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DE3229893A1 - Neue aminosaeureisomere, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents

Neue aminosaeureisomere, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

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Publication number
DE3229893A1
DE3229893A1 DE19823229893 DE3229893A DE3229893A1 DE 3229893 A1 DE3229893 A1 DE 3229893A1 DE 19823229893 DE19823229893 DE 19823229893 DE 3229893 A DE3229893 A DE 3229893A DE 3229893 A1 DE3229893 A1 DE 3229893A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
formula
cooh
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19823229893
Other languages
English (en)
Inventor
James Friel Watford Hertfordshire Collins
Kenneth Vancouver British Columbia Curry
Robert 21209 Baltimore Schwarz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LONDON POLYTECH
Original Assignee
LONDON POLYTECH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LONDON POLYTECH filed Critical LONDON POLYTECH
Publication of DE3229893A1 publication Critical patent/DE3229893A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

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Description

Neue Aminosäureisomere, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft bestimmte neue Isomere, die sich für eine Verwendung zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch intrazerebrale Injektion verabreicht werden. Dies ist zwar eine Verabreichungsart f die man in der Therapie als letzte Möglichkeit anwendet, sie hat jedoch eine praktische Bedeutung in bezug auf Forschungsarbeiten, die sich mit Krankheiten des zentralen Nervensystems befassen. Derzeit besteht eine erhebliches Interesse an der Entwicklung eines Verständnisses der Wirkung bestimmter von dem Körper erzeugter Verbindungen auf das zentrale Nervensystem (CNS)' von Wirbelsäugetieren. Bestimmte Rezeptoren in dem CNS werden durch Aminosäuren oder Derivate davon angeregt. Die anregenden Verbindungen bewirken eine neuronale Degenerierung und man glaubt, daß sie beispielsweise für die Huntington'sehe Chorea verantwortlich sind. Die derzeitige Forschung befaßt sich mit der Identifizierung von Antagonisten, welche die Rezeptoren gegenüber den anregenden Verbindungen blokkieren. Ein Problem besteht jedoch in der Bestimmung der Tatsache, welche Rezeptoren durch welche Antagonisten blockiert werden. Es wurde nunmehr in überraschender Weise gefunden, daß (-)-D-Aminophosphorheptansäure ein Blokker für durch Ibotensäure (ibotenic acid) angeregte Rezeptoren, jedoch nicht ein Blocker für die durch Kaininsäure (Kainic acid) angeregten Rezeptoren ist. Diese Verbindung ist daher auch von großem Wert in der CNS-Forschung als Mittel zur Blockierung von Ibotensäure-angeregten Rezeptoren, während durch Kaininsäure angeregte Rezeptoren für die Einwirkung durch die gesuchten Antagonisten frei bleiben .
_ Q
Durch die Erfindung werden neue Verbindungen geschaffen, und zwar (-)-D-Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel
X-R-CH-COOB (I) ,
NHA
worin
R für einen aliphatischen Rest mit 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert sein kann,steht,
X ein saurer Rest, insbesondere ein Rest von Phosphonsäure, Sulfonsäure, Boronsäure oder Tetrazol, ist und
A und B unabhängig voneinander für einen lipophilen Rest stehen, insbesondere einen Esterrest, wobei einer der Substituenten A und B ein Wasserstoffatom bedeuten kann, oder Salze davon oder pharmazeutisch verträgliche Biovorläufer davon.
Beispiele für lipophile Reste A sind Imin oder substituiertes Imin, beispielsweise -N = C
-NHCH3 oder -iS (CH3J3. Beispiele für lipophile Reste B sind Pivaloyloxy-, Pivaloyloxymethyl-, Amid-, Benzyloxycarbonyl- oder Ester (beispielsweise Methyl- oder Ethyl-)-Reste.
Unter dem Begriff "pharmazeutisch verträglicher Vorläufer" eines Wirkstoffs gemäß vorliegender Erfindung ist eine Verbindung mit einer Strukturformel zu verstehen, die von derjenigen des Wirkstoffs verschieden ist, die jedoch bei der Verabreichung an ein Tier oder an den Menschen in dem Körper des Patienten in den Wirkstoff umgewandelt wird.
In bevorzugten Verbindungen steht R für Cj-H1n.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, welches darin besteht, daß
(a) dann, wenn Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, in denen X für einen Phosphonsäurerest steht, eine Dibromverbindung der allgemeinen Formel
Br-R-Br (II),
in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
■ !J ■ (HD/
R Ό Ρθ Μ®
in welcher
R1 für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, steht, und
M ein Alkalimetallkation, vorzugsweise ein Natriumkation,
ist, umgesetzt wird
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
■ I
(R1O)2P-R-Br (IV)
vorzugsweise in Ethanol mit Diethylacetamidomalonat erhitzt wird und das erhaltene Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel
30 "· s
(R1O)0P-R-C
(V)
NHC CH-j» j Ό
einer Decarboxylierung, vorzugsweise in siedender Chlorwasserstoffsäure, oder insbesondere unter Verwendung von Jodtrimethylsilan zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung der allgemeinen Formel ■
" O COOH
(HO)2P-R-CH (Iaj
KH"
unterzogen wird oder
(b) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in welcher X für einen Sulfonsäurerest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Natriumsulfid zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
. \ . (VII)
umgesetzt wird, die dann zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
S R
COOH
S R CH<^ 2 (VIII)
COOH
erhitzt wird/ welche dann mit Brom zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung der allgemeinen Formel
<COOH (Ib)
zur Umsetzung gebracht wird oder
(c) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in welcher X für einen Tetrazolylrest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
CW-R-C
A1HCOCH
mit Natriumazid zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung der allgemeinen Formel
^ NH
R CHC 2
umgesetzt wird oder
(d) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I), in welcher X für einen Boronsäurerest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
MgBr - R - Br (X) ,
in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Trialkylborat, insbesondere Triethylborat, der
- 12 -
allgemeinen Formel
(R1O)3B (XI),
in welcher R' für eine Alkylgruppe steht, zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R1O)2B - R - Br (XII)
umgesetzt wird, die dann mit einem Diethylacetamidomalonat umgesetzt wird und das Produkt der allgemeinen Formel
(R1O)-B - R -C- (COOC0H1.)
. NHR
15
anschließend zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung der allgemeinen Formel
(HO)9B -R- CII - COOH
j (Id)
hydrolysiert wird, wobei das Produkt der Reaktionsvariante a), b), c) oder d) der Formel (Ia), (Ib), (Ic) bzw. (Id) vor oder nach der Abtrennung des (-)-D-Isomeren in eine entsprechende Verbindung umgewandelt wird, in welcher die Aminogruppe und/oder die Carbonsäuregruppe eine lipophile Gruppe tragen, wobei gegebenenfalls eine Umwandlung in ein Salz erfolgen kann.
Von den neuen Salzen der Isomeren der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Salze/ die pharmazeutisch verträglich sind, besonders bevorzugt.
- 13 -
Die neuen freien Isomeren der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können in jeder geeigneten Weise gegenseitig umgewandelt werden. Methoden dieser gegenseitigen Umwandlung sind bekannt.
5
Die Abtrennung des (-)-D-Isomeren kann nach allgemeinen bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der razemischen Mischung mit einer optisch aktiven Base und Abtrennen der gebildeten Salze. Eine geeignete Methode zur Abtrennung ist die Umsetzung der razemischen Mischung, die nach einem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt worden ist, mit L-Lysin, wobei Diastereomere gebildet werden, wobei das Salz, welches das (-)-D-Isomere enthält, durch Kristallisation abgetrennt wird, worauf sich die Zersetzung des Salzes zur Gewinnung des {-)-D-Isomeren anschließt.
Die Ausgangsverbindungen, die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die den Verfahren ähnlich sind, welche für die Herstellung derartiger bekannter Verbindungen angewendet werden.
Alle Verfahrensvarianten werden vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels als Verdünnungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reaktionen bei einem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels ausgeführt, d. h. bei Rückflußtemperatur.
Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren:
(a) Br - R —Br
(COOC2H3)2 - RBr
O u
."(UO) ^-P-R-C
un2
(ta J Br-R-CH-COOM
KiI. !IS-RCIiCCOH
Γ2
• CHCOOH -CHCOOH
(c) CN-R-C-KHCOCK0
(COOC2H5) Br
* 3
COOI
Π0 ,,S-S-CH
:. ι
N-
Il
N-
■Η,
-TJ'
R-CH 1 COOH
25 (d) (C2II5O)3B -r MgBrRBr - B - R - Br
(C0H5O)2B -R-C -MHR > (HO)2B - Ι> - CH
- (COOC2H5) 2 ·
30 Lipophile Reste können dann den NH2 - und COOH-Gruppen angefügt werden.
COOH
Die Isomeren gemäß vorliegender Erfindung können zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, insbesondere zur Behandlung der Alzheimer Krankheit sowie der Huntington'sehen Krankheit sowie bestimmter Formen von Epilepsie eingesetzt werden. Die Isomeren können nach herkömmlichen pharmazeutischen Verabreichungswegen verabreicht werden, beispielsweise durch parenterale Verabreichung, wie beispielsweise intravenöse Verabreichung.
Durch die Erfindung werden ferner pharmazeutische Mittel zur Verfügung gestellt, welche die Isomeren gemäß vorliegender Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Das folgende Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Isomeren gemäß vorliegender Erfindung.
Beispiel
(a) Synthese von (-)-2-Amino-7-phosphonoheptansäure 1,5-Dibrompentan —>■ Diethyl-5-brompentanphosphonat
Br CH9 CCH-) qCH,Br + N2 0 f{ C0H1-O) " >-
S- Δ 3 Δ . j) Z. b Z.
0"
BrCH2 C CH2) 3CH2P CC2H5O)2:
° ' ;
Diethylphosph.it wird in wasserfreiem Diethylether aufgelöst und eine äquimolare Menge Natrium in kleinen Stücken während einer Zeitspanne von 1/2"h zugesetzt. Wasserstoff wird während dieser Reaktion freigesetzt. Vier Moläquivalente 1,5-Dibrompentan werden in wasserfreiem Diethylether aufgelöst und das Natriumsalz von Diethylphosphit als Suspension unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 36 h gerührt und dann 2 h lang am Rückfluß gehalten. Während dieses Verfahrens fällt ein feiner Niederschlag von NaBr aus und wird abfiltriert. Der Ether wird abgedampft-, wobei
eine farblose Flüssigkeit zurückbleibt. Überschüssiges Dibrompentan wird bei 1 mmHg· abdestilliert, wobei ein farbloses öl zurückbleibt, das in 50/50 Petrolether/Ether aufgenommen und an Kieselgel 60 in 50/50 Petrolether/Ether einer Säulenchromatographie unterzogen wird. Die erste Fraktion, enthält nichtumgesetztes Diethylphosphit. Das Produkt tritt in reinem Diethylether aus.
(b) Diethyl-5-brompentanphosphonat —^x Acetamidoaddukt
0
CC2H5O)2 P-CH2 [CH2D3CH2Br * Na C^(CO
HN
VC-Q*
(C2H5H) 2P-CH2 (CH2) 3CJi2-C C CQ2Et) KH C-CH0
t/ 3
Das Natriumsalz von Diethylacetamidomalonat wird hergestellt durch Auflösen von Natrium in einem geringen Überschuß an Ethylalkohol und Zugabe einer äquimolaren Menge von Diethylacetamidomalonat. Die Mischung wird solange am Rückfluß behandelt, bis eine braune Verfärbung die Bildung des Natriumsalzes anzeigt. Der Ethylalkohol wird bei 8O0C im Vakuum abgedampft, wobei ein bernsteinfarbener Sirup zurückbleibt. Der restliche Alkohol wird durch aufeinanderfolgende Destillationen mit trockenem Toluol zur Gewinnung eines bernsteinfarbenen Feststoffs entfernt. Das Natriumsalz wird in trockenem Toluol suspendiert und Diethylcarbonat zugesetzt. Das Diethyl-5-brompentanphosphonat wird zugesetzt und die Mischung 3 Tage am Rückfluß gekocht.
Das anfallende NaBr wird abfiltriert und die Lösungsmittel
werden eingedampft, wobei ein klebriger dunkelbrauner Sirup zurückbleibt. Dieser wird in Diethylether aufgenommen und an Kieselgel 60 einer Säulenchromatographie unterzogen. Nichtumgesetztes Natriumdiethylacetamidomalonat und Diethyl-5-brompentanphosphonat treten mit dem Diethylether aus und werden durch Kristallisation von Natriumdiethylacetamidomalonat aus der Etherlösung getrennt. Das Produkt wird aus der Säule mit Chloroform als hellgelber viskoser Sirup eluiert. 10
(c) Acetamidoaddukt >· (_+) ^-Amino^-phosphonoheptan-
P-r-i-j fpw ι pt.j rfrn r-ii
0 NH + . HCl
saure er- u rn ρ-γή (CH ) ΓΗ P(CfI F:il
C-CH
H2O3P-CH2 CCH3)3CK7CH
τ.; u
.2 Das Acetamidoaddukt wird zusammen mit 6M HCl über Nacht am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Peststoff in 75 %igem wäßrigen Ethanol aufgenommen. Die freie Säure wird durch sorgfältige Zugabe von Propylenoxid ausgefällt und abfiltriert. Die Säure wird in Wasser aufgelöst und durch eine "Dowex" 50 χ 8 (H+)-Säule geschickt. Die Säure wird mit 5 Bettvolumina Wasser gewaschen, worauf sich die Eluierung mit 2M wäßrigem Pyridin anschließt. Die Aminosäure enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft und das Produkt aus Wasser/Ethanol umkristallisiert.
(d) Aufspaltung von 2-Amino-7-phosphonoheptansäure
Äquimolare Mengen der Phosphonsäure und L-Lysin werden in Wasser aufgelöst und 1/2 h bei 600C erwärmt. 2 VoIumina eines heißen Methanols werden dann zugesetzt und die Mischung auf Zimmertemperatur gebracht. Diethylether wird sorgfältig zugesetzt, bis eine leichte Trübung in der Lösung auftritt, die dann stehengelassen wird. Die Mischung aus Phosphonsäure und Lysinsalz wird dann abfiltriert und in Wasser aufgelöst. Eine Dowex 50 χ 8-Säu-Ie wird in der Weise präpariert, daß eine 2M Pyridinlösung.durchgeschickt und anschließend mit Wasser gewaschen wird. Die Lysinsalzlösung wird dann durch die Säule geschickt, worauf mit Wasser durchgewaschen wird.
Die Phosphonsäure geht dabei glatt durch. Die Aminsäure enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und zur Trockne eingedampft. Eine Lösung mit bekannter Konzentration wird dann hergestellt und die Rotation eines eben polarisierten Lichte« mittels eines "TBL" Automatic Polarimeter 143D unter Verwendung einer Quecksilberlampe aufgezeichnet. Das erste ausgefällte Isomere ist (-). Zirkulardichroismusuntersuchungen zeigen, daß es die D-Konfiguration besitzt.
te) Lipophile Reste können dann an das Produkt nach herkömmlichen Methoden, wie durch Veresterung, angefügt werden.
Es ist überraschend, daß die (-)-D-Isomeren gemäß vorliegender Erfindung eine Aktivität als Antikonvulsantien zeigen. Die erforderlichen Dosierungsmengen können mit denjenigen bekannter Arzneimittel, die für Epilepsiebehandlungen eingesetzt werden, verglichen werden. Das Aktivitätsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie
die Wege, nach denen sie verabreicht werden können, sind besonders bemerkenswert. Insbesondere ist es überraschend, daß die Wirkstoffe die Blut/Hirn-Barrioro zur durchstoßen vermögen, so daß eine intraperitoneale und intravenöse Verabreichung zusätzlich zu einer intrazerebroventrikularen Verabreichung möglich ist. Daher ist sogar die Möglichkeit einer oralen Verabreichung eine Untersuchung wert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen daher eine überraschende Bereichung der Technik dar. 10

Claims (10)

  1. MÜLLER-BOKE · DEÜFIJ/· SCJMON
    PATBNTANWÄME
    PATENT ATTOKNBTS
    DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALTVON 19Z7-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CH EM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.
    C 3382
    CITY OF LONDON POLYTECHNIC,
    117-119 Hounsditch,
    London EC3A 7BU / England
    Neue Aminosäureisomere, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
    Patentansprüche
    ·) (-)-D-Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel
    X-R-CH-COOB NHA
    worin
    R für einen aliphatischen Rest mit 5 Kohlenstoffatomen
    steht, der gegebenenfalls substituiert sein kann, X ein saurer Rest ist und
    A und B unabhängig voneinander einen lipophilen Rest bedeuten, oder einer der Substituenten A und B ein Wasserstoffatom versinnbildlichen kann,
    oder Salze davon oder pharmazeutisch verträgliche Biovorläufer davon.
    20
    ν » ο «
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für einen Rest von Phosphonsäuren Sulfonsäuren Boronsäure oder Tetrazol steht, und/oder R C5H10 bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A und B unabhängig voneinander für einen Esterrest stehen.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
    (a) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in welcher X für einen Phosphonsäurerest steht, eine Dibromverbindung der allgemeinen Formel
    Br-R-Br (II),
    worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    0
    R Ό P9 ME
    (III),
    worin :.
    R1 für eine Alkylgruppe steht und
    Μφ ein Alkalimetallkation bedeutet, umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    -0
    (R1O)2P-R-Br
    (IV)
    30
    mit Diethylacetamidomalonat erhitzt wird und das erhaltene Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel
    Il
    (R1O) P-R-C
    Δ (ν)
    NHC CH ■] " ί
    einer Decarboxylierung zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung der allgemeinen Formel
    10 0
    „ COOH
    (HO)0P-R-CH '. ,
    2 ι (la)
    NH2
    unterzogen wird, oder
    (b) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in welcher X für einen Sulfonsäure rest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    /NH2
    Br-R-CH .^
    worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Natriumsulfid zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ^NH2 HS-R-CH S
    \ (VII)
    x COOH '
    umgesetzt wird, die dann zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    10 15 20
    -R CH
    CH
    NH
    COOH
    COOH
    (VIII)
    erhitzt wird, welche anschließend mit Brom zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung-der Formel
    HO3S-R-CH
    COOH
    (Ib)
    NH,
    umgesetzt wird, oder
    (c) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in welcher X für einen Tetra-zolylrest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NHCOCH.
    CN-R-C
    (IX)
    25 30
    mit Natriumazid zur Gewinnung einer Verbindung gemä,ß vorliegender Erfindung der Formel
    N-
    N-
    -N
    • N-
    CH
    (Ic)
    COOH
    umgesetzt wird oder
    (d) dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in welcher X für einen Boronsaurerest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    35
    MgBr - R - Br
    • ♦ »
    5 -
    in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Trialkylborat der allgemeinen Formel
    (R1O)3B (XI),
    in welcher R1 für eine Alkylgruppe steht, zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (RO)2B - R - Br (XII)
    umgesetzt wird, die dann mit einem Diethylacetamidomalonat umgesetzt wird, und das Produkt der allgemeinen Formel
    (R1P)2B - R - C - . (COOC2H5)2
    I (XIII)
    NHR
    anschließend zur Gewinnung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung der allgemeinen Formel
    (HO)2B - R - CH - COOH
    (Id) NH2
    hydrolysiert wird, wobei das Produkt der ReaktionsVariante a), b), c) oder d) der Formel (Ia), (Ib), (Ic) bzw. (Id) vor oder nach der Abtrennung des (-)-D-Isomeren in eine entsprechende Verbindung umgewandelt wird, in welcher die Aminogruppe und die Carboxylgruppe eine lipophile Gruppe tragen, und/oder gegebenenfalls eine Umwandlung in ein Salz durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4a), dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine Ethylgruppe steht.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4a) oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß M für ein Natriumkation steht.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4a), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) mit Diethylacetamidomalonat in Ethanol umgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4a) und 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung unter Verwendung von siedender Chlorwasserstoffsäure oder Jodtrimethylsilan durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4d), dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Trialkylborat aus Triethylborat besteht.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 9 hergestellt worden ist.
    11, Mittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
DE19823229893 1981-08-14 1982-08-11 Neue aminosaeureisomere, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung Withdrawn DE3229893A1 (de)

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