DE19929783A1 - Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung - Google Patents
Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre VerwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft
die vorliegende Erfindung neue substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-
dihydropyridazinone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung
von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die
altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet.
Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine
Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren
Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter
Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5,
1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ
funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts)
können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt
oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und
Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder
nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio
logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie,
Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der
verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der
prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch
übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien
infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien,
nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge
übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel,
Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff.,
Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban &
Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien
erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl
reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate
verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli
kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen
beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte
stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren,
ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht
zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können,
schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen
und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur
geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann
es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf
schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla
gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände
werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo
phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als
äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch
gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage,
1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel
wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung
schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin
(rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh)
EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Aritianämikum in der Thera
pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige
nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu
vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro
duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO
ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro-
liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören
die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer
Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen
und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO
nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub
cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer
Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons",
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290;
Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH,
siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan
zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und
hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden
für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue substituierte 6-[(4-(Oxymethyl)-
phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, (C1- C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(C1-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann,
und deren Salze.
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, (C1- C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(C1-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem
Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich
ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl
piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(C1-C10)-Alkyl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1- C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C1-C4)- Alkyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1- C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C1-C4)- Alkyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.
Ebenso besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in welcher A, D, E und G für Wasserstoff stehen und die übrigen Reste
die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den
Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie
Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Ebenso
ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-
tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder
Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder
Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-
(trimethylsilyl)amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol,
bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur
Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt
werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich
bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. EP 88 114 979].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei
nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf
fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati
enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen
Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral,
transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation,
worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten
Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin
dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu
ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-
Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in
der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein
flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver
bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die
therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten
Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise
Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die
orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten
Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation
der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch
vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden
mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine
wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO
mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße
Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren
pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren
Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämien,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie
oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die
Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und
für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden
in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia)
in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg
zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues
Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion
wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit
von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden
in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin
(Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell
Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml
humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500
µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei
37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei
600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der
Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin-
Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30µl H2O2 und 60 µl konzentrierter
Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein
signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden
zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer
Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten
Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle
(zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu
einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper
gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von
der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als
der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
2,5 g (12,4 mmol) 6-(4-Formylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 37
ml Ethanol suspendiert und bei 0°C portionsweise mit 0,7 g (18,5 mmol)
Natriumborhydrid versetzt. Es wird 1 Stunde nachgerührt, mit 1 N Salzsäure und
Essigester versetzt, mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung
geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Nach Absaugen mit Ether erhält man 1,94 g
(77% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174-176°C.
204 mg (1 mmol) 6-(4-Hydroxymethylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon aus
Beispiel I werden in 6 ml THF und 0,1 ml Pyridin mit 0,13 ml (1,1 mmol)
Benzoylchlorid versetzt und 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Es wird mit
Dichlormethan versetzt, mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es
wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, die sauberen Fraktionen werden aus
Essigester kristallisiert. Man erhält 206 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
151-152°C (MG = 308).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten
Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, ist stets eine
gemeint.
Claims (16)
1. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)phenyl]-dihydropyridazinone der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)- Alkoxy, substituiert sein können
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(C1-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)- Alkoxy, substituiert sein können
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(C1-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann,
und deren Salze.
2. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, (C1- C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, (C1- C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.
3. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.
4. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der
allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3, in welcher A, D, E
und G für Wasserstoff stehen und die übrigen Reste die in den
Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben.
5. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der
allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl)-
phenyl]-dihydropyridazinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
mindestens ein substituiertes 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]
dihydropyridazinon gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie ein oder mehrere
pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämie,
Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer
Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Verwendung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl)-
phenyl]dihydropyridazinonen gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur
Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Anämien.
11. Verwendung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl)-
phenyl]dihydropyridazinonen gemäß Anpruch 10 zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämie,
Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer
Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
12. Verwendung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]
dihydropyridazinone gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
13. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung von Arzneimitteln
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer
Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien
bei HIV-Patienten.
15. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert
werden.
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