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DE19929488A1 - Verfahren zur Verhinderung von Tumorwachstum - Google Patents

Verfahren zur Verhinderung von Tumorwachstum

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DE19929488A1
DE19929488A1 DE1999129488 DE19929488A DE19929488A1 DE 19929488 A1 DE19929488 A1 DE 19929488A1 DE 1999129488 DE1999129488 DE 1999129488 DE 19929488 A DE19929488 A DE 19929488A DE 19929488 A1 DE19929488 A1 DE 19929488A1
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Germany
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ltbr
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inflammation
tumors
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DE1999129488
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Daniela N Maennel
Thomas Hehlgans
Carola Seitz
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BASF SE
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BASF SE
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Abstract

Verfahren zur Verhinderung von Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und Tumorwachstum, indem man die LTBR-vermittelte Aktivierung unterdrückt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhinderung von Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und Tumorwachstum, indem man die Aktivierung, die über den Lymphotoxin β Rezeptor (LTBR) vermittelt wird, unterdrückt.
Das Membranprotein Lymphotoxin β (Browning et al., Cell Vol. 72, 847-856, 1993) bindet in homomerer und heteromerer Form an einen spezifischen Lymphotoxin β Rezeptor (LTBR) (Crowe et al., Science Vol 264, 29 April 1994, 707-709).
Browning et al (J. Exp. Med. Vol. 183, March 1996, 867-878) be­ schreiben, daß die Signalvermittlung durch das LTBR-System den Zelltod für einige Adenocarcinoma Tumorzellen verursacht. Daher schlagen sie die LTBR-Aktivierung als mögliche Antikrebstherapie vor.
Degli-Esposti et al. (Journal of Immunology, 1997, 158: 1756-1762) berichten, daß Melanomzellen in ihrem Wachstum gehemmt werden können, wenn das LTBR-System aktiviert wird. Daher sclagen auch sie die Behandlung von soliden Tumoren mit Lymphotoxin β vor.
Demgegenüber zeigen unsere Befunde, daß sich Tumorwachstum ver­ langsamen oder verhindern läßt, indem man die LTBR-Aktivierung unterdrückt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Verhinderung von Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und Tumorwachstum, indem man die LTBR-vermittelte Aktivierung unterdrückt.
Das Verfahren ist besonders geeignet bei akuten und chronischen Entzündungen wie rheumatoide Arthritis oder Colitis und bei soli­ den Tumoren.
Die Unterdrückung des LTBR-Systems kann auf verschiedenen Ebenen erfolgen.
Beispielsweise kann die LTBR-Genexpression unterdrückt werden, indem man antisense Moleküle verwendet. Eine weitere Möglichkeit, die LTBR-Genexpression spezifisch zu unterdrücken, ist die mRNA des LTBR zu eliminieren, beispielsweise durch spezifische Hydro­ lyse mittels geeigneter Ribozyme.
Eine weitere Möglichkeit, die LTBR-Genexpression zu unterdrücken, ist die Blockade der entsprechenden Transkriptionssignalsequen­ zen, beispielsweise des Promotorbereichs des LTBR-Gens.
Eine andere Möglichkeit, die Aktivierung des LTBR-Systems zu un­ terdrücken, ist die Verwendung von Lymphotoxin β-Antagonisten, d. h. von Molekülen, die an den LTBR binden können, jedoch keine Aktivierung des Rezeptorsystems bewirken können. Solche Substan­ zen können aufgefunden werden, indem man die zu testenden Sub­ stanzen in einem zellulären Testsystem auf ihre Fähigkeit über­ prüft, die Aktivierung des LTBR-Systems in Gegenwart von zuge­ setztem Lymphotoxin β herabzusetzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Sub­ stanzen, die die LTBR-vermittelte Aktivierung unterdrücken zur Herstellung von cytostatischen und entzündungshemmenden Arznei­ mitteln.
Die folgenden Experimente erläutern die Erfindung.
Experiment
Tumorzellen (BFS-1) wurden mit einem Fusionsprotein aus LTBR und Immunglobulin transfiziert (BFS-LTR). Diese transfizierten Tumor­ zellen zeigten im Vergleich zu Wildtyp Tumorzellen ein gehemmtes Tumorwachstum, wenn sie in syngene Mäuse eingebracht wurden (Abbildung).
Wurden in einem zweiten Experiment diese Tumorzellen in Ligand­ defiziente Mäuse eingebracht, (d. h. doppelt knock-out Mäuse, die weder Lymphotoxin alpha noch Lymphotoxin beta produzieren), er­ gaben sich keine signifikanten Unterschiede im Tumorwachstum der transfizierten gegenüber der Wildtyp Tumorzelle (Abbildung).

Claims (9)

1. Verfahren zur Verhinderung von Entzündungen, Autoimmun­ erkrankungen und Tumorwachstum, indem man die LTBR-vermit­ telte Aktivierung unterdrückt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die LTBR-Genexpression unterdrückt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man LTBR-antisense Moleküle einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die LTBR mRNA spezifisch hydrolysiert.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die LTBR-Transkriptionssignalsequenzen spezifisch blockiert.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die auf die LTBR-Transkriptionssignalsequenzen wirkenden Transkriptionsfaktoren spezifisch blockiert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man LTBR Antagonisten verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die endogenen LTBR-Liganden abfängt.
9. Verwendung von Substanzen, die die LTBR-vermittelte Aktivie­ rung unterdrücken zur Herstellung von cytostatischen und ent­ zündungshemmenden Arzneimitteln.
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