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DE19946184A1 - Zusammensetzung und Herstellung von strukturierten Emusionen zur Stabilisierung von Retinoiden für die äusserliche Anwendung - Google Patents

Zusammensetzung und Herstellung von strukturierten Emusionen zur Stabilisierung von Retinoiden für die äusserliche Anwendung

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DE19946184A1
DE19946184A1 DE19946184A DE19946184A DE19946184A1 DE 19946184 A1 DE19946184 A1 DE 19946184A1 DE 19946184 A DE19946184 A DE 19946184A DE 19946184 A DE19946184 A DE 19946184A DE 19946184 A1 DE19946184 A1 DE 19946184A1
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DE
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polar
emulsion
retinoid
phase
viscosity
Prior art date
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Withdrawn
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Volkhard Jenning
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Original Assignee
Individual
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Abstract

Retinaldehyd und Retinol sind in topischen Produkten im allgemeinen chemisch sehr instabil. Bisherige Produkte (z. B. wasserfreie oder W/O-Emulsionen) weisen Nachteile in Bezug auf die kosmetischen Anwendungseigenschaften und die Herstellung (z. B. Verwendung von Inertgas und Gelblicht) auf. Das zu entwickelnde Produkt soll einfach und reproduzierbar herstellbar sein und die guten Anwendungseigenschaften von O/W-Emulsionen aufweisen. DOLLAR A Durch eine strukturierte O/W-Emulsion ist es gelungen, besagte Retinoide zu stabilisieren. Die Strukturierung der Emulsion besteht darin, daß polare Öltropfen duch hochschmelzende Wachse amorph verfestigt werden und diese Tropfen in einer speziellen halbfesten Wasserphase immobilisiert sind, in der das Retinoid praktisch unlöslich ist. Daher ist das Retinoid vor chemischer Zersetzung geschützt. DOLLAR A Die strukturierte Emulsion, die stabiles Retinol oder Retinaldehyd enthält, eignet sich für ein breites Spektrum dermatologischer und kosmetischer Anwendungen (z. B. Aknemittel, Hautregeneration).

Description

Die Erfindung betrifft die Zusammensetzung und Herstellung von Emulsionen mit kontinuierlicher Wasserphase, die zur topischen Anwendung bestimmt sind und Retinoide chemisch stabilisieren. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Emulsionen mit einer speziellen, strukturierten Ölphase, die polar und viskos ist, und einer speziellen Wasserphase mit einer geringen Löslichkeit für das/die Retinoid(e), und sie bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung dieser Emulsionen.
Topische Produkte, die Retinoide enthalten, haben in den letzten Jahren großes Interesse erfahren. Retinol (Vitamin A) ist eine natürlich vorkommende Substanz, die im menschlichen Körper wichtige Funktionen erfüllt. So ist Retinol unter anderem an der Differenzierung epithelialer Zellen beteiligt. Retinol und natürliche und synthetische Retinolderivate werden bei verschiedenen Hauterkrankungen und zur Anregung der Hauterneuerung und/oder Hautreparatur eingesetzt (Orfanos et al., Current use and future potential role of retinoids in dermatology, Drugs 53, 358-388, 1997). Öl-in-Wasser Emulsionen, die Tretinoin (Vitamin A Säure) enthalten, zeigen erwiesenermaßen, oder ihnen wird nachgesagt, chemische Stabilität. Andere Retinoide hingegen, wie Retinol, Retinaldehyd (Retinal) oder kurzkettige Ester des Retinols, sind in Öl-in-Wasser Emulsionen erwiesenermaßen instabil (Clum, C. E. und Wang, J. C. T., Stabilized retinoid containing skin care composition, WO93/00085, 1993). Stabile Zubereitungen der besagten instabilen Retinoide sind durch Verwendung von wasserfreien Zubereitungen (Dulak, M. P., und Zecchino, J. R., Anhydrous cosmetic preparations, US 4 888 363, 1987) oder der Verwendung von Wasser-in-Öl Emulsionen (Clum, C. E. und Wang, J. C. T., Stabilized retinoid containing skin care composition, WO93/00085, 1993) beschrieben wurden. Diese wasserfreien oder Wasser-in- Öl Zubereitungen sind mit Nachteilen behaftet. So sind diese oft fettig, klebrig, hinterlassen einen Glanz auf der Haut und sind oft okklusive. Daher besteht die Notwendigkeit, Formulierungen mit ästhetisch ansprechenderen und benutzerfreundlicheren Eigenschaften zu entwickeln, die aber das Retinoid stabilisieren. Es sind Versuche beschrieben, stabile Retinoide in einem Vehikel mit kontinuierlicher Wasserphase, welches die oben beschriebenen Nachteile überwindet, zu entwickeln. In der Patentanmeldung WO 96/07396 (Liu et al., Retinoid compositions, 1996) werden stabile retinoidhaltige Öl-in-Wasser Emulsionen beschrieben, die allerdings zwingend ein spezielles Stabilisatorsystem enthalten aus z. T. synthetischen Antioxidantien und Komplexbildner. Diese werden in neuerer Zeit toxikologisch zunehmend kritisch betrachtet. Außerdem ist der bevorzugte pH-Wert dieser Zubereitung im basischen Bereich (pH 6-9) und daher vom physiologischen pH Wert der Haut (ca. pH 5,5) abweichend. In einem weiteren Patent (Habifet al. Stabilization of an unstable retinoid in oil-in-water emulsions for skin care compositions, US 5744148, 1998) wird eine Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser beschrieben, die stabilisierte Retinoide enthält. Zur Stabilisierung der Retinoide sind die Öltröpfchen zwingend von Kristallen umgeben. Dabei müssen die Größe der Öltröpfchen und der Kristalle bestimmte Kriterien erfüllen, die in der Praxis schwer zu kontrollieren und/oder reproduzieren sein dürften. Darüberhinaus ist die erzielte Stabilität, wenngleich nur dargestellt bei Lagerung unter Luft, vermutlich für ein kommerzielles Produkt unbefriedigend. Die Herstellung von Retinoid Produkten erfolgt häufig unter Inertgas (z. B. Argon) und Gelblicht. Das Retinoid wird dabei häufig erst nach Ausbildung der Emulsion und Abkühlung dieser auf Temperaturen unter 40°C zugegeben (WO96/07396, US 5 744 148). Diese Herstellungsweise bedeutet einen erhöhten apparativen Aufwand.
Der vorliegende Erfindung lag somit die Aufgabe zu Grunde, bestimmte, chemisch instabile Retinoide in Emulsionen mit kontinuierlicher Wasserphase zu stabilisieren, ohne auf synthetische Antioxidantien, Metallchelatoren oder speziellen Mischungen daraus zurückgreifen zu müssen. Darüberhinaus sollte die Herstellung dieser Emulsion technisch einfach und reproduzierbar möglich und der Einsatz von Inertgas oder Gelblicht bei der Herstellung vermeidbar sein.
Es war somit überraschend und für den Fachmann nicht vorherzusehen, daß die Verwendung einer strukturierten Emulsion, die eine spezielle polare und viskose Ölphase und eine spezielle Wasserphase mit niedriger Löslichkeit für das Retinoid gemäß Anspruch 1 die Lösung dieser Aufgabe darstellen würde. Bevorzugte Ausgestaltungen dieser strukturierten Emulsion sind Gegenstand der Unteransprüche.
Gegenstand der Erfindung sind strukturierte Emulsionen zur topischen Anwendung, die bestimmte Retinoide chemisch stabilisieren. Der Begriff Emulsion wird hier in seinem weitesten Sinne verwendet und beschreibt die Verteilung einer diskontinuierlichen Phase in einer kontinuierlichen Phase. Sowohl die kontinuierliche als auch die diskontinuierliche Phase können dabei flüssig, halbfest oder fest, aber nicht gasförmig, vorliegen. In diesen Sinne sind auch Suspensionen, Cremes, Dispersionen und verfestigte Emulsionen eingeschlossen. Die Begriffe Retinoide, Retinol, Retinaldehyd und Retinolester werden hier in ihrem weitesten Sinne verstanden und schließen all-trans als auch Isomere (z. B. 13-cis, 9-cis, 9,11-dicis) Moleküle ein. Die Stabilität der Retinoide kann durch Messung der Anfangskonzentration in der Emulsion und der Konzentration nach bestimmten Lagerintervallen bestimmt werden. Die Bestimmung der Konzentrationen kann nach einer HPLC Methode oder mit UV Spektroskopie erfolgen (Deutsches Arzneibuch 1997, DAB 1997, 12. Ausgabe, 1997). Als ausreichend stabile Formulierungen werden solche verstanden, die nach 12 Wochen Lagerung in Aluminiumtuben bei 40°C noch mehr als 60% der Ausgangskonzentration des Retinoids enthalten.
Die Ölphase der strukturierten Emulsion enthält zwingend mindestens zwei Komponenten. Der erste essentielle Bestandteil ist ein polares und flüssiges Öl. Die Polarität dieses Öls ist vergleichbar mit der Polarität von mittelkettigen Triglyceriden oder Isopropylstearat oder höher. Die Polarität kann durch Messung der Grenzflächenspannung oder der Oberflächenhydrophobizität ermittelt werden. Außerdem kann die Polarität des Öls aus seiner chemischen Zusammensetzung abgeschätzt werden. Moleküle, die nur unpolare Kohlenstoff-Kohlenstoff (C-C) und Kohlenstoff-Wasserstoff (C-H) Bindungen aufweisen, sind unpolar (z. B. Paraffine). Weisen hingegen die Moleküle eine vergleichsweise hohe Anzahl an polaren Kohlenstoff-Sauerstoff (C-O), Kohlenstoff-Stickstoff (C-N) oder Kohlenstoff Halogen (C-Hal) Bindungen auf, ist das Molekül polar. Der Polaritätsindex (PI) eines Moleküls wird hier wie folgt definiert als das Verhältnis der polaren Bindungen zu den unpolaren C-C- Bindungen:
ΣC-O,C-N,C-Hal ist die Summe aller polaren Bindungen und ΣC-C ist die Summe aller C-C Bindungen innerhalb eines Moleküls. Typischerweise liegen die PI's bevorzugter polarer Öle zwischen 0,1 and 0,4. Typischerweise liegen die PI's von unpolaren Ölen bei unter 0,1.
Das polare Öl der Ölphase der strukturierten Emulsion ist flüssig, d. h., es zeigt in etwa Newton'sches Fließverhalten. Das Öl ist bei 4°C noch flüssig, d. h., der Schmelzpunkt, bestimmt als Tropfpunkt nach dem Deutschen Arzneibuch (Deutsches Arzneibuch 1997, DAB 1997, 12. Ausgabe, 1997), liegt unter 4°C. Darüberhinaus müssen diese Öle eine gute Löslichkeit für das Retinoid aufweisen, d. h., die Sättigungslöslichkeit bei 21°C liegt in diesen bei mindestens 5%, insbesondere über 10%. Öle, welche die genannten Anforderungen erfüllen, sind insbesondere Verbindungen kurzkettiger (14 oder weniger Kohlenstoffatome) Fettalkohole. Hierzu gehören unter anderem Isopropylmyristat, -palmitat, -stearate, Octyldodecanol, C6-14 Dicarbonsäurediester des lsopropylalkohols, C14-20 verzweigtkettige, aliphatische Fettalkohole, C6-14 Fettsäuretriglyceride und -diglyceride, C12-16 Oktanoate, Tridecylsalicylate und Öle der Crodamol® Gruppe.
Die Menge an unpolaren Ölen muß in der Ölphase dieser strukturierten Emulsion begrenzt sein. Unpolare Öle mit einem PI (siehe oben) von unter 0,1 (z. B. Paraffinöl) dürfen maximal 50% der Ölphase ausmachen, bevorzugt liegt ihr Anteil unter 30%. Außerdem darf der Anteil von Silikonölen in der Ölphase 50% nicht überschreiten, bevorzugt liegt er unter 30%. Diese Bevorzugung von polaren Öle für die Bereitung strukturierter Emulsion steht in Widerspruch zu den Erkenntnissen aus dem Patent US 5744148. In den Beispielen wird die Erkenntnis geäußert, daß Retinol instabiler in polarer Umgebung wie Decylalkohol oder Polysorbat 20 und deutlich stabiler in unpolarer Umgebung wie Mineralölen ist. Eine wesentliche und überraschende Entdeckung war es nun, daß für die strukturierte Emulsion der vorliegenden Erfindung das Gegenteil gilt: Je polarer die Ölphase und je polarer die Wasserphase (im Detail weiter unten beschrieben), desto stabiler der Retinaldehyd oder das Retinol. Der zweite essentielle Bestandteil der Ölphase ist ein viskositätserhöhender, strukturierender Stoff. Die Viskosität der Mischung aus polarem Öl und strukturierendem Agens liegt, nach gemeinsamen Erwärmen der Komponenten auf 90°C und anschließendem Abkühlen unter Rühren auf Umgebungstemperatur, bei über 40 mPa*s (bei 21°C). Vorteilhaft ist die resultierende Ölphase halbfest oder fest. Die Viskosität kann z. B. mit einem Rheometer gemessen werden. Geeignete strukturierende Stoffe sind insbesondere Lipide mit einem Schmelzpunkt über 40°C und lipophile Gelbildner (z. B. hydrophobe Polymere). Geeignete Lipide sind Hydroxyoctacosanylhydroxystearat, Camaubawachs, Bienenwachs, C14-30 Diglyceride oder C18-30 Triglyceride.
Das polare Öl und das strukturierende Agens werden bevorzugt in einem Verhältnis von 99 + 1 bis 50 + 50 gemischt. Die resultierende Mischung, nach gemeinsamen Erwärmen auf 90°C und anschließendem Abkühlen auf Umgebungstemperatur unter Rühren, ist überwiegend nicht-kristallin. Es muß somit gewährleistet werden, daß bei Verwendung von kristallinen Lipiden als strukturierendes Agens diese nicht oder nur teilweise wieder auskristallisieren. Die Abwesenheit von kristallinen Anteilen kann unter anderem durch Verwendung eines Mikroskops mit polarisiertem Licht sichtbar gemacht werden. Hierbei leuchten im allgemeine kristalline Bereiche auf, während amorphe oder flüssige Bereiche dunkel bleiben. Die Mischung sollte also unter dem Mikroskop mit polarisiertem Licht bevorzugt keine leuchtenden Bereiche aufweisen. Die Kristallinität in der Mischung kann auch mit einem dynamischen Differenz- Wärmestromkalorimeter (differential scanning calorimetry) ermittelt werden. Der Kristallinitätsindex (KI) kann als Verhältnis der Kristallinität der Rohware und der Kristallinität der Mischung der beiden Komponenten definiert werden. Die Kristallinität wird hierbei durch die Höhe des Schmelzpeaks (z. B. in mW) pro Gramm des kristallinen Lipides bestimmt. Diese Höhe des Schmelzpeaks des Rohmaterials des strukturierenden Agens wird mit "Roh" bezeichnet und die Höhe des Schmelzpeaks in der Mischung mit "Mix bezeichnet:
Der Kristallinitätsindex ist vorteilhaft unter 0,5.
Die Ölphase kann Mischungen der genannten Komponenten und neben den genannten zwei essentiellen Komponenten weitere lipophile Stoffe enthalten, solange das Löslichkeitskriterium und das Viskositätskriterium erfüllt werden. Beispiele weitere Komponenten sind lipophile Arzneistoffe und kosmetische Inhaltsstoffe, pflanzliche und natürliche Öle und Fette, lipophile Antioxidantien, Sonnenschutzmittel, ätherische Öle, Parfüme, Pflanzenextrakte usw.
Ein dritter essentieller Bestandteil der erfindungsgemäßen strukturierten Emulsion ist eine spezielle, polare und elektrolythaltige Wasserphase, die nur eine geringe Löslichkeit für das Retinoid aufweist. Die Sättigungslöslichkeit des Retinoids in dieser Wasserphase ist unter 0,01 mg/ml, insbesondere unter 0,001 mg/ml. Die Löslichkeit der Retinoide kann durch Zusatz von Elektrolyten und/oder hydrotropen Substanzen reduziert werden. Die Elektrolyte sind notwendigerweise in einer Konzentration anwesend, um eine Leitfähigkeit von mindestens 100 µS/cm bei 21°C zu ergeben, insbesondere liegt die Leitfähigkeit über 200 µS/cm. Beispiele dieser Elektrolyte sind Natrium-, Kalium- Magnesium- oder Calciumsalze. Die Wasserphase kann zusätzliche eine hydrotrope Substanz enthalten. Hydrotrope Substanzen werden hier definiert als Stoffe, welche die Löslichkeit von hydrophilen Stoffen in Wasser erhöhen, aber auch die Löslichkeit von lipophilen Stoffen in Wasser erniedrigen können, vermutlich vermittelt über einen Abbau der Clusterstruktur des Wassers.
Beispiele geeigneter hydrotroper Substanzen sind Harnstoff, Thioharnstoff oder Polyvinylpyrrolidon (PVP).
Kurzkettige (4 oder weniger Kohlenstoffatome) Alkohole (z. B. Ethanol, Isopropanol), Diole und Polyole (z. B. Glycerol) erhöhen die Löslichkeit der Retinoide im Wasser. Deshalb muß ihre Konzentration in der Emulsion auf 20% begrenzt werden, insbesondere auf unter 5%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion. Stattdessen können vorteilhaft C5-7 Polyole wie Sorbitol, Mannitol oder Glucose, oder Oligosaccharide wie Trehalose und Polysaccharide, eingesetzt werden.
Die Polarität der Wasserphase kann über die Bestimmung der Dielektrizitätskonstanten ε festgestellt werden. Diese beträgt für reines Wasser ca. 78, für Ethanol ca. 24 und für Glycerol ca. 42 (alle Werte für 25°C). Die Wasserphase der erfindungsgemäßen strukturierten Emulsion sollte bei über 60 liegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Wasserphase einen viskositätserhöhenden, strukturierenden Zusatz. Vorteilhaft ist die Wasserphase halbfest und verfügt über eine Fließgrenze von 5 Pa oder darüber bei 21°C (ermittelt z. B. mit einem Rheometer). Geeignete strukturierende Zusätze sind hydrophile Polymere, gewisse anorganische Gelbildner und amphiphile Stoffe. Beispiele für Polymere sind Alginate, Zellulosederivate, Xanthan Gummi, Stärke und -derivate. Beispiele für anorganische Gelbildner sind Aerosil® Typen und Bentonite. Beispiele für amphiphile Stoffe mit viskositätserhöhender Wirkung sind Glycerolmonostearat und Poloxamer 127. Bevorzugte strukturierende Agenzien sind polyelektrolytische Polymere wie z. B. Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose oder Carrageenan.
Die Wasserphase kann darüberhinaus Mischungen der oben genannten Komponenten und weitere Zusätze enthalten, solange das Löslichkeitskriterium und das Leitfähigkeitskriterium erfüllt sind. Weitere Zusätze sind z. B. hydrophile oder amphiphile Arzneistoffe oder kosmetische Inhaltsstoffe, wasserlösliche Antioxidantien, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel oder Pflanzenextrakte.
Die erfindungsgemäße strukturierte Emulsion enthält spezielle Retinoide. Diese sind polarer als Retinolpalmitat und instabiler als Tretinoin. Diese Retinoide sind Retinaldehyd, Retinol und Ester des Retinols mit kurzkettigen Fettsäuren (4 oder weniger Kohlenstoffatome). Verschiedene Isomere dieser Stoffe sind ebenso eingeschlossen.
Desweiteren enthält die Emulsion notwendigerweise Stoffe, welche die physikalische Stabilität der Emulsion erhöhen. Dies können die bereits oben genannten gelbildende Polymere sein oder amphiphile Substanzen (Emulgatoren). Geeignete Emulgatoren sind Myristyl-, Cetyl-, Stearylalkohol, Polysorbate, Sorbitanester, Blockpolymere (z. B. Poloxamere), Glycerolmonofettsäureester (z. B. Glycerolmonostearat), Ester von Polycarbonsäuren und Fettalkohole, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren verestert mit Milchsäure, Zitronensäure oder Weinsäure (z. B. Glycerolstearatcitrat) und Lecithine. Bevorzugte wird eine Kombination aus mindestens zwei Emulgatoren angewandt. Dabei sollte ein Emulgator geladen sein (positiv, negativ oder ampholytisch). Beispiele hierfür sind Lecithine, Glycerolstearatcitrat und quartäre Ammoniumverbindungen (z. B. Cetylpyridiniumchlorid).
Die Ölphase, Wasserphase und die Emulsionsstabilisatoren werden notwendigerweise gemischt, um eine innige Verteilung der Ölphase in der kontinuierlichen Wasserphase zu erzielen. Der pH Wert der entstandenen Emulsion liegt bei 5-8, insbesondere bei 6-7. Sofern notwendig, wird der pH mit schwachen Säuren oder Basen auf den genannten Bereich eingestellt.
Hierfür sind Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure oder stickstoffhaltige Basen geeignet.
Die strukturierte Emuision ist außerdem dadurch charakterisiert, daß das Retinoid chemisch stabil ist. Nach Lagerung des Produktes bei 40°C über 12 Wochen in Aluminiumtuben werden mindestens 60% der Ausgangskonzentration des Retinoids wiedergefunden.
Die Wasserphase dieser Emulsion ist kontinuierlich und kann durch ein rasches Lösungsvermögen für hydrophile Farbstoffe oder durch die Mischbarkeit mit Wasser charakterisiert werden.
Die Zutaten dieser strukturierten Emulsion können unter Verwendung gewöhnlicher Mischer, statischer Mischer, Rührer und anderen üblicherweise bei der Herstellung von topischen Emulsionen eingesetzten Prozeßmaschinen hergestellt werden. Die erhaltenen strukturierten Emulsionen können physikalisch stabil sein und stabilisieren das Retinoid. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung der strukturierten Emulsion zu Phasentrennung, der Rekristallisation der Lipide und keiner homogenen Vermischung der polaren Öle und des strukturierenden Agens führen. In diesen Fällen kann das Produkt vorteilhaft durch einen Dispergierprozeß bei hohen Temperaturen und hohem Energieeintrag hergestellt werden. Ein geeigneter Prozeß ist die Anwendung eines Inline Rotor-Stator Mischers (z. B. Super Dispax SD 41 der Firma Ika Werke, D-Staufen) bei Temperaturen über 70°C. Ebenso ist der Einsatz von Kolloidmühlen möglich. Denkbar ist auch der Einsatz von Hochdruckhomogenistoren (z. B. Microfluidizer, Avestin Emulflex).
Stand der Technik ist die Zugabe des Retinoids im Rahmen der Herstellung erst bei niedrigeren Temperaturen (ca. 40°C) nach Ausbildung des Emulsionssystems. Im Falle der strukturierten Emulsion ist diese dem Stand der Technik entsprechende Herstellung nicht vorteilhaft. In einer bevorzugten Herstellungsvariante dieser besonderen Emulsion wird das Retinoid bereits bei hohen Temperaturen der aufgeschmolzenen Lipidphase vor der Mischung mit der Wasserphase zugegeben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Die Gehaltsbestimmungen wurden nach der Bestimmungsmethode des Deutschen Arzneibuchs (Deutsches Arzneibuch 1997, DAB 1997, 12. Ausgabe, 1997) vorgenommen. Die Gehaltsangaben sind stets als Massenanteil w (früher: Gewichtsprozent) ausgedrückt.
Beispiel 1
Das erste Beispiel zeigt in 1 die Zusammensetzung einer typischen strukturierten Emulsion, die den Ansprüchen dieser Endung genügt. Als Vergleichsbeispiel ist die Rezeptur V1 angegeben, die nicht den Ansprüchen dieser Erfindung genügt.
Beispiel 2
Das zweite Beispiel zeigt den entscheidenden Einfluß der sorgfältigen Auswahl des flüssigen Öls. In der Tabelle 1 sind die Wiedefindungsraten von Retinol nach Lagerung in offenen Glasgefäßen bei 40°C unter stets gleichen Bedingungen dargestellt. Die Werte sind in Prozent der Ausgangskonzentration angegeben. Die Ausgangskonzentration beträgt 0,5%.
Tabelle 1
Die Tabelle 1 zeigt sehr deutlich, daß in den polaren Ölen wie Isopropylmyristat und mittelkettigen Triglyceriden eine sehr gute Stabilität erzielt werden kann, während in unpolaren Ölen wie Paraffin oder in Silikonölen (Dimeticon) ein extrem rascher Zerfall des Retinols erfolgt.
Beispiel 3
Dieses Beispiel vergleicht den Einfluß des Öls in der strukturierten Emulsion. Die im Beispiel 1 genannte Rezeptur 1 enthält polare Öle (mittelkettige Triglyceride und Isopropylmyristat) und ist erfindungsgemäß zusammengesetzt. Die Vergleichsrezeptur V1 enthält Paraffinöl und Dimeticon und ist nicht erfindungsgemäß zusammengesetzt. Die Stabilitäten der beiden retinolhaltigen Zubereitungen (pH 6) sind in der Tabelle 2 aufgelistet. Die Lagerung erfolgte in geschlossenen Glasgefäßen, die 1/3 der Zubereitung und 2/3 Luft enthielten, bei Raumtemperatur (RT) oder 40°C. Die Werte sind in Prozent der Ausgangskonzentration ausgedrückt.
Tabelle 2
Die Tabelle 2 zeigt deutlich, daß nach 12 Wochen Lagerung bei 40°C für die erfindungsgemäße Emulsion eine fast vierfache höhere Menge des Wirkstoffes wiedergefunden wurde als in einer Vergleichsemulsion.
Beispiel 4
Dieses Beispiel soll den Einfluß der unterschiedlichen Herstellungsverfahren aufzeigen. Hierzu wurden eine erfindungsgemäß zusammengesetzte Emulsion (pH 6) entweder nach dem Stand der Technik (3), also durch Zugabe des Retinols bei 40°C nach Ausbildung der Emulsion, hergestellt. Im anderen Fall (2) wurde das Retinol bei 85°C der Fettphase vor der Mischung mit dem Wasser zugegeben. 2 entspricht somit einem für diese strukturierten Emulsionen besonders geeignetem Herstellungsverfahren (Tabelle 3). Die Lagerungsbedingungen entsprechen denen des Beispiels 3.
Tabelle 3
Die Tabelle 3 zeigt die überlegene Stabilität des Retinols in der Formulierung 2, bei welcher der Wirkstoff bei 85°C zugesetzt wurde.
Insgesamt gesehen vereinen die erfindungsgemäßen, strukturierten Emulsionen folgende Vorteile. Es handelt sich um Emulsionen mit kontinuierlicher Wasserphase, welche gegenüber Wasser-in-Öl Emulsionen oder wasserfreie Zubereitungen angenehmer in der Anwendung sind. Die Verwendung der strukturierten Emulsionen erlaubt den Verzicht auf synthetische Antioxidantien, insbesondere auf das toxikologisch bedenklichen Butylhydroxytoluol (BHT) und Natriumethylendiamintetraacetat (NaEDTA). Der pH-Wert der Emulsion kann auf ähnliche Werte wie der physiologische pH-Wert der Haut eingestellt werden. Nach sorgfältiger Auswahl der Rezepturkomponenten gestaltet sich die technische Herstellung einfach und reproduzierbar, auf den erhöhten technischen Aufwand einer Herstellung unter Inertgas und Gelblicht kann verzichtet werden. Die Größe der Emulsionstropfen ist nicht kritisch und auf eine kristalline Barriere um die Emuisionstropfen kann verzichtet werden. Die spezifizierten Retinoide sind in der strukturierten Emulsion chemisch stabil.

Claims (16)

1. Retinoidhaltige Emulsionen mit kontinuierlicher Wasserphase zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß die Ölphase viskos und überwiegend nicht-kristallin ist, der pH-Wert dieser Emulsion ist, oder wird eingestellt auf, pH 5-8, das Retinoid chemisch stabil ist, d. h., nach 12 Wochen Lagerung bei 40°C in Aluminiumtuben werden mindestens 60% der Ausgangskonzentration wiedergefunden, und die Emulsion zusammengesetzt ist aus:
  • a) einem oder mehreren polaren Ölen, welche bei 4°C flüssig sind, Löslichkeiten für das Retinoid von mindestens 5% bei 21°C aufweisen, die Polaritäten vergleichbar mit der Polarität von mittelkettigen Triglyceriden oder Isopropylstearat oder höher sind und insbesondere Verbindungen kurzkettiger (14 oder weniger Kohlenstoffatome) Fettalkohole darstellen,
  • b) einem oder mehrere Stoffe, welche die Viskosität des polaren Öls erhöhen, wobei die Viskosität einer Mischung aus viskositätserhöhenden, strukturierten Agens und polaren Öl, gegebenenfalls nach gemeinsamen Aufschmelzen auf 90°C und anschließendem Abkühlen unter Rühren auf 21°C, bei 40 mPa*s und darüber liegt und diese viskositätserhöhenden Stoffe insbesondere Lipide mit einem Schmelzpunkt über 40°C sind,
  • c) eine polare Wasserphase, die eine Löslichkeit für das Retinoid von unter 0,01 mg/ml aufweist, die Elektrolyte und gegebenenfalls hydrotrope Substanzen enthält, deren Leitfähigkeit über 100 µS/cm bei 21°C liegt, und deren Menge an kurzkettigen (4 oder weniger Kohlenstoffatome) Alkoholen, Diolen oder Polyolen in der Wasserphase begrenzt auf 20%, insbesondere auf unter 5% ist,
  • d) Stoffe zur Erhöhung der physikalischen Stabilität der Emulsion,
  • e) ein oder mehrere Retinolde ausgewählt aus der Gruppe Retinaldehyd, Retinol und Ester des Retinols mit kurzkettigen (4 oder weniger Kohlenstoffatome) Fettsäuren,
  • f) gegebenenfalls verwendete unpolare Lipide und Silikonöle maximal 50 der Ölphase ausmachen,
  • g) gegebenenfalls weiteren kosmetischen und dermatologischen Wirk- und Hilfsstoffen.
2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Öl aus der Gruppe Isopropylmyristat, -palmitat, -stearat, Octyldodecanol, C6-14-Dicarbonsäurediester des Isopropylalkohols, C14-20 verzweigtkettige, aliphatische Fettalkohole, C6-14-Fettsäuretriglyceride und -diglyceride, C12-16-Oktanoate, Tridecylsalicylate und Öle der Crodamol® Gruppe gewählt wird.
3. Eine Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Öl, oder Mischungen polarer Öle, 1-30% der gesamten Emulsion ausmachen und der Anteil unpolarer Öle und Silikonöle maximal 30% der Ölphase beträgt
4. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff zur Viskositätserhöhung des polaren Öls ein Wachs ist.
5. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der viskositätserhöhende Stoff aus der Gruppe Cetylpalmitat, Carnaubawachs, Bienenwachs und Hydroxyoctacosanylhydroxystearat gewählt wird.
6. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Öl, oder Mischungen daraus, und der viskositätserhöhende Stoff, oder Mischungen daraus, in einem Verhältnis von 99 + 1 bis 50 + 50, insbesondere in einem Verhältnis zwischen 95 + 5 und 80 + 20, gemischt werden und die Mischung halbfest oder fest ist.
7. Eine wäßrige Phase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Elektrolyt aus der Gruppe Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumchforid, Salze organischer Säuren (z. B. Äpfelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure), Salze der Polyacrylsäure, Salze der Carboxymethylcellulose und Carrageenan gewählt wird, die Leitfähigkeit über 200 µS/cm bei 21°C liegt, die Löslichkeit für das Retinoid unter 0,001 mg/ml liegt und die Dielektrizitätskonstante über 60 bei 25°C beträgt.
8. Eine wäßrige Phase nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrotrope Substanz aus der Gruppe Harnstoff, Thioharnstoff und Polyvinylpyrrolidon gewählt wird und diese in einer Konzentration von 0,1 bis 30,0%, insbesondere von 0,5-3,0%, bezogen auf die wäßrige Phase, anwesend ist.
9. Eine wäßrige Phase nach Anspruch 1, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein hydrophiler, viskositätserhöhender Stoff anwesend ist.
10. Eine wäßrige Phase nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase durch Verwendung eines hydrophilen Gelbildners halbfest ist, die Fließgrenze bei über 5 Pa bei 21°C liegt und diese Gelbildner aus der Gruppe Alginate, Zellulosederivate, Xanthan Gummi, Stärke, -derivate, Aerosil® Typen, Bentonite, Glycerolmonostearat und Poloxamer 127 und insbesondere aus der Gruppe polyelektrolytische Polymere wie z. B. Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose oder Carrageenan gewählt werden.
11. Eine wäßrige Phase nach Anspruch 1, 7, 8, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie C5-7 Polyole, Oligo- oder Polysaccharide in einer Konzentration von 0,1-20%, insbesondere zwischen 1 und 10% enthalten und diese insbesondere aus der Gruppe Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Glucose, Trehalose, nicht kristallisierende Sorbitol Lösung 70% und Dextran gewählt werden.
12. Einen Stabilisator der Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er ausgewählt wird aus der Gruppe Myristyl-, Cetyl-, Stearylalkohol, Polysorbate, Sorbitanester, Blockpolymere (z. B. Poloxamere), Glycerolmonofettsäureester (z. B. Glycerolmonostearat), Ester von Polycarbonsäuren und Fettalkohole, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren verestert mit Milchsäure, Zitronensäure oder Weinsäure (z. B. Glycerolstearatcitrat), Pemulen® und Lecithine, insbesondere wird eine Mischung aus mindestens 2 Emulgatoren verwendet, wobei einer positiv, negativ oder ampolytisch geladen ist.
13. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid Retinaldehyd oder Retinol ist und das Retinoid in einer Konzentration zwischen 0,001 und 10,0% (bezogen auf die gesamte Emulsion) anwesend ist und der pH-Wert 6-7 beträgt.
14. Eine Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid bei der Herstellung zur aufgeschmolzenen Lipidphase vor der Vermischung mit der Wasserphase zugegeben wird.
15. Ein Herstellungsverfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion bei Temperaturen über 70°C unter Verwendung eines Inline Rotor-Stator-Mischers, einer Kolloidmühle oder eines Hochdruckhomogenisators hergestellt wird.
16. Eine Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem weitere Arzneistoffe oder kosmetische Wirkstoffe, kosmetische Hilfsstoffe, Vitamine, Pflanzenextrakte, natürliche oder synthetische Öle, Sonnenschutzmittel, Polyphenole, Aminosäuren, Proteine oder Peptide, oder Mischungen daraus enthält.
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