchen wird mit 40 ml kaltem Isopropanol/Wasser (9:1) und schließlich mit 40 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Das kristalline Produkt wird dann bei 40⁰C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei Mono-(+)-phenäthylammonium-(-)-epoxyäthylphosphonat erhalten wird.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 6,1 g Vinylphosphonsäure in 60 ml Äthylacetat werden portionsweise 6,06 g (+)-o-Phenäthylamin gegeben. Das sich ergebende Salz (Mono-(+)-a-phenäthylammoniumvinylphosphat) fällt teilweise aus. Die Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und es werden im Verlauf von 10 Minuten 9,4 g m-Chlorperbenzoesäure in 30 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang gealtert. Während dieser Zeltspanne löst sich das Salz. Zu der klaren Lösung wird eine Lösungsmittelmiechung von 3 ml Wasser und 3 ml Propanol gegeben. Die Lösung wird auf 0 bis -5⁰C abgekühlt. Es fällt kristallines (+)-a-Phenäthylammoniumepoxyäthylphosphonatmonohydrat aus und wird auf einem Trichter gesammelt und der. Kuchen wird mit kaltem n-Propanol gewaschen. Das Rohprodukt wird aus 90 J&gem n-Propanol umkristallisiert, wobei sich im wesentlichen reines Material ergibt.

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2QG2415

Die obige Arbeiteweise kann unter Verwendung von Lösungsmitteln wie Chloroform, Methylenchlorid, JDichloräthan, Essigsäure, Xther oder Aceton anstelle von Äthylacetat und von organischen Persäuren wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoeeäure, Perfurancarbonsäure, Monoperbernsteinsäure und Monoperphthaisäure anstelle von Chlorperbenzoesäure durchgeführt werden.

Die optisch aktiven Basensalze von (+)- oder (-)-(l-Rg-Epoxypropyl)-phosphonsäure, die verwendet werden, um die Lösungen anzuimpfen und die Kristallisation des Diaetereomeren zu beschleunigen, können durch Umsetzung der enantiomeren Form mit der Base und Kristallisation des sich ergebenden Salzes aus geeigneten Lösungemitteln hergestellt werden.

Beispiel 5

(A) Eine Lösung von 1,5 g des Benzylaminsalzes der (+J-(I-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure in 20 ml Methanol wird durch eine Säule mit 20 g Dowex 50 H⁺-HaTZ geleitet, das vorher mit Methanol gewaschen worden ist. Zu dem sauren Abstrom, der (♦)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure enthält, wird eine Lösung von Diazomethan in Äther gegeben, bis ein geringer Überschuß vorliegt. Die Lösungsmittel werden dann verdampft und das zurückbleibende öl wird destilliert. Durch Vakuumdestillation wird Dimethyl-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat gewonnen.

Wenn der saure Säulenabfluß mit einem Überschuß an Diazoäthan oder Diazophenylmethan behandelt wird, so wird der Diäthyl- bzw. Dibenzylester der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure erhalten. Wenn (1-Äthylepoxyäthyl)- und Epoxyäthylphosphon- eäure verwendet werden, eo werden die entsprechenden Diester Ton (1-Äthylepoxyäthyl)- und Epoxyäthylphosphorsäure erhalten.

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12779 ((J

(B) Zu einer Lösung von 242 mg des obigen Dimethylesters In 10 ml Wasser werden Im Verlauf von 5 Stunden tropfenweise unter Rühren 14,6 ml O₁I η Natriumhydroxydlösung gegeben, wobei der pH zwischen 8,5 und 11,0 gehalten wird. Die lösung wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und Natrium-methyl-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat wird durch Zugabe von Äther ausgefällt und durch filtrieren gewonnen. Natrium-äthyl- und Natrium-benzyl-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat werden durch Behandlung der Diester mit Natriumhydroxyd in der gleichen Weise erhalten.

Beispiel 6

(A) Eine Suspension von 20 g Kalzium-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat und 38,6 g Silbernitrat in 100 ml Wasser wird zwei Tage lang in einem Kolben gerührt, der mit Aluminiumfolie vor licht geschützt ist. Die Mischung wird dann filtriert und der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wird das Disilber-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat erhalten. Die Dischwermetallsalze von Epoxyäthyl- und (1-Isopropylepoxyäthyl)-phosphonsäure werden in der obigen Weise unter Verwendung des entsprechenden- Epoxyäthyl- und (1-Isopropylepoxyäthyl)-phosphonats hergestellt.

(B) Zu einer Mischung von 1,38 g (0,01 Mol) (-)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure, 20 ml Benzol und 1,6 ml Fyridin mit O⁰C werden im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 2,4 g (0,020 Mol) Thionylchlorid gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung von dem gummiartigen Niederschlag mbdekantiert und dann im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert. Der Rückstand wird schnelldestilliert, wobei sich das (-r)-(l-Methylepoxyäthyl)-pho8phonsäuredichlorid ergibt. Die (1-Äthylepoxyäthyl)- und Epoxyäthylphosphonsäuredichloride werden hergestellt, indem für die oben verwendete (l-Methyl-

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epoxyäthyl)-phoephonsäure (1-Äthylepoxyäthyl)- und Epoxyäthylphosphonsäure verwendet werden.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,95 g Ac etoxyme thyl brom.! d in 8 al trockenem Dimethoxyäthan werden 2,0 g Disilber-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat und 0,2 g Kaliumbicarbonat gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zu einem öligen Rückstand von Bis-acetoxymethyl-i+J-Cl-methylepoxyäthylJ-phosphonat konzentriert.

Wenn diese Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren Menge an Propionoxymethylbromid oder Benzoyloxymethylchiorid anstelle von Acetoxymethylbrom!d wiederholt wird, so wird der Bis-propionoxymethyl- bzw. Bis-benzoyloxymethylester der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phoephonsäure erhalten. Wenn Diblei-(-)-epoxyäthylphosphonat anstelle von Disilber-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat verwendet wird, so wird der entsprechende Biseeter der (-)-Epoxyäthylphosphonsäure erhalten.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 3 g Chlorinethylpivaloat in 20 ml tert.-Butylalkohol werden 4 g Disilber-(-)-epoxyäthylphosphonat und 0,5 ml Triäthylamin gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden lang auf 80⁰C erhitzt, dann filtriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Kaliumcarbonat geschüttelt und die ätherische Lösung wird auf eine kurze Säule mit Silicagel gegossen. Die Säule wird mit Äther eluiert und beim Verdampfen der ersten ELuatfraktionen ergibt sich im wesentlichen reines Bis-pivaloyloxymethyl-(-)-epoxyäthylphosphonat. Wenn das Dieilber-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phoephonat verwendet wird, 00 wird das Bispiraloyloxymethyl-(♦)-(l-methylepoxyäthyl)-phoephonat erhalten.

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Wenn bei dieser Arbeitsweise anstelle von Chlormethylpivaloat eine äquimolare Menge an Morpholinomethyl dilorid, tert.-Butylbromid, p-Jodchlorbenzol oder Dimethallylbromid verwendet wird ι so werden Bis-morpholino-(-)-epoxyäthylphosphonat, Bister t.-butyl-(-)-epoxyäthylphosphonat, Bis-di-p-jodphenyl-(-)-epoxyäthylphosphonat und Bis-dimethallyl-(-)-epoxyäthylphosphonat gebildet.

Beispiel 9

0,1 Hol (-O-Epoxyäthylphosphonsäuredichlorid und 0,2 Mol Triäthylamin in 100 ml Benzol werden auf 5⁰C abgekühlt. Dann werden 0,1 NoI Xthylenchlorid mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei 5 bis 15⁰C gehalten wird. Die Mischung wird dann bei 30⁰C 90 Minuten lang gerührt, zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid filtriert und das FiItrat wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei sich der cyclische Ester tob (-)-Epoxyäthylphosphonsäure mit Äthylenglykol ergibt. Der cyclische Ester mit Brenzkatechin wird in ahnlicher Weise erhalten, wenn Brenzkatechin für das Xthylenglykol eingesetzt wird.

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von (1-lsopropylepoxyäthyD-phosphonsäuredichlorid und 0,2 Mol p-Methoxybenzyl-Chlorid oder β-Methoxyäthylchlorid anstelle von Äthylenglykol wiederholt wird, so werden der Bis-p-methoxybenzyl- und Bis-β-.methoxyäthylester der (-)-(l«Isopropylepoxyäthyl)-phosphoneäure gebildet.

Beispiel 10

3 g Dibenzyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat werden zu 25 ml 50 jtigem wässerigem Methanol gegeben und die Mischung wird mit wässerigem In Natriumhydroxyd auf pH 13,0 gebracht. Sie sich ergebend· Mischung wird bei 50⁰O 4 Stunden lang gerührt. Di· J^fsuQg wird filtriert, mit zweimal 10 ml Xther ex-

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trahiert und die wässerige Schicht wird dann auf das halbe Volumen konzentriert und durch eine Säule mit 25 g Dowex 50 Hare in der Vasserstofform geleitet. Der Abstrom, der Benzyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat enthält, wird mit einem Überschuß an Silberoxyd behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt und nach dieser Zeitspanne auf das halbe Volumen konzentriert und der Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und an der Luft getrocknet, wobei sich das Silberbenzyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat ergibt. Das Silbersalz wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3 mit einem Überschuß an tert.-Butylbromid behandelt. Bas sich ergebende Produkt ist Benzyl-tert.-butyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat.

Beispiel 11

Zu einer Mischung von 18,2 g des Dinatriumsalzes der (+J-(I-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure in 110 ml Pyridin werden tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5⁰C 24,0 g Thionylchlorid im Verlauf von 1 Stunde gegeben. Sie Mischung wird eine weitere Stunde gealtert und dann werden unter Rühren 100 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei O⁰C wird die Mischung im Vakuum zu einem Brei konzentriert, der mit Äther verrieben und filtriert wird und die Feststoffe werden mit Äther gewaschen. Das FiItrat wird konzentriert und im Vakuum destilliert, wobei der Diisopropylester der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure erhalten wird. Wenn Methanol, Allylalkohol und Äthanol anstelle von Isopropanol verwendet werden, so wird der Dimethyl-, Diallyl- bzw. Diäthylester erhalten.

Beispiel 12

Eine Mischung von 6,1 g (0,05 Mol) (1-Methylvinyl)-phosphorsäure und 106,1 g (1,0 Mol) Trimethylchlorformlat in 40 ml Bemol wird 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung

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wird bei Atmosphärendruck destilliert, bis mehrere Milliliter Benzol gesammelt sind. Die Destillation wird bei vermindertem Druck fortgesetzt, bis das restliche Benzol entfernt ist. Das Dimethyl-(1-methylvinyl)-phosphonatprodukt wird zur Verbesserung der Reinheit erneut destilliert.

Wenn Triäthylorthoformiat oder iriphenylorthoformiat in der obigen Weise mit Vinylphosphorsäur· umgesetzt werden, so wird das Diäthylvlnylphoaphonat bzw. dme Diphenylvlnylphosphonat gebildet.

Das obige Dimethyl-(l-methylvinyl)-phosphonat wird in 30 ml Chloroform eingebracht. Dazu wird eine äquimolare Menge an Perbenzoesäure in 20 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird bei 6O⁰C 12 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das Produkt Dimethyl-(1-aethylepoiyäthyl)-phosphonat wird aus 10 Teilen 95 tigern Xthanol umkrietallisiert.

Das (+)- oder (-)-Zsomere wird dann durch hler beschrieben· Arbeitsweisen oder durch bereite bekannte Spaltungsmethodeu gewonnen.

Andere (1-Rg-Vinyl)-phosphonate werden in ähnlicher Weise epoxydiert und gespalten. <

Beiepiel 13

20 g Dowex 50 (H⁺) Kationenauetausel^rharz werden gut in A*th*- nol gevmaohen. Das Harz wird dann ii Methanol suspendiert und dl· Suspension wird auf O⁰C abgekühlt. 2 g (-)-l-a-Phtnäthylaminialz der (+)-(l-Methyl*poxyäthyl)-photphoneäure werden in 15 bis 20 ml Methanol gelöst und die eich ergebende Lösung wird auf O⁰O abgekühlt. Di· Salzlösung und die Harzsuspension werden miteinander gemischt und 60 Sekunden lang heftig geschüttelt und die Mischung wird in XO ml Methanol filtriert, worin 2 Äquivalente Pyridin enthalten sind. Dem liltrat wird

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•^r "i ORIGINAL INSPECTED

überschüssiges Pyridin zugesetzt und die Lösung wird bis nahezu zur Trockne eingedampft. Das Eindampfen wird zweimal unter Jedesmaliger Zugabe von zusätzlichem Pyridin wiederholt. Die Pyrldinlösung wird dann in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt und zu dieser Lösung werden unter Rühren 2 Äquivalente plus ein 10 £lger Überschuß Thionylchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Bisbad entfernt und die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, wobei sich eine Lösung des Dlaäureohloride der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure ergibt. Wenn (-)-(l-Ithylepoxyäthyl)-, (+)-(l-Isopropylepoxyäthyl)-, (-)-(Epoxyäthyl)- und (+)-(l-Pentylepoxyäthyl)~phosphonaäure oder ihre Amine oder Metallsalze für das oben verwendete Phenäthylaminsals der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure verwendet werden» so wird das entsprechende (-)-(lithylepoxyäthyl)-, (-O-d-IsopropylepoxyÄthyl)-, (-)-Bpoxyäthyl und (-»-J-d-PentylepoxylthyD-phoephoneäuredichlorid gebildet.

Beispiel 14

2 Äquivalente Bensyl-L-alanin werden zu der gerührten (+)-(l-Methylepoxyäthylphoephoneäuredichloridlösung von Beispiel 13 gegeben, die in eines Siebad gekühlt wird. Die Mischung wird bei Baumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, filtriert und das VUtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und es warden 0,5 g 10 Jt PalladittM-auflohle zugegeben. Die Mischung wird bei 2,81 kg/cm² (40 psi) 15 Minuten lang hydriert und der Katalysator wird abfiltriert. Lösungsmittel wird im Yakuum entfernt, wobei eioh Aas

I,I^l-Ms-U-I^oarboxyÄthyl)-(+)-(l-methylep«xy»thyl)-plu)ephonsloredlasld erJibt.

Vene Beizylglyoin In der obiges Weis« alt de« SMurediolilorid der (>)-lpo»yäthylphoephoneaure umgeeetzt wird, so wird das !,!•-Bis-d-L-aarboxymethyD-C+J-epoiytthylphoephonsäuredimaid gebildet· Venn (-)-lpoxy*thylphoepJwns*urediohlorid wie in Beispiel 15 hergestellt und anstelle ds· obigen Dlcklorlde elngesetst wird, so wird das I,I«-Bis-.(l-l>-oar»oxy»ethyl)-(-)-epoxyithylphosphonsfturediamid gebildet.

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 15

Dae Säuredichlorid wird wie in Beispiel 13 hergestellt. Zu dem Dichlorid werden 3 Äquivalente n-Propylamin tropfenweise gegeben und die Mischung wird 0,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Sie Mischung wird filtriert und das Piltrat wird im Vakuum konzentriert, wobei sich das Bis-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphoneäure-n-propylimid ergibt.

Wenn Methylamin, Benzylamin, Allylamin anstelle des obigen n-Propylaminβ eingesetzt werden, so wird das entsprechende Bie-i+J-Cl-methylepoxyäthylJ-phosphonsäuremethylimid, -benzylimid und -allylimid erhalten. Ersetzt man das obige (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredichlorid durch (-)-Epoxyäthylphoephoneäuredichlorid, so ergibt eich das (-)-Epoxyäthylphosphonsäureimid.

Beispiel 16

2 Äquivalente O-Methylhydroxylamin werden bei Eisbadtemperatur zu dem (•f)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredichlorid von Beispiel 13 gegeben und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und das FiItrat wird zur Trockne konzentriert, wobei sich das N, M, H *■, N' -Tetramethoxy-(+) -(1-methylepoxyäthyl)-phosphonsäurediamid ergibt.

Wenn 0-ithylhydroxylamin mit (-J-Epoxyäthyl-C+Ml-äthylepoxyäthyl)-phosphon8äurediohlorid umgesetzt wird, so wird das H.H.N'.H'-Tetraäthoxy-i-J-epoxyäthyl- oder (+)-(l-äthylepoxyäthyl)-pho6phonsäurediamid erhalten·

Beispiel 17

Das (+J-Cl-MethylepoxyäthylJ-phosphonsäuredichlorid wird wie in Beispiel 13 hergestellt und in einen Zugabetrichter ttber-

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fUhrt und langsam bei Eiebadtemperatür zu 4 Äquivalenten 95 tigern Hydrazin in 5 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit 5 ml heißem Äthanol behandelt und anschließend filtriert. Die beim Abkühlen dee Filtrats erhaltene feste Fraktion ist Hydrazinhydrat. Konzentrieren der Mutterlaugen ergibt (*)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredihydrazid. Wenn N¹,l^-Dimethylhdrazin, l^-Methyl-N²,N²-diäthylhydrazin , N ,N -Dibenzylhydrazin, N-Phenylhydrazin in der obigen Weise mit (-J-Epoxyäthylphosphonsäuredichlorid umgesetzt werden, so wird das ^,^,^,^-Tetramethyl-, N¹,^-Dimethyl-, N²,N²,N²,N²-Tetraäthyl-, ^,!^,N^l^-Tetrabenzyl- bzw. H¹ ,^-Diphenyl-(-)-epoxyäthylphosphonsäuredihydrazid gebildet.

Beispiel 18

Heißes Aceton wird direkt mit (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phoephonsäuredihydrazid umgesetzt, um das N ,N¹ -Dimethylidin-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredihydrazid zu ergeben. Die Umsetzung mit Acetophenon ergibt das N ,N¹ -Phenyläthylidin-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phoephonsäuredihydrazid. (-)-Isomere werden wie oben aus (-)-(l-R -EpoxyftthylJ-phosphonsäuredihydrazid hergestellt.

Beispiel 19

Das (+)-Säuredichlörid wird wie in Beispiel 13 hergestellt und in einen Zugabetrichter überführt und im Verlauf von 3 Stunden bei Raumtemperatur langsam zu einer gut gerührten Lusung gegeben, die 1 Äquivalent (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphoneäuredihydrazid in 5 ml Toluol enthält. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei sich das 3,6-Bis-(+),(+)-(l-methylepoxyäthyl)-hexahydro-l,2,4,5»3 ₁ 6-tetraazodiphospholan-3,6-dioxyd ergibt.

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Beispiel 20

I₁O g (+)-N,N-£imethyl-(l-methylepoxyäthyl)-pho8phonsäureamidchlorid und 355 mg Natriumazid in 5»0 ml trockenem Pyridin werden 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt· Sie Peststoffe werden durch Filtrieren entfernt und das lösungsmittel wird im Vakuum aus dem Piltrat entfernt, wobei sich N,N-2imethyl-(+)-(1-methylepoxyäthyl)-phosphonsäureamidazid ergibt.

Beisniel 21

4 Äquivalente Guanidin werden langsam zu einer gerührten gekühlten Mischung von (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredichlorid in Benzol gegeben. Nach 1/2-stÜndigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag von Guanidinhydrochlorid abfiltriert. Sas Piltrat wird im Vakuum eingedampft, wobei sich das (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phoBphonsäurediguanidid ergibt. Venn Guanidin durch N,N¹,N^N-Xrimethylguanidin ersetzt und (-).Epoxyäthylphosphonsäuredichlorid anstelle von (+)-(l-Methylepoxy*thyl)-phoephoneäuredichlorid in der obigen Reaktion verwendet wird, so wird das N,N,]
äthyl)-phosphonsäurediguanidid gebildet·

Beisniel 22

Sine Suspension von 6,0 g Silberoyanat in 20 Bl Acetonitril . wird tropfenweise mit 3,5 g (+)-(l-Methylepoxyätbyl)-phosphon~ säuredichlorid in 10 ml Benzol behandelt« Die Mischung wird ' 1 Stunde lang gerührt und filtriert.' Das filtrat wird konzentriert, wobei floh das (+)-(l-Hethylepoxylthyl)-phoephonyldi- isocyanat ergibt. Venn Silberoyanat durch Silberthiooyanat er setzt wird, so wird das (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phoephonyldi- thioisocyanat gebildet. (-MBpoxyäthylJ-phosphonsÄuredichlorid ergibt bei der Umsetzung in der obige« Veise das (-)-Diisoovaaat. ; - ; .

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Beispiel 23

Dae Biβ-methylurethan wird durch Zugabe von (+J-(I-Methylepoxyäthyl)-phosphonyldiisocyanat su überechüeaigem Methanol hergestellt. Die eich ergebende lösung wird sur Trockne eingedampft und das Produkt wird aus Methanol/lther umkristallisiert, wobei sich das Bie-methyl-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phoephonyldiurethan ergibt. Wenn Phenol oder Isopropylmercaptan in der obigen Weise umgesetzt werden, so wird das Bis-phenyl-(+)-(l-methylepoxyttthyl)-phosphonyldiurethan bsw. das Bia-S-lsopropyl-(+)-(1-mstbylepoxyäthyl)-phosphonyldithiourethan gebildet.

Baispiel 24

Dar Bls-phenylharnatoff wird durch Zugabe von (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phoaphonyldiisocyanat su ttberaohttaaigea Anilia hergestellt. Der sich ergebende roha feststoff wird gründlich mit 6n Chlorwaeeerstoffsäure, Wasser und Alkohol gewaschen, um das Diphenyl-(+)-(l-aethylepoxyäthyl)-phoephonyldiureid su ergaben. Venn (-)-Bpoxyathylphosphonyldiisooyanat mit überschüssigem Dilthylamin uagesetst wird, so wird DiIthyl-(-)-epoxyftthylphosphonyldiureld erhalten. Daa (+)-jDUaooyanat ergibt das entsprechende (+)-Diureid.

Beiapiel 25

(-J-lpoxyithylphosphonsäuredichlorid, hergesteUt wie ia Beispiel 19, wir« in einen Zugabetriohter ttbarfuhrt und lamgsam su 2 Iquivalentafl !,!»-Dimathyllthylejidiamin in 30 al ftavsol mit lisbadtamparatur gegeben. lach Beendigung dar Zugaba wird daa liabad entfernt und dia Miaohung wird 1 Stunde laut bei Saumtemperatur gerührt. Pia msohuag wirft damn /iltrier» «ad da· Filtrat wird smr trookna eingedampft t 1· werden melurmals aliquot· Teil· Toluol sug^eUn ua4 ahfl—pft, um fyrlUaspu-

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terial wird an 18 g Silicagel in Chloroform chromatographiert. Wenn das erste gelbe Band aus der Säule austritt, wird das Lösungsmittel in 1 % Methanol/Chloroform abgeändert und es werden 50 ml Anteile gesammelt. Es werden vier Fraktionen gesammelt und die Fraktion Nr. 4 ergibt nach Rohrdestillation das P-(-)-(Bpoxyäthyl)-N,N·-dimethyl-N,N·-äthylenphosphonsäurediamid, das durch NMR, Hassenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie charakterisiert wird.

Wenn in der obigen Arbeitsweise Diäthylendiamin, Diphenyläthylendiamin und Phenylendiamin anstelle von Dimethyläthylendlamin verwendet werden, so wird das P-(-)-(Epoxyäthyl)-N,N·- diäthyl-H,N ·-äthylenphosphonsäurediamid, P-(-)-(Epoxyäthyl)-NfN'-diphenyl-N^-äthylenphosphonsäurediamid baw. das P-(-)-(Spoxyäthyl)-N,N'-(o-phenylen)-phO8phon8äurediamid erhalten. Wenn (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredichlorid anstelle des (-J-Epoxyäthylphosphonsäuredichloride verwendet wird, so werden die entsprechenden (+)-Diamide erhalten.

Beispiel 26

62 g (-)-a-Phenäthylammonium-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat werden in 390 ml Wasser eingebracht, worin 18,8 g (1 Äquivalent) Natriumblcarbonat enthalten sind. Zu der sich ergebenden Lösung wird tropfenweise unter Rühren.eine wässerige Lb*- sung von 76,16 g (2 Äquivalenten) Silbernitrat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die sich ergebende Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sie Mischung wird dann filtriert und gut mit Wasser, Aceton und Xther gewaschen. Das erhaltene Disilbereali wird dann in 500 ml Dirnethoxyäthan suspendiert und bu der Suspension werden 2 Äquivalente Methyljodid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 50 bis 60⁰C gerührt, wonach filtriert und das FiItrat but Trockne eingedampft wird· Der den Diaethylester enthaltende Rücketand wird dann an 90 g Silicagel In Chloroform chromatographiert. Der aua dem ChroaatograaBi erhaltene Dimethylester wird in 50 ml

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Wasser gelöst und zu dieser Lösung werden unter Rühren' langsam 0,9 Äquivalente 2,6 η Natriumhydroxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält Halbesterhalbsalz und Spuren Diester. Das Halbesterhalbsalz wird unter Rühren in 100 ml Benzol suspendiert und die Suspension wird in einem Eiebad gekühlt. 1 Äquivalent und 10 % Überschuß Thionylchlorid werden zu der Suspension gegeben und die Mischung wird nach Beendigung der Zugabe 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann in einem Eiebad gekühlt und es wird ein großer Oberschuß Dimethylamiη in die Mischung eingeperlt. Nach Beendigung der Zugabe wird eine halbe Stunde lang weiter gerührt und gekühlt, wonach eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird dann filtriert und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird an 360 g Silicagel in Chloroform chromatographiert. Die Fraktionen Nr. 7 bis 14 werden vereinigt und nach Rohrdestillation wird der Halbamidhalbester erhalten. Der Halbamidhalbester wird dann in 25 ml Wasser gelöst und es werden 0,95 Äquivalente 2,6n Natriumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Lyophilisation der Lösung wird das Natrium-P-(-t-)-(l-methylepoxyäthyl)-N,N-dimethylphosphonamidat erhalten.

Venn bei der obigen Arbeitsweise Dirnethylamin, Dibutylamin und Diphenylamin anstelle von Dimethylamin verwendet werden, so wird das Natrium-P-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-N,N-diäthylphosphonamidat, das Natrium-P-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-N,N-dibutylphoephonamidat bzw. das Hatrium-P-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-N,N-diphenylphosphonamidat erhalten.

Beispiel 27

Sie wie in Beispiel 13 hergestellte Lösung von (-)-Epoxyäthylphosphonsäuredichlorid in Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und es wird ein großer Überschuß an Diaethylamin in die

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Pyridinlösung eingeperlt. Nach Beendigung der Zugabe des Dimethylamine wird das Eisbad entfernt und die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie Mischung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Es werden mehrmals aliquote Teile Toluol zugegeben und abgedampft, um Pyridinspuren zu entfernen. Der erhalten· Rückstand enthält Äther. Der Rückstand wird an 50 g Silicagel in 5 S* Methanol/Chloroform chromatographiert. Das aus dem Chromatogramm erhaltene Produkt wird rohrdestilliert und es wird das P-(-)-(Epoxyäthyl)-H,NyH·,N·- Tetramethylphosphonsäurediamid erhalten.

Wenn in der obigen Arbeitsweise Sibutylamin, Methyläthylamin und Sibenzylamin anstelle von Simethylamin und (+)-(l-Methylepozyäthyl)-phosphonsäuredichlorid als Reaktionsteilnehmer verwendet werden, so wird das P-(+)-(l-Methylepoxyäthyl)-N,N,N»,N·- tetrabutylphosphonsäurediamid, das P-(+)-(l-Methylepoxyäthyl)-N₁N¹-dimethyl-N^N'-diäthylphosphonsäurediamid bzw. das P-(+)-(l-Methylepoxyäthyl)-N_tN,N^l,N^l-tetrabenzylphosphonsäurediamid erhalten.

Beispiel 28

Eine wie in Beispiel 13 hergestellte Pyridinlösung von (-f)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredichlorid wird in einem Eiβbad gekühlt und es werden langsam 4 Äquivalente frisch destilliertes Morpholin zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die, Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Sie Michung wird dann filtriert und das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Spuren von Pyridin werden durch Zugabe und Entfernung von Toluol entfernt und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Aus dem rohen Reaktioneprodukt, das an 750 g Silicagel in 10 £ Methanol/Chloroform chromatographiert wird, wird ein öl erhalten. Sie vor- und nachlaufenden Materialien au« der Säule werden vereinigt, um weiteres Material tu ergeben. Ser vereinigte Jeststoff wird «it wärmte Äther v«rri*btn «nd nach Terdaapftn de· Äthers wird (+)-(l-M«thyltpoxy*thyl)-di«#rpholino-phoiphinif· Säur· erhalten, ! " - 61 -

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Wenn bei der obigen Arbeitsweise Cyclohexylamln und Anilin anstelle von Morpholln verwendet werden, so wird das P-(+)-(1-Methylepoxyäthyl)-N,N-dlphenylphosphonsäurediamld bzw. das P-(+)-(1-Methylepoxyäthyl)-N,N-dioyclohexylphosphonsäurediamid erhalten.

Beispiel 29

62 g (-)-a-Phenäthylaomonlum-(-t-)-(l-iaethylepoxyäthyl)-pho8-phonat werden In 390 ml Wasser eingebracht» worin 18,8 g (1 Iqulvalent) Matrlumbloarbonat enthalten sind. Zu der sich ergebenden Lösung wird tropfenweise unter Rühren eine wässerige lösung von 76,16 g (2 iquivalenten) Silbernitrat gegeben ₉ Nach Beendigung der Zugabe wird die sich ergebende Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Pie Mischung wird dann filtriert und gut mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Das erhaltene Disilbersalz wird dann in 500 ml Dimethoxyäthan suspendiert und es werden 2 Äquivalente Methyljodid zu der Suspension gegeben« Die Mischung wird über Nacht bei 50 bis 60⁰O gerührt, wonach sie filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft wird. Der den Dirnethylester enthaltende Rückstand wird dann an 90 g Silioagel in Chloroform ohromatographlert. Der aus dem Chromatogramm erhaltene Dimethyleeter wird In 50 ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung werden unter Rühren langsam 0,9 Äquivalente 2,6n Natriumhydroxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält das Halbeeterhalbsalz. Das Balbesterhalbsalz wird unter Rühren In 100 ml Benzol suspendiert und die Suspension wird in einem Bisbad gekühlt. 1 Äquivalent plus 10 Jt Oberechufl Thionylchlorid werden zu der Suspension gegeben und die Mischung wird nach Beendigung der Zugab· 1 Stund· lang bei Raumtemperatur gerührt. Di· Miβchung wird dann in einem Blsbad abgekühlt and es wird ein grofier Überechufl an Diethylamin in dl· Misohung eingeperlt. Nach Beendigung der Sugabe wird eine halb· Stand· lang weIter gerührt and gekühlt, wonach

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eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird dann filtriert und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft. Bas nach Eindampfen des Filtrate erhaltene Produkt wird an 360 g Silicagel in Chloroform chromatographiert. Sie Fraktionen Hr. 7 bis 14 werden vereinigt und nach Rohrdestillation wird das Methyl-P-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-N,N-diäthylphoephonamidat erhalten.

Beispiel 30

0,60 g Hatrium-P-(-)-(epoxyäthyl)-N,N-dimethylphosphonamidat werden unter Rühren in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspension wird auf einem Eisbad gekühlt. Zu der Suspension wird 1 Äquivalent plus 10 % Überschuß !Thionylchlorid gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur nach Beendigung.der Zuga- , be 1 Stunde lang gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird H,H-Dlmethyl-(-)-(epoxyäthyl)-phoBphon8äureamidchlorid erhalten.

Wenn Kalium-P-(-MlHnethylepoxyäthyl)-N,H-diäthylphosphonamidat verwendet wird, so wird N,N-Biäthyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-pho8phonsäureamidchlorid erhalten.

Beispiel 31

0,1 Mol N,N-Dimethyl-(-)-(epoxyäthyl)-ph08phonsäureamidchlorid werden zusammen mit 0,1 Mol Triäthylamin in 100 ml Benzol gelöst. Sie sich ergebende Mischung wird auf 3⁰C abgekühlt und dazu werden 0,1 Mol Benzylmercaptan mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur bei 3 bis 10⁰C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Sas niedergeschlagene Triäthylaminhydroohlorid wird dann abfiltriert und nach Entfernung des Lösungemittels wird das S-Beneyl-N,N-dimethyl-(-)-(epoxyäthyl)-thiophosphonsäureamidat erhalten.

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r.

Wenn bei der obigen Arbeitsweise Äthylmercaptan, Thiophenol und Methylmercaptan anstelle von Benzylmercaptan verwendet werden, so wird S-Äthyl-N,N-dimethyl-(-)-(epoxyäthyl)-thiophosphonsäureamidat, S-Phenyl-N,N-dimethyl-(-)-(epoxyäthyl)-thiophoephonsäureamidat bzw. S-Äthyl-N,N-dimethyl-(epoxyäthyl)-thiophosphonsäureamidat erhalten.

Beispiel 32

Es wird eine Lösung des Säurediohlorids der (-)-Epoxyäthylphosphonsäure hergestellt, in einen Zugabetrichter überführt und langsam zu 2 Äquivalenten Methylmercaptan in 30 ml Benzol mit Eisbadtemperatur gegeben/Nach Beendigung der Zugabe wird das Eiβbad entfernt und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Sie Mischung wird dann filtriert und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft. Es werden mehrmals aliquote Teile Toluol zugegeben und abgedampft, um Pyridinspuren zu entfernen. Der sich ergebende Rückstand wird mit Äther ▼errieben und nach Verdampfen des Äthers wird S,S'-Dimethyl-(-)-(epoxyäthyl)-dithiophosphonat erhalten.

Wenn bei der obigen Arbeitsweise Thiophenol, Benzylmercaptan und Äthylmercaptan anstelle von Methylmercaptan verwendet werden, so wird SjS'-Phenyl-C-J-CepoxyäthylJ-dithiophosphonat, S,S'-Dibenzyl-(-)-(epoxyäthyl)-dithiophosphonat bzw. S,S'-Diäthyl-(-)-(epoxyäthyl)-dithiophosphonat erhalten. Andere (l-R,-Epoxyäthyl)-dithiophoephonate werden in der obigen Weise hergestellt, wenn das entsprechende (+)- oder (-)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuredihalogenid verwendet wird.

Beispiel 33

62 g (+)-a-Phenäthylaaimonium-(-)--(l-methylepoxyäthyl)-pho8-phonat werden in 390 ml Wasser eingebracht, worin 18,8 g (1 Äquivalent) Hatriumbicarbonat enthalten sind. Zu der sich ergebenden Lösung wird tropfenweise unter Rühren eine wäeseri-

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ge Lösung von 76,16 g (2 Äquivalenten) Silbernitrat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die sich ergebende Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird dann filtriert und gut mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Das erhaltene Disilbersalz wird dann in 500 ml Dimethoxyäthan suspendiert und zu der Suspension werden 64 g (2 Äquivalente) Methyljodid gegeben. Die Mischung wird bei 50 bis 60⁰C über Nacht gerührt, wonach sie filtriert und das FiItrat zur Trockne eingedampft wird. Der den Dimethylester enthaltende Rückstand wird dann an 90 g Silicagel in Chloroform chromatographiert. Der aus dem Chromatogramm erhaltene Dimethylester wird in 50 ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung werden unter Rühren langsam 0,9 Äquivalente 2,6n Natriumhydroxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird über.Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält Halbesterhalbsalz und Spuren Diester. Das Halbesterhalbsalz wird unter Rühren in 100 ml Benzol suspendiert und die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt. 1 Äquivalent und 10 # Überschuß Thionylchlorid werden zu der Suspension gegeben und die Mischung wird nach Beendigung der Zugabe bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wird dann in einem Eisbad gekühlt und es wird ein großer Überschuß an Benzylmercaptan in die Mischung eingeperlt. Nach Beendigung der Zugabe wird eine halbe Stunde lang weiter gerührt und gekühlt, wonach eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird dann filtriert und beim Eindampfen des Piltrats zur Trockne wird 0-Methyl-S-benzyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-thiophosphonat erhalten.

Wenn bei der obigen Arbeitsweise Thiophenol, Äthylmercaptan und Butylmercaptan anstelle von Benzylmercaptan verwendet werden, so wird O-Methyl-S-phenyl-C-J-Cl-methylepoxyäthylJ-thiophosphonat, O-Methyl-S-äthyl-(-)-(1-methylepoxyäthyl}-thiophosphonat bzw. O-Methyl-S-butyl-(-)-(l-methylepoxyäthyl)-thiophosphonat erhalten*.

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Beispiel. 34

5 g Dibenzylphosphit und 2,9 g Brommethylmethylketon werden in einem verschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 140 bis 150⁰C erhitzt. Das Produkt Dibenzyl-(l-hydroxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonat wird durch Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung gereinigt.

Das Produkt wird *u 20 ml einer lil-Chlorwasserstoffsäure/Wasser-Lösung gegeben,und über Nacht auf 100⁰C erhitzt, wobei sich eine lösung von (l-Hydroxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonsäure ergibt.

Die obige Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule von Dowex 50 in der Wasserstofform geleitet und dabei wird (l-Hydroxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonsäure erhalten.

Wenn Brommethylmethylketon durch Chlorinethyläthylketon, Chlormethyl-n-propylketon, Brommethylisopropylketon, Brommethylisobutylketon, l-Chlor-2-heptanon und Chlormethyl-n-hexylketon ersetzt wird, so wird (l-Hydroxy-l-äthyl-2-chloräthyl)-, (l-Hydroxy-l-(n-propyl)-2-chloräthyl)-, (l-Hydroxy-l-(isopropyl)-2-bromäthyl)-, (l-Hydroxy-l-(isobutyl)-2-bromäthyl)-, (l-Hydroxy-l-pentyl-2-chloräthyl)- und (l-Hydroxy-l-(n-hexyl)-2-chloräthyl)-phosphonsäure erhalten. Wenn die obigen (1-Hydroxy-l-Rg-2-halogenäthyl)-phosphonsäuren mit starker Base behandelt werden, so wird (1-Äthylepoxyäthyl)-, (l-(n-Propyl)-epoxyäthyl)-, (l-(Isopropyl)-epoxyäthyl)-, (l-(Isobutyl)-epoxyäthyl)-, (1-PentylepoxyäthyD- bzw. (l-(n-Hexyl)-epoxyäthyD-phosphonsäure erhalten.

In der obigen Weise hergestellte (l-Hydroxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonSäurelösung wird mit etwas weniger als einer äquimolaren Menge an (+)-a-Phenäthylamin in Methanol behandelt. Die Lösung wird zu einem Sirup eingedampft, es wird in einem kleinen Volumen Methanol wieder aufgelöst, gekühlt und mit Aceton versetzt. Beim Stehen scheiden eich Kristalle ab, die abfiltriert und mit Aceton gewaschen werden, wobei das (+)-a-PhenäthylaminsalB erhalten wird. Nach swei weiteren Krietallisa-

- 66 -

009848/1934

2P0241S

tionen aus Methanol wird ziemlich reines (l-Hydroxy-1-methyl-2-bromäthyl)-phosphonatisomeres erhalten»

Be is Pi e 1 35

10,8 g Vinylphoephonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wird durch Zugabe von 2,5n Natriumhydroxyd auf 4,2 eingestellt. Es werden 13,8 g N-Bromacetamid zugegeben und die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung ist vollständig» wenn das N-Bromacetamid sich in Lösung befindet und die Mischung gegenüber Stärkejodidpapier ein negatives Ergebnis zeigt. Die Lösung wird lyophilisiert und der Rückstand wird mehrfach mit Chloroform verrieben, wobei eich das Natrium-(2-hydroxy-l-bromäthyl)-phoephonat ergibt.

Wenn (1-Äthylvinyl)-phosphonsäure und (1-Methylvinyl)-phosphonßäure für die obige Vinylphosphonsäure eingesetzt werden, so wird Natrium-<2-hydroxy-l-brom-l-äthyläthyl)- bzw» Natrium-(2-hydroxy-l-*brom-l-methyläthyl)-phoephonat erhalten. Wenn die obigen (2-Eyäroxy-l-halogen-l-R₆-äthyl)-phosphonate mit überschüesiger starker Base bei pH 10 bis 14 behandelt werden, eo wird das Sal» von .(1-ithylepoxyathyl)- bzw* (!-«ethylepoxyäthyl)-phosphonat erhalten*

0,03 Mol Natriumsalz von racemischem (2-Hydroxy-l-bromäthyl)- J| phosphonat werden mit 0,018 Mol Chinin in 200 ml Methanol behandelt. Die Lösung wird zu einem Sirup eingedampft und der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird gekühlt und stehen gelassen. Sich aus der Lösung absetzendes kristallines Salz wird in Methanol aufgeschlämmt, abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei sich das ChininsalE des (2-Hydroxy-l-bromäthylphosphonat)-Isomeren ergibt.

Beispiel 36

1,5 g Dinatrium-(1-hydroxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonat werden in 5 ml Acetylbroaid aufgelöst. Zw dem Rückstand werden

■..-..'·"■> 67 r ■■ 009848/193A

200241S

12779

5 ml kaltes Wasser gegeben und die Mischung wird erhitzt und zur Trockne konzentriert, wobei das Dinatrium-(l-acetoxy-lmethyl-2-bromäthyl)-phoephonat erhalten wird.

Das trockene Material wird in Methanol gelöst und es werden 2 g Zinkstaub zugegeben. Sie sich ergebende Mischung wird 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten, es wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei das Dinatriumsalz von (1-Methylvinyl)-phosphonat erhalten wird.

Wenn Dikalium-(l-hydroxy-2-chloräthyl)-phosphonat und Kalzium-(l-hydroxy-l-äthyl-2-bromäthyl)~phosphonat in der obigen Weise ™ acyliert werden, so wird Dikalium-(l-acetoxy-2-chloräthyl)-phosphonat und Kalzium-(l-acetoxymethyl~2-bromäthyl)-phosphonat gebildet. Wenn diese Verbindungen mit Zink reduziert werden, so wird Dikaliumvinylphosphonat und Kalzium-(1-äthylvinyl)-phosphonat erhalten.

Das obige Dinatrium-(l-acetoxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonat wird gemäß Beispiel 2 mit (+)- und (-)-a-Phenäthylamin aufgespalten, wobei sich die (+)- und (-)-Isomeren von (1-Acetoxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonat ergeben. Nach Behandlung mit Base zur Entfernung der austretenden Bromgruppe werden die Enantiomeren von (1-Methylepoxyäthyl)-phosphonat erhalten.

In der obigen Weise hergestelltes aufgespaltenes (+)-(l-Acetoxy-l-methyl-2-bromäthyl)-phosphonat wird in Methanol gelöst und 1 Stunde lang mit einer gleichen Gewichtsmenge Zinkstaub am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird filtriert und es wird im Vakuum getrocknet, wobei (1-Methylvinyl)-phosphonatracemat erhalten wird.

Beispiel 37

It5 g (l-Brom-l-methyl-2-hydroxyäthyl)-phoephoneäure werden 1 Stande lang mit 5 ml Acetylbromid erhitzt. Das überschüssige

- 68 -009848/1934

20024TS

12779 ....

Acetylbromid wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit eiskaltem Wasser versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und lyophilisiert,wobei sich (l-Brom-l-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonsäure ergibt. Wenn die (l-Äthyläthyl)-, (l-Isopropyläthyl)- und Äthylphosphonsäurederivate für die (l-Methyläthyl)-phosphonsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, so wird das entsprechende (l-Halogen-2-acetojry)-derivat erhalten. Wenn Dinatrium-r(l-broml-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonat in Methanol gelöst, Zinkstaub zugegeben und die sich ergebende Mischung 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten wird und die Mischung filtriert und im Vakuum getrocknet wird, so wird Dinatrium-(1-methylvinyl)-phosphonat erhalten. Andere (l-Halogen-2-acetoxy-l-Rg-äthyl)-phosphonsäuresalze werden in ähnlicher Weise zu ihren entsprechenden (l-Rg-Vinyl)-phoBphonsäuresalzen reduziert.

Wenn Dinatrium-(l-brom-l-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonat wie in Beispiel 1 mit Chinin behandelt wird, so werden die Enantiomeren von (l-Brom-l-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonat erhalten. Bei der Behandlung von (-)-(l-Brom-l-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonat mit Base wird das (-)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonatdinatriumenantiomere erhalten.

Hält man in der obigen Weise hergestelltes (+J-Cl-Brom-l-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonat mit Zink in Methanol am Rückfluß, so ergibt eich (l-Methylvinyl)-phosphonatracemat.

Beispiel 36

g (-)-(l-Brom-l-methyl-2-acetoxyäthyl)-phosphonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wird mit Kaliumhydroxyd auf 10 bis 11 eingestellt. Die eich ergebende Masse wird im Vakuum konzentriert, wobei sich das Kaliumsalz der

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(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure ergibt. Wenn (l-Äthylace*- oxy-2-chloräthyl)-phosphonsäure in der obigen Weise behandelt wird, so wird das Salz der (l-Äthylepoxyäthyl)-phosphonsäure erhalten.

Beispiel 39

1,5 g (2-Brom-l-acetoxy-l-methyläthyl)-phosphonsäure werden zu 0,5 ml Pyridin gegeben und die Mischung wird bis nahezu zur Trockne eingedampft. Das Eindampfen wird unter jedeomaliger Zugabe von zusätzlichem Pyridin zweimal wiederholt. Die Pyridinlösung wird in einem Eisbad abgekühlt und es werden unter Rühren langsam 2,1 Äquivalente Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird, wobei sich das (2-Brom-l-acetoxy-l-methyläthyl)-phosphonsäuredichlorid ergibt. Andere (2-Halogen-l-acetoxy-l-Rg-äthyl)-phosphonsäuredihalogenide werden wie in Beispiel 39 aus der entsprechenden (2-Halogen-l-acyloxy-l-Rg-äthyl)-phoc?phonsäure hergestellt.

Wenn (l-Halogen-2-acyloxy-l-Rg~äthyl)-phosphonsäure wie in dem obigen Beispiel behandelt wird, so wird (l-Halogen-2-acyloxy-1-Rg-äthyl)-phosphonsäuredichlorid erhai ten.

1»25 g (2-Brom-l-acetoxy-1-methyläthyl)-phosphonsäuredichlorid werden mit 0,55 g fein pulverisiertem P₂S^ 3 Stunden lang unter Stickstoff auf 130⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird fraktioniert destilliert, wobei sich das (2-Brom-l-acetoxy-l-methyläthyl)-thiophosphonsäuredichlorid ergibt.

Wenn (2-Acetoxy-l-bromäthyl)-phosphonsäuredichlorid in der obigen Weise mit P₃S₅ erhitzt wird, so wird (2-Acetoxy-l-bromäthylJ-thiophoephonsäuredichloridieomeres erhalten·

- 70 -009848/1934

Beispiel 40

Eine Lösung von 1 g (^-Brom-l-acetöxy-l-methyläthylJ-thiophosphonsäurediehlοrid in 10 ml Pyridin wird in einem Eisbad abgekühlt und es wird ein großer Überschuß an Dimethylainin in die Pyridinlösung eingeperlt. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Es werden mehrmals aliquote Teile Toluol zugegeben und abgedampft, um Spuren Pyridin zu entfernen. Der Rückstand ist P-Ca-BroM-l-acetoxy-l-methyläthyD-NjN.NSN'-tetramethylthiophosphonsäurediamidieomeres. \

Beispiel 41

0,5 g P-CZ-Brom-l-acetoxyäthyiy-N/N.N'jN'-tetraäthylthiophosphonsäurediamid werden zu 2 Äquivalenten 2,5n NaOH gegeben und es wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die wässerige Mischung im wesentlichen neutral ist. Die Mischung wird lyophilisiert und an 20 g Silicagel unter Verwendung von Metha* nol/Chloroform-Mischung als Elutionsmittel chromatographiert. Daa als ein öl erhaltene Produkt ist P-(Epoxyäthyl)-N,N,N^t,N\- tetraäthylthiophosphonaäurediämid. Andere (-)- oder (+)-P-Epoxyä.thylphosphoneäure- und -thiophosphonsäurediamide werden aus P-(2-Halogen-l-acetoxy-l-R₆-äthyl)- und P-(2-Acetoxy-l-ha- A logen-l-R₆-äthyl)-N,N_tK·,N'-tetra-R^,R^₁,Rg₁R'g-phosphonsäure- und -thiophosphonsäurediamidisomeren in ähnlicher Weise hergestellt.

B- e i s ρ i e 1 42

9,2 g Dinatrium-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-pho8phonat werden in 75 ml Eesigsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird bei 75⁰C 2 1/2 Stunden lang gerührt, auf 25⁰C abgekühlt, mit 500 ml Äther gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 500 ml Ither verrieben und der Peststoff wird abfiltriert und mit ither gewaschen. Nach Trocknen des Rückstandes bei 40°C

- 71 -009848A1934

12779 j

im Vakuum wird das Dinatriumealz von (+)-Bis-(l-methylepoxyäthyl)-pyrophosphonat erhalten.

Beispiel 43

0,1 Hol (+J-Cl-MethylepoxyäthylJ-phosphonsäuredichlorid werden in wasserfreiem Benzol suspendiert. Zu der Suspension werden unter Rühren langsam 0,1 ffol Wasser gegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung durch Außenkühlung unter 10⁰C gehalten wird. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird die Mischung bei 50 mm Druck auf 120⁰C erhitzt, bis keine weitere Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Nach Verdampfen des Lö-W sungsmittels wird cyolisches (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäuredianhydrid erhalten.

Beispiel 44

1»55 g Morpholinium-(+)-(l-methylepoxyäthyl)-oorpholinophosphinat in 36 ml Pyridin werden im Vakuum zur Trockne konzentriert und zu dem Rücketand werden 36 ml Pyridin gegeben. Diese Arbeitsweise wird 3-mal wiederholt, um völlige Trockenheit sicherzustellen. Zu der sich ergebenden trockenen Lösung des (•O-Morpholinophosphonsäuresalzes wird eine Lösung von 1,45 ml 85 Jtiger Orthophosphorsäure, 1,43 ml tert.-Butylamiη und φ 72 ml trockenem Pyridin gegeben. Die sich ergebende Lösung ■" wird 50 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit 20 ml Wasser gespült wird. Nach Entfernung dee Wassers und Trocknen des Rückstandes wird (+)-P-(l-Methylepoxyäthyl)-isohypophosphorsäure ale ein Fyridinsalz erhalten.

2,59 g Phenäthylammonium-('f>)-(l-methylepoxyäthyl)-phosphonat werden durch eine Eiswaeeer-ümmantelte Säule von 40 g Dowex 50 (H⁺) Harz geleitet und mit Eiewaeser eluiert. Das ausfließende Material (450 al) wird unmittelbar mit 860 mg frisch behandeltem Morpholin neutralisiert und die wässerige Lösung wird lyophilieiert. . 72 -

009848/1934

>₃ 200241S

Eine Lösung von 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml tert.-Butanol wird tropfenweise im Verlauf von 3 Stunden zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung des lyophilisierten Materials, 100 ml tert.-Butanol, 100 ml Wasser und 2,61 nü, Morpholin gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird für eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und von Dicyclohexylhamstoff freifiltriert. Der Filterkuchen wird mit tert.-Butanol gewaschen und das Piltrat wird im Vakuum eingedampft, bis das gesamte tert.-Butanol entfernt ist. Sie wässerige Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert und nach Lyophilisation der wässerigen Lösung wird (+J-Cl-MethylepoxyäthylJ-morpholinophosphonsäuremorpholinsalz erhalten. , . ·

JDie (+)- und (-)-Isomeren von

R₆ X " ··, .

CH₉ - C-P- (OR)₉

^R9 ^Rio ;

wobei R, Rg, Rg, R-, q und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, werden aus bekannten Stoffen hergestellt.

Eine Herstellungsweise für diejenigen Reaktionsteilnehmer, bei denen der sauerstoffhaltige Rest an den l-Kohlenstoff des , Athylphosphonsäuremoleküls gebunden ist, besteht in der Behandlung von phosphoriger Säure oder eines Salzes oder Esters von phosphoriger Säure mit einem Keton (oder Acetaldehyd, wenn Rg Wasserstoff bedeutet), das durch eine geeignete austretende Gruppe substituiert ist. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:

CH₂-C -

9(10)"^CH2"^C"^R6 ⁺ ^COH)₂ ——> CH₂-C

0098 48/1934

12779 . ^

wobei R_Q eine austretende Gruppe und R₁₀ Hydroxyl bedeuten und R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Alternativ kann ein in geeigneter Weise substituiertes Acylhalogenid mit einem Phosphit umgesetzt werden und ein so erhaltenes (2-Rg-SUbSt.-Acyloxy)-phosphonat, das beispielsweise durch Behandlung mit Natriumborhydrid reduziert wird, ergibt das gewünschte (+)- oder (-)-(l-Hydroxy-2-R_g-subst.-äthyl)-phosphonsäurederivat.

(-)- oder (+)-(l,2-disubst.-Ä'thyl)-phosphonsäurereaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel

T
CH₉ - CR. - P - (OR)₉

I C. ι Ο C.

^R9 ^ß10 ..

wobei Rq die Gruppe OH und R₁₀ eine austretende Gruppe bedeuten, können durch Umsetzung von (1-Rg-Vinyl)-phosphonsäure oder einem Salz oder Ester davon mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Halogenacetamid, erhalten werden.

Alternativ kann die Vinylphosphonsäure oder das Salz oder der Ester davon mit einem Reagens behandelt werden, das eine säuerstoffhaltige Gruppe und eine austretende Gruppe an die Doppelbindung des Vinylrestes addiert. Beispielsweise kann eine disubstituierte Vinylphosphonsäure, bei der ,die sauerstoff haltigen Substituenten Hydroxyl, Alkanoyloxy oder Trihalogenmethyl-substituiertes Alkanoyloxy sind, hergestellt werden, indem die Vinylphosphonsäure oder das Salz oder der Ester davon mit einer Alkanpercarbonsäure und wasserfreier anorganischer Säure oder mit einer entsprechenden Trihalogenmethyl-substituierten Alkansäure in Gegenwart einer Persäure, wie Perbenzoesäure, behandelt wird. Wenn die austretende Gruppe Halogen ist und der säuerstoffhaltige Substituent an die 2-Stellung gebunden ist, so wird der Reaktionsteilnehmer hergestellt, indem ein Vinylphosphonat mit einer wässerigen

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200241S

12779 . T. Γ

Lösung eines Halogenierungsmittels wie "beispielsweise N-Bromeuccinimid und wässeriger Schwefelsäure oder anderen bekanntermaßen funktionell äquivalenten Halogenierungsmitteln behandelt wird.

Wenn die auetretende Gruppe ein substituierter Aminorest ist, bo wird der Reaktioneteilnehmer über die Umsetzung eines (1-Rg-Vinyl)-phosphonate mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Brom in Chloroform in Gegenwart eines geeigneten primären Amins hergestellt. Das so erhaltene (primär-Amino-1-Rg-aziridinyl)-phO8phonatzwi8Chenprodukt wird dann durch Behandlung mit wässeriger Säure hydrolysiert, um das gewünschte (l-primär-Amino-2-hydroxy-l-Rg-äthyl)-pho8phonat zu erhalten.

(-)- oder (+)-l,2-dieubst.-Äthylphoephonsäureeeter werden in die Säure oder deren Salz umgewandelt, indem sie bis zu 24 Stunden mit einer Säure» beispielsweise einer anorganischen Säure, behandelt und dann mit einer Base, wie beispielsweise einem Amin oder Alkali- oder Erdalkalioxyd, -carbonat oder dergleichen, neutralisiert werden. Das eich ergebende Salz kann unter Anwendung von Ionenaustausch in die Säure umgewandelt werden..

Zur Umwandlung der ■■(-)- oder(+)-l,2-disubet.-ithylphoephonsäure, eines Esters oder eines Salzea davon in das Thiοderivat wird zuerst die Hydroxylgruppe acyliert und dann mit P^S^ setst.

Die Mischung von (+)- und (-)-Ieomeren von

t CH₉ - CR, - P - (OH)

oder von Salzen davon kann in der oben für die Epoxyäthylphos phonsäuren beschriebenen Weise durch Behandlung alt einer op-

-•75.-009848/1934

2002A1S

12779

tisch aktiven organischen Base oder durch jede andere hier beschriebene oder bereite bekannte Aufspaltungsmethode gespalten werden. Vorzugsweise werden jedoch die gemischten Isomeren von l,2-disubst.-Äthylphosphonsäure oder einem Salz mit einem optisch aktiven Amin wie (-)-Chinin, (-)-Brucin, (+)-a-Phenäthylamin und dergleichen umgesetzt.

Alternativ kann das Racemat der (l,2-disubst.-l-Rg-Ä'thyl)-phosphoneäureverbindung mit einer Base wie Natriumhydroxyd behandelt werden, um die austretende Gruppe zu entfernen und den Epoxydring zu bilden. Das so gebildete entsprechende Racemat der (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäureverbindung wird dann mit einer optisch aktiven Base oder auf andere Weise gespalten.

Wenn Ester behandelt werden, so werden sie vor der Behandlung mit der optisch aktiven Base verseift.

Salze der Verbindungen werden durch Ionenaustausch in die Sau-

re umgewandelt.

(l*-Rg-Vinyl)-phoephonsäure wird aus gemischten Isomeren, Racematen oder gespaltenen Isomeren von (l,2-disubst.-l-Rg-Ä'thyl)-phosphonsäuren, -salzen oder -estern durch die nachfolgend veranschaulichte Umsetzung hergestellt:

1) Acylierung - CR₁₀R₆ - P - (OR)₂

2) Reduktion

3) Ionenaustausch

wobei R, R/j, Rg und R-_Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Wenn die Gruppe OR einen Ester darstellt, so wird die Verbindung über Vacht in anorganischer Säure auf 10O⁰C erhitzt, um die Säur· oder das Sale zu ergeben, wenn die anorganische Säure

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12779 ψ±

neutralisiert wird. Die Säure oder das Salz wird acyliert, beispielsweise durch Mischen mit einem großen Überschuß an Acetylbromid. Das acylierte Produkt wird mit kaltem Wasser vereinigt, eine halbe Stunde lang gerührt und entwässert. Der Rückstand wird in einem Niedrigalkanol aufgelöst und es wird eine gleiche Gewichtsmenge an Zinkstaub oder eines anderen reduzierenden Metalladdukts zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde lang unter Bildung des Olefins am Rückfluß gehalten. Gewünschtenfalls kann der Ester in der obigen Weise umgesetzt und dann gemäß bereits bekannten Arbeitsweisen verseift werden. "

Die Salze von (1-Niedrigalkylvinyl)-phosphonaten können durch Ionenaustausch in die Säure umgewandelt werden.

Die hier als Ausgangsmaterial verwendete Vinylphosphonsäure kann unter Verwendung von in J. Org. Chem. 2975 bis 2978 (1963) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Der (l-Methylvinyl)-phosphonsäurereaktionsteilnehmer kann in der in Izv. Akad. Nauk. SSSR, Otd. Khim. Nauk., 675-85 (1963) beschriebenen Weise hergestellt werden.

Die Vinylphosphonsäure oder deren Salz kann dann zu (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure oder deren Salzen epoxydiert werden, die dann vorzugsweise mit einem optisch aktiven Amin gespalten und mit Hilfe von Unterschieden in physikalischen Eigenschaften getrennt, werden.

Wenn die Umwandlung der erfindungsgemäßen Ester.in (».)-■ oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuresalze erwünscht ist, so kann die folgende Arbeitsweise verwendet werden.

Wenn in der obigen Formel I R und/oder R₁ Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppen bedeuten, so ist die bevorzugte Arbeite-, weise für ihre Entfernung die Hydrogenolyse.

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12779 f

Wenn in der obigen Formel I R und/oder R₁ Niedrigalkyl oder Aryl bedeuten, so ist die bevorzugte -Arbeitsweise zur Entfernung dieser Gruppen die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart einer Base oder die alkalische Hydrolyse.

Substituierte Alkyl- und Arylester werden vorzugsweise mit Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -oxyd, hydrolysiert.

Aus der vorstehenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist ersichtlich, daß die Salze der Monoester erhalten werden, indem der (-)- oder (+)-(l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuremonoester in wässeriger oder wässerig-äthanolischer Lösung mit einer anorganischen oder einer organischen Base behandelt wird. Auf diese Weise wird mit der entsprechenden Base jedes gewünsphte Monosalz erhalten.

Sie erfindungsgemäßen Siester sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Monoamidderivaten von (-)- oder (+)-(1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuren und Salzen davon brauchbar. So können die Siester durch Behandlung mit Alkali hydrolysiert werden, um den Monoester zu erhalten, der bei der Umsetzung mit Thionylchlorid in das Monoesterchlorid umgewandelt wird, welch letzteres bei der Umsetzung mit einem Amin das Monoestermonoamid bildet, das bei der Hydrolyse mit einem Alkali, wie Natriumhydroxyd, ein Salz des Monoamids bildet.

Sie Herstellung von racemischen Mischungen von (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure und ihren Serivaten ist in der Patentanmeldung der Anmelderin mit dem internen Bearbeitungszeichen 12762 (angemeldet am 16. Januar 1970 ) beschrieben.

Sie Racemate können folgendermaßen hergestellt werden:

(A) Sine Lösung von 4,4 g Vlnylphosphonsäure in 25 ml Was ser wird gerührt und auf den Sanpfbad auf 55°O βrhitet, wäh-

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rend der pH mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 5,6 eingestellt wird. Zu dieser Lösung werden 400 mg Natriumwölframat gegeben und dann werden 4,2 ml 30 %iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise zugesetzt. Kach vollständiger Zugabe werden weitere 4»2 ml 30 j£iges Wasserstoffperoxyd zugegeben und die Mischung wird 11/2 Stunden lang bei 50 bis 55⁰C gerührt. Die Mischung wird im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft, wobei sich das Ammonlumealz der Epoxyäthylphosphoneäure ergibt. Der Rückstand wird in siedendem Methanol gelöst, einige unlösliche Teile werden abfiltriert und es werden unter Wirbeln 8 ml Dicyclohexylamin zugegeben. Die Mischung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Aceton/Methanol-Mischung umkristallieiert und im Vakuum getrocknet, wobei 6,5 g des Dicyclohexylaminsalzee der Epoxyäthylphosphoneäure mit einem F «183 bis 184⁰C erhalten werden.

Wenn diese Arbeitsweise wiederholt und die wässerige Lösung mit Dimethylamin, Triäthylamin öder Pyridin neutralisiert wird, so wird Dimethylammonlum-, Triäthylammonium- bzw. Pyridiniumepoxyäthylphosphonat erhalten.

Das gleiche Ergebnis wird erhalten, wenn die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren Menge an Kaliumvanada t oder an Aluminlummolybdat als Katalysator anstelle von Natriumwolfraaat wiederholt wird. . '

(B) 5g (1-Hethylvinyl)-phoephonsäure werden in 25 ml Wasser gelöst und konzentriertes Ammoniumhydroxyd wird tropfenweise zugegeben, bis der pH 5,8»beträgt. Zu dieser Lösung werden 400 mg Natriumwolframat gegeben und die Mischung wird gerührt und auf einem Dampfbad auf 53⁰C erhitzt. Eine tropfenweise Zugabe von 4,2 ml 30 Jtigem Wasserstoff peroxyd verursacht Ansteigen der Temperatur auf 68⁰C. Nach mehreren Minuten werden weitere 4,2 Bl 30 jCiges Wasserstoffperoxyd zugegeben und die Heaktionsaiechung wird gerührt und 1 Stunde lang auf 57⁰C erhitzt. Die Mischung wird dann über Nacht gefriergetrocknet,

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12779

wobei sich das Ammoniumsalz der (l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure ergibt. Das Ammoniumsalz wird in siedendem Methanol gelöst, zur Entfernung einiger unlöslicher Teile filtriert und zu dem Piltrat werden 8 ml Dicyclohexylamin in 5 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und das Piltrat wird bei Atmosphärendruck auf ein kleines Volumen eingekocht. Beim Abkühlen kristallisiert ein Peststoff aus der Lösung aus. Der Peststoff wird abfiltriert, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei sich 4,8 g des Dicyclohexylaminsalzes der (l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure mit einem P « 195 bis 196⁰O ergeben.

Wiederholt man diese Arbeitsweise mit 0,655 Mol a-Picolinium-(l-methylvinyl)-phosphonat und Aluminium-(1-methylvinyl)-phosphonat, so ergeben sich die a-Picolin- und Aluminiumsalze der (l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure.

Ersetzt man das obige (1-Methylvinyl)-phosphonat durch 0,655 Mol Monobenzylammoniumvinylphosphonat, so ergibt sich das Monobenzylammoniumsalz der Epoxyäthylphosphonsäure.

Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt und die wässerige Lösung mit Dimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin neutralisiert wird, so wird DimethylammoniunH, Triäthylammonium- bzw. Pyridinium- (l-methylepoxyäthyl)-phosphonat gebildet.

Das gleiche Ergebnis wirdνerhalten, wenn die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren Menge an Kaliumvanadat oder an Aluminiumolybdat anstelle von Natriumwolframat wiederholt wird.

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von (1-Äthylvinyl)-phosphonsäure und (1-Propylvinyl)-phosphonsäure anstelle der (1-Methylvinyl)-phosphonsäure wiederholt wird, so werden die

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127T9 ti

Ammonium- und Dicyclohexylaminsalze von (l-Äthylepoxyäthyl)-phosphonat bzw. von (1-Propyl ep oxyäthyl )*-phosphonat gebildet.

Die speziell hier beschriebenen Arbeitsweisen zur Herstellung der (1-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäuren und von Derivaten davon sind besondere brauchbar für die Herstellung dieser Produkte. Alternativ können jedoch zu ihrer Herstellung andere für die Herstellung von Epoxyphosphonaten bereits bekannte Arbeitsweisen verwendet werden. .

* 81 -009848/1934

Claims (1)

1. 2.00241 S

   12779. · $% 20. Januar 1970

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man Diastereomere einer (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure, wobei Rg Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, oder eines Derivats davon trennt und das antibakteriell aktive Phosphonsäurediastereomere gewinnt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, J| daß man die Diastereomeren einer (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure, wobei Rg Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, und einer optisch aktiven salzbildenden Verbindung trennt und ein Salz eines Enantiomereh der (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure gewinnt.

   3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das enantiomere Salz der (-)-Epoxyäthylphosphonsäure gewinnt·

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das enantiomere Salz der (-f)-l-Methylepoxyäthylphos-

   _ phonsäure gewinnt.

   5. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein diastereomeres Salz aus einer Mischung von diastereomeren Salzen einer (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphonsäure oder eines Derivate abtrennt, das Diastereomere des antibakteriell aktiven Enantiomeren gewinnt und das Diastereomere in ein enantiome- res Derivat der allgemeinen Formel

   CH_?— C - P^

   0 Z

   -» 82 -

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   umwandelt, wobei Hg Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y und Z, die gleich oder verschieden

   Bein können, jeweils -OR, -SR, -NR₁R₉,

   ρ ^{λ d} NR

   I " t

   -NR-CH-OO₂H, -NR-OR, -NR-NR₁R₃, -NR-N=CR₁R₂, -NR-C-NR₁R₂,

   X ^x O₁

   -NH-C-XRZ-NH-S-NR₁R₂, -N=C=X, -0-C-R, N₅ oder Halogen bedeuten .

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz der (-)-Epoxyäthylphosphonsäure erhalten wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, _:m daß ein Metall- oder ein Aminealz erhalten wird.

   Θ. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein labiler Seter der (-)-Epoxyäthylphosphonsäure erhalten wird. .

   9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz der (+)-(1-Methylepoxyäthyl)-phosphon8äure erhalten wird.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

   ein Metall- oder ein Aminealz erhalten wird. _x

   11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein labiler Ester der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phOephon8äure erhalten wird.

   12. Verfahren, dadurch gekennzeichnet,daß man ein Diastereomeres eines optischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel

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   wobei einer der Reste Rg und 1L_Q eine austretende Gruppe und der andere eine Hydroxylgruppe oder einen funktionell äquivalenten sauerstoff haltigen Substituenten, der Ringschluß unter Bildung des Epoxydkernes unterliegt, X den Rest 0 oder S, R₆ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, Y₁ und Z₁ die Gruppe -OR, -SR, -NR₁R₂ oder Halogen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff rest, R₁ und R jeweils Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff rest, einen Alkoxy- oder Acylrest bedeuten, und von Salzen davon, mit der Voraussetzung, daß mindestens eine der Gruppen Y₁ und Z₁ die Bedeutung -OR oder -SH hat, bildet, indem man eine Mischung von optischen Isomeren mit einer optisch aktiven Salz-bildenden Verbindung umsetzt und u»s Diastereomere abtrennt und gewinnt.

   13* Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die salzbildende-Verbindung Chinin ist.

   14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die salzbildende Verbindung (+)- oder (-)-a-Phenäthylamin ist.

   Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ und Z₁ die Bedeutung OH haben, die austretende Gruppe Halogen ist und der andere der Substituenten Rg und ILq Hydroxyl oder Acyloxy bedeutet, X Sauerstoff darstellt und R₆ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

   16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enantiomeres der allgemeinen Formel

   R₉ RlO t A
   CH₂ - CR₆ - P'

   wobei einer der Substituenten Rg und R₁₀ eine austretende Gruppe und der andere Hydroxyl oder Acyloxy, X den Rest 0 oder S, B₆ WasoerBtoff oder Niedrigalkyl, Y₁ und Z₁ die Gruppe -OR, -SR, -NR₁R₂ oder Halogen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwas-

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   serstoffrest, R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff rest, einen Alkoxy- oder Acylrest bedeuten, und Salze davon, wobei mindestens eine der Gruppen Y, undZ₁ die Bedeutung -OH oder -SH hat, oder wobei Y-, und Z, durch den Rest einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoffverbindung zu cyclischen Derivaten verbunden sind, unter Bildung eines Epoxydringes mit einer Base umsetzt.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die austretende Gruppe Halogen ist.

   18. Enantiomere der (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphoneäureverbindüngen der allgemeinen Formel

   H₂ R₆ .-X C-C- P---Y

   wobei Rg Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X Sauerstoff oder Schwe fel, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, -OR»

   .-'-.·■ R - V ■ "■, '.·-'■. ■■'.-,- · . , -HR-CH-CO₂H, -NR-OR, -NR-

   ₂ NR XX 0

   -NR-N-CR₁R₂, -NR^C-NR₁-R₂, -N-C-XR, -N-C-NR₁E₂, -K-C-X, -O-C-R,

   HH .

   -Ν, oder Halogen, R Wasserstoff oder einen KohlenwaeserStoffrest, R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, einen Alkoxy- oder einen Acylrest bedeuten,, und von Salzen davon, wenn mindestens eine der Gruppen Y und Z die Bedeutung -OH oder -SH hat, unH von cyclischen Derivaten, _ J. wenn Y und Z durch den Rest einer polyfunktionellen Kohlenwasserstoff verbindung miteinander verbunden sind.

   19. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Enantiomeren gemäß Anspruch lÖ.

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   12779 Yb

   20. Die Netall- und Aminsalze der Enantiomeren gemäß Anspruch 1Θ, wobei Rg Wasserstoff oder Methyl, X Sauerstoff und Y und Z die Gruppe OR bedeuten, unter der Voraussetzung, daß
   mindestens eine der Gruppen Ϊ und Z die Bedeutung OH hat.

   21. Verbindungen nach Anspruch 20, wobei sowohl Y als
   auch Z die Bedeutung OH haben.

   22. Salze der Verbindungen gemäß Anspruch 20.

   23. Metallsalze der Verbindungen gemäß Anspruch 21.

   " 24. Ester der Verbindungen gemäß Anspruch 18, wobei mindestens tiner der Reste Y und Z biologisch labil ist.

   25. Ester nach Anspruch 18, wobei »indestens eine der Gruppen Y und Z einen Acyloxynl«drigalkylr«0t bedeutet.

   26. Ester nach Anspruch 25, wobei X Sauerstoff, R₆ Wasserstoff und die Reste Y und Z beide Acetoxymethyl oder Pivaloyloxyaethyl bedeuten.

   27. Ester nach Anspruch 25, wobei Z Sauerstoff, Sg Methyl und die Reite Y und Z beide Acetoxymethyl oder Pivaloyloxya·-

   £ thyl bedeuten.

   28. Inantioeer· Bit der allgeeeinen

   XX

   Ha *6 f f *6 ^H2
   C-O-P-A-P-O-C

   ^od*^r H₂ H₆ f^l J B₆ H₂

   ^ J

   0 - 0 - P^ ^P-C-C
   V ^NA^ V

   •1

   - 86 -

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   ^oder H₂ R₆ ΐ

   C-C-P- OPO_x(R,),,
   O Z₁

   wobei Rg Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X Sauerstoff oder

   RR

   ti

   Schwefel, A die Gruppe -O-, -S-, -N-N- oder -NR-, Z₁ die Gruppe OR, -SR, -NR₁R₉ oder Halogen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, R₁ und Rp jeweils Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, Niedrigalkanoyl oder Benzoyl und R, Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Niedrigal- "\ kyl bedeuten. . W

   29. (l-Rg-Epoxyäthyl)-phosphon8äureenantiomere nach Anspruch 28, wobei Rg Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

   30. Enantiomere nach Anspruch 29, wobei X, A und Z₁ jeweils Sauerstoff bedeuten. .

   31. Optisch aktive Salze von salzbildenden Verbindungen und racemischen (l-Rg-Epoxyäthyi)-phosphonsäuren, wobei Rg Wasserstoff öder Niedrigalkyl bedeutet.

   32. Salz einer stickstoffhaltigen Base als Produkt gemäß ^ Anspruch 31. W'

   33. Salz eines Aains als Produkt gemäß Anspruch 31.

   34. Salz der (-)-Epoxyäthylphosphonsäure als Produkt gemäß Anspruch 18. .

   35. Labiler Ester der (-)-Epoxy£thylphoephon8äure als Produkt gemäß Anspruch 18,

   56. SaI* der (+)-{l-MethylepoxyäthTl)-phoephonBäure ale

   - 87 -

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   Produkt gemäß Anspruch 18.

   37. Labiler Ester der (+)-(l-Methylepoxyäthyl)-phosphonsäure als Produkt gemäß Anspruch 18.

   - 88 009848/1934