DE19952410B4

DE19952410B4 - Lichtschutzzubereitungen umfassend feste Lipidnanopartikel

Info

Publication number: DE19952410B4
Application number: DE1999152410
Authority: DE
Inventors: Andrea Heppner; Peter Dr. Hansen; Christof Schumann
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2007-03-29
Anticipated expiration: 2019-10-30
Also published as: DE19952410A1

Abstract

Festes Lipidnanopartikel umfassend mindestens eine UV-Filtersubstanz, herstellbar durch Schmelzen einer Lipidphase, Einbringen der geschmolzenen Lipidphase in eine wässrige Lösung mindestens eines Tensids und anschließende Hochdruckhomogenisation.

Description

Die Erfindung betrifft Lichtschutzzubereitungen mit einem Gehalt an festen Lipidnanopartikeln, die mindestens einen UV-Filter umfassen, gemäß der Ansprüche 1 mit 7.

Die schädigende Wirkung des ultravioletten Teils der Sonnenstrahlung auf die Haut ist seit langem bekannt. Zum Schutz der Haut sowohl vor UVA-Strahlung als auch vor UVB-Strahlung sind zahlreiche chemische und physikalische Filtersubstanzen entwickelt worden, die die Wirkung der Sonnenstrahlen abschwächen.

Durch chemische Lichtschutzfilter wird die auf die Haut auftreffende UV-Strahlung in Wärmeenergie umgewandelt. Chemische Lichtschutzfilter können sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften aufweisen, und entsprechend dieser Eigenschaften unterscheidet man zwischen öllöslichen und wasserlöslichen Filtern. Zur Bildung einer Lichtschutzzubereitung werden UV-Filtersubstanzen üblicherweise in kosmetische Träger eingearbeitet und in Form von Lotionen, Cremes, Salben und dergleichen formuliert. Derartige Formulierungen basieren zumeist auf Emulsionen. Emulsionen sind im weiteren Sinne disperse, mehr oder weniger dickflüssige Zubereitungen, die aus zwei oder mehreren ineinander nicht löslichen Flüssigkeiten bestehen, von denen eine wäßrig ist. Liegen zwei miteinander nicht mischbare Flüssigkeiten vor und handelt es sich um einfache Emulsionssysteme, kann man grundsätzlich zwei Grundtypen von Emulsionen unterscheiden: Öl-in-Wasser-Emulsionen (O/W-Emulsionen) und Wasser-in-Öl-Emulsionen (W/O-Emulsionen). In Abhängigkeit von ihrer Hydrophilie werden die Filtersubstanzen in verschiedener Art und Weise in den kosmetischen Träger eingearbeitet. Wasserlösliche Filter werden in die Wasserphase eines Emulsionssystems und ölige oder öllösliche Filter in die Lipidphase eines Emulsionssystems eingearbeitet. Problematisch bei dieser Einarbeitung ist die oftmals schlechte Löslichkeit der Filtersubstanzen in der Wasser- bzw. Ölphase des Emulsionssystems. Dies gilt insbesondere für die sehr häufig verwendeten festen organischen UV-Filtersubstanzen. Aufgrund ihrer schlechten Löslichkeit in den üblicherweise verwendeten Trägermedien können diese UV-Filtersubstanzen nur in relativ geringen Mengen eingesetzt werden. Da nun aber der erreichbare Lichtschutzfaktor einer Lichtschutzzubereitung von der Menge der in ihr enthaltenen UV-Filter abhängig ist, ist es wünschenswert, möglichst hohe Konzentrationen auch dieser festen organischen Lichtschutzfilter in Lichtschutzzubereitungen zu realisieren.

Es wurden bereits verschiedene Anstrengungen unternommen, um die Löslichkeit fester organischer Lichtschutzfilter zu erhöhen. So wird in der PCT-Anmeldung WO 97/25020 beschrieben, daß die Löslichkeit des Filters Uvinul T150 (zu beziehen von der BASF Aktiengesellschaft) durch Zusatz von verzweigten und/oder unverzweigten Carbonsäuren mit Kettenlängen von 10 bis 24 Kohlenstoffatomen, die zumindest 10% in protonierter Form vorliegen, erhöht werden kann.

In der WO 95/22959 werden Lichtschutzzubereitungen beschrieben, die unlösliche Lichtschutzfilter in fester mikronisierter Form enthalten. Die Mikronisierung der Filtersub stanzen erfordert aufwendige Mahlverfahren. Die durch diese Mahlverfahren erhaltenen mikronisierten Filter lassen sich nur unter Zusatz von Emulgatoren in W/O – bzw. O/W-Emulsion einarbeiten.

Seit einiger Zeit sind neue Trägermaterialien für Arzneistoffe bekannt, die auf sogenannten festen Lipidnanopartikeln (solid lipid nanoparticles, SLN^®) basieren, die beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift DE 44 40 337 beschrieben werden. Feste Lipidnanopartikel sind Partikel mit einer mittleren Partikelgröße im Nanometerbereich, d.h. ca. 80 nm bis ca. 1000 nm. Sie bestehen aus einem festen Lipid, das in wäßriger Dispersion mit einem Tensid oder Polymer stabilisiert ist. Die Herstellung der festen Lipidnanopartikel erfolgt entweder durch Hochdruckhomogenisation von Lipiden im geschmolzenen Zustand (Heißhomogenisation) oder im festen Aggregatzustand (Kalthomogenisation). Bei der Heißhomogenisation wird der Wirkstoff im geschmolzenen Lipid gelöst, die geschmolzene Lipid-Wirkstofflösung in eine heiße Tensidlösung mit einer Temperatur, die ca. 5°C höher ist als der Schmelzpunkt des Lipids gegossen und mit einem Rührer eine Rohemulsion hergestellt, die anschließend bei ca. 500 bar hochdruckhomogenisert wird. Nach Abkühlen der erhaltenen Nanoemulsion bilden sich feste Lipidnanopartikel. Bei der Kalthomogenisation wird die Lipid-Wirkstoffschmelze abgekühlt, das erstarrte Lipid zu Mikropartikeln gemahlen, die dann in kalter Tensidlösung suspendiert werden. Die erhaltene Mikropartikelsuspension wird dann im festen Zustand homogenisiert, wobei die Scher- und Graviationskräfte ausreichend hoch sind, um die Mikropartikel im festen Aggregatzustand zu feinen Lipidnanopartikeln zu zerkleinern. Als Produkt wird direkt eine wäßrige Dispersion fester Lipidnanopartikel erhalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Lichtschutzzubereitungen anzugeben, die bei guter Hautverträglichkeit einen erhöhten Lichtschutzfaktor aufweisen bzw. einen gegenüber vorbekannten Lichtschutzzubereitungen erhöhten Gehalt an UV-Filtersubstanzen haben.

Diese Aufgabe wird mittels der im unabhängigen Anspruch definierten Lichtschutzzubereitung gelöst.

Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.

In den der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurde überraschend gefunden, daß die für den Bereich der Arzneistoffe bereits beschriebenen Trägersubstanzen basierend auf festen Lipidnanopartikeln auch als Träger für UV-Filtersubstanzen und somit zur Herstellung von Lichtschutzzubereitungen verwendet werden können, die sich durch einen besonders hohen Gehalt an UV-Filtersubstanzen und damit einen hohen Lichtschutzfaktor auszeichnen.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden bei Raumtemperatur feste öllösliche Filter gemäß der an sich bekannten Technologie zur Herstellung von festen Lipidnanopartikeln in einer geschmolzenen Lipidphase gelöst und nach Einbringen der Schmelze in eine wäßrige Lösung eines Tensids hochdruckhomogenisiert. Beim Abkühlen erstarrt die in Nanotröpfchen vorliegende Lipidphase, wodurch sich der Filter in fester Lösung befindet.

Alternativ und besonders bevorzugt kann aber auch die Filtersubstanz selbst als die zur Herstellung von festen Lipidnanopartikeln dienende Lipidphase verwendet werden. Gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die UV-Filtersubstanz aufgeschmolzen, in einer wäßrigen, mindestens ein Tensid umfassend Phase dispergiert und hochdruckhomogenisiert. Nach dem Erkaltenlassen liegt der feste UV-Filter in Nanopartikelform entweder kristallin oder bei Verwendung geeigneter Kristallisationsinhibitoren, wie z.B. Gelatine PVP oder sonstiger Polymere, in amorpher Form vor.

Die gemäß diesen beiden alternativen Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten UV-Filtersubstanzen enthaltenden Nanopartikel können in übliche kosmetische Trägersysteme, wie beispielsweise O/W-Cremes oder -Emulsionen, W/O-Cremes oder -Lotionen oder Hydrodispersionsgele, eingearbeitet werden. Die gebildete Nanodispersion kann besonders vorteilhaft aber auch direkt als dünnflüssige wäßrige Zubereitung als Spray auf die Haut aufgebracht werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Lichtschutzzubereitungen zeigen im Vergleich zu herkömmlichen Sonnenschutzmitteln bei gleichen Konzentrationen an UV-Filtersubstanzen einen mindestens um den Faktor 2 bis 4 erhöhten Licht schutzfaktor. Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Lichtschutzzubereitungen, die vermutlich darauf beruhen, daß die Filtersubstanzen in einer Fettmatrix eingeschlossen sind, sind eine erhöhte Wasserfestigkeit, eine geringere Hautpenetration, woraus eine verbesserte Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen resultiert, sowie eine erhöhte Fotostabilität der UV-Filtersubstanzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Lichtschutzzubereitungen ist an sich unproblematisch und erfolgt gemäß den bereits bekannten Vorschriften zur Herstellung von Nanosuspensionen fester Lipidnanopartikel; verwiesen sei beispielhaft auf die in der DE OS 44 40 337 offenbarten Verfahren. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen UV-Filter enthaltenden Nanopartikel verwendete Lipidphase kann, wie oben ausgeführt, entweder aus der Filtersubstanz selber bestehen oder aber durch übliche Lipide, wie beispielsweise Cetylpalmitat, Bienenwachs oder Tristearin gebildet werden. Die zur Bildung der festen Lipidnanopartikel verwendeten Tenside sind erfindungsgemäß vorzugsweise Substanzen, die eine gute Hautverträglichkeit zeigen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Cholesterol, Lecithin oder Methylglucosiden, wie beispielsweise solchen aus der Tego-Care^®-Reihe. Neben den in den Lipinanopartikeln enthaltenen UV-Filtern können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weitere UV-Filtersubstanzen, insbesondere auch physikalische Filtersubstanzen, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Nanopartikeldispersionen umfassen bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% Nanopartikel. Der Gehalt der erfindungsgemäßen Nanopartikel an UV-Filtersubstanz liegt zwischen 0,1 und 100 Gew.-%. Der Gehalt der Nanodispersion in den erfindungsgemäßen Lichtschutzzubereitungen liegt zwischen 0,1 und 100 Gew.-%.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
Beispiel 1
Es wird eine UV-Filtersubstanz enthaltende Nanopartikelsuspension folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoff Gehalt [Gew.-%]

Uvinul T150 30

Cholesterol 2

Tego Care ^® 4

Glycerol 3

Ethanol 5

Wasser ad. 100
Der UV-Filter Uvinul T150 (2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethyl-hexyl-1'oxy)1,3,5-triazin) wurde aufgeschmolzen und in eine wäßrige Lösung von Cholesterol und Tego Care ^® eingebracht, die eine Temperatur von ca. 5°C oberhalb der Schmelztemperatur des UV-Filters hatte. Die erhaltene Emulsion wird in einem Hochdruckhomogenisator zu Nanopartikeln dispergiert und die erhaltene Nanoemulsion dann abgekühlt. Dann werden Glycerol und Ethanol zugesetzt. Die so erhaltene Nanopartikeldispersion kann direkt als Spray auf die Haut aufgebracht werden.
Beispiel 2
Es wurden Nanopartikeldispersionen gemäß Beispiel 1 hergestellt, bei denen anstelle des UV-Filters Uvinul T150 die UV-Filter UVA Sorb HEB oder Eusolex 6300 und/oder Parsol 1789 verwendet wurden.
Beispiel 3
Es wird eine Nanopartikeldispersion folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoff Gehalt [Gew.-%]

Uvinul T150 5

Tristearin 30

Tego Care ^® 5

Lecithin 0,5

Glycerol 3

Wasser ad. 100
Zunächst wurde eine Schmelze aus Tristearin und Uvinul T150 gebildet, die in eine Lösung von Tego Care ^® und Lecithin eingebracht wurde, die eine Temperatur von ca. 5°C oberhalb der Temperatur der Schmelze hatte. Wie zuvor in Beispiel 1 beschrieben wird durch Hochdruckhomogenisation eine Nanodispersion gebildet. Nach Abkühlung der erhaltenen Dispersion wird Glycerol zugesetzt. Die so erhaltene Dispersion kann direkt in Form eines Sprays auf die Haut aufgebracht werden.
Beispiel 4
Entsprechend Beispiel 3 wurden Nanopartikeldispersionen hergestellt, bei denen anstelle des Uvinul T150 die UV-Filter UVA Sorb HEB oder Eusolex 6300 oder Parsol 1789 verwendet wurden.
Beispiel 5

Es wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoffe	Gehalt [Gew.-%]
UV-Nanopartikeldispersion gemäß Beispiel 1-4	25
Tego Care ^® 450	2
Softisan 100	0,5
Cetylalkohol	1,5
Myritol 331	5
α-Tocopherolacetat	1
Carbopol 981	0,2
Glycerol	3
Natronlauge	0,05
Ethanol	7
Wasser	ad. 100

Beispiel 6

Es wird eine Wasser-in-Öl-Lotion folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoffe	Gehalt [Gew.-%]
UV-Nanopartikeldispersion gemäß Beispiel 1-4	25
Dehymuls PGPH	3
Monomuls 90-018	1
Myritol 318	6
Isopropylmyristat	10
Vitamin E-Acetat, flüssig	0,5
Bienenwachs	1
Magnesiumstearat	0,5
Neo Heliopan AV	10

Natrium EDTA Dinatrium	0,1
Glycerin	3,0
Dexpanthenol	1,0
Magnesiumsulfat	0,5
Ethanol	8
Wasser	ad. 100

Beispiel 7

Es wird ein Hydrodispersionsgel folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoffe	Gehalt [Gew.-%]
UV-Nanopartikeldispersion gemäß Beispiel 1-4	25
Pemulen TR1	0,5
Natrium EDTA Dinatrium	0,1
Glycerol	3,0
Dexpanthenol	1,0
Neo Heliopan AV	5
Neo Heliopan 1000	5
DL-α-Tocopherol	0,5
Natriumhydroxid	0,19
Alkohol	9
Wasser	ad. 100

Claims

Festes Lipidnanopartikel umfassend mindestens eine UV-Filtersubstanz, herstellbar durch Schmelzen einer Lipidphase, Einbringen der geschmolzenen Lipidphase in eine wässrige Lösung mindestens eines Tensids und anschließende Hochdruckhomogenisation.
Lichtschutzzubereitung umfassend eine wäßrige Dispersion aus mindestens eine UV-Filtersubstanz enthaltenden, festen Lipidnanopartikeln, herstellbar durch Schmelzen einer Lipidphase, Einbringen der geschmolzenen Lipidphase in eine wässrige Lösung mindestens eines Tensids und anschließende Hochdruckhomogenisation.
Lichtschutzzubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 50 Gew.-% feste Lipidnanopartikel umfaßt.
Lichtschutzzubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine UV-Filtersubstanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Octyltriazon (Uvinul^® T150), Dioctylbutylamidotriazon (UVA Sorb HEB^®), 3-(4-Methylbenzylidencampher) (Eusolex^® 6300) und Butylmethoxydibenzoylmethan (Parsol^® 1789).
Lichtschutzzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer der mindestens einen, in den festen Lipidnanopartikeln enthaltenen UV-Filtersubstanz mindestens eine weitere, nicht in den festen Lipidnanopartikeln enthaltene UV-Filtersubstanz umfaßt.
Lichtschutzzubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht in den Lipidnanopartikeln enthaltene UV-Filtersubstanz ein physikalischer Lichtschutzfilter ist.
Lichtschutzzubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidphase ausschließlich aus mindestens einer UV-Filtersubstanz gebildet wird.