DE19809785C2 - Radioimmunpharmakon zur Behandlung der HIV-1-Infektion - Google Patents
Radioimmunpharmakon zur Behandlung der HIV-1-InfektionInfo
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Description
Nach Angabe der WHO waren 1996 weltweit bereits 20 Millionen Menschen mit HIV-1
infiziert. Die HIV-Infektion führt zu einem fortschreitenden Immundefekt durch Verlust
der mit HIV infizierten CD4+T-Helferzellen. Unterschreitet die Zahl dieser Zellen einen
Schwellenwert von 350 Zellen/µl, so wird heute eine antiretrovirale Therapie vorzugs
weise mit einer oral zu applizierenden medikamentösen Dreierkombination aus zwei
Inhibitoren der Reversen Transkriptase (RTI) und einem Protease-Inhibitor (PI)
begonnen. Die Replikation der HI-Viren wird dadurch gestört und verlangsamt. HIV-
replizierende Wirtszellen können mit diesen Mitteln jedoch nicht eliminiert werden. Die
HIV-Infektion bleibt als lebensbedrohliche Infektion bestehen. Eine Heilung der HIV-
Infektion ist bis heute nicht möglich.
Immuntherapeutische Ansätze stellen bislang keine befriedigende Behandlungsoption dar.
HIV- und HIV-infizierte Zellen können zwar mit Antikörpern markiert werden, diese
lösen aber nicht die gewünschte Immunantwort aus, die zur Elimination der infizierten
Zellen führt, weil diese ohnehin durch die HIV-Infektion kompromittiert ist. Die durch die
HIV-Infektion gestörte körpereigene zytotoxische Immunantwort muß daher durch einen
gezielten, künstlich herbeigeführten Tod möglichst sämtlicher HIV-infizierter Zellen
substituiert werden.
Die Behandlung mit Radioisotopen ist als Radioiodtherapie aus der Behandlung benigner
und maligner Schilddrüsenerkrankungen in Deutschland seit über 50 Jahren als bedeu
tendstes Verfahren der nuklearmedizinischen Therapie bekannt und hat sich als
nebenwirkungsarm erwiesen. Spätkomplikationen, insbesondere eine Malignominduk
tion, konnten bis heute nicht nachgewiesen werden (Moser 1996).
Neuere Therapiemöglichkkeiten mit Radioisotopen ergeben sich inzwischen mit 131I-
markiertem Meta-Iod-Benzyl-Guanidin (MIBG) bei der Behandlung metastasierter
Phäochromozytome und Neuroblastome, durch die Radiosynoviorthese bei der rheumati
schen Arthritis, durch intrakavitäre Instillation von 90Y-Silikat bei Pleura- oder Perito
nealkarzinose, der palliativen Schmerztherapie von Skelettmetastasen mit knochenaffinen
Substanzen wie 89Sr, oder der Radiophosphorbehandlung der Polycythaemia vera (Moser
1996). In der klinischen Prüfung befindet sich derzeit eine Therapie mit 131I-markiertem
anti-CEA IgG beim kolorektalen Karzinom (Blumenthal et al. 1992, Blumenthal 1994),
beim B-Zell-Lymphom (Kaminski et al 1993, Press et al. 1993, Press et al. 1995, Press et
al. 1995).
Für die Therapie der HIV-Infektion liegen keine Erfahrungen mit dem Einsatz von
Radioisotopen vor. Während Gamma-Strahlung in geringer Dosis offenbar eine
verstärkte HIV-Expression bewirken kann (Xu et al. 1996), zeigte sich tierexperimentell
anhand der SIV-Infektion eines Makaken-Affen, daß es bei gezielter Lymphknotenbe
strahlung zu einer Verminderung der Viruslast im peripheren Blut und einem Stillstand
der Krankheitsprogression kommen kann (Fultz et al. 1995). Eine Ganzkörperbestrah
lung HIV-infizierter Patienten ist jedoch nur unspezifisch wirksam und erfordert eine
hohe Strahlendosis. Der Effekt ist daher prinzipiell unsicher, und der Preis durch
unerwünschte Strahlenschäden ist hoch.
Erfahrungen mit einer Radioimmuntherapie der HIV Infektion gibt es weltweit nicht.
Bei der Recherche im Patentregister findet sich eine Druckschrift, in der ein Antikörper
beschrieben wird, der fähig ist, ein konserviertes und nicht immundominantes Epitop
des HIV-env-Proteins gp160 zu erkennen (WO 91/10742). Die Antragsteller schreiben,
daß dieser monoklonale Antikörper mit einem Toxin konjugiert werden kann. Sie ver
stehen darunter sowohl Lektine, Ricin, Abrin, Modeccin, Diphterie-Toxin und Pseudo
monas-Exotoxin als auch Zytostatika und "Radioisotope". Ein Verfahren zur Herstel
lung von Radioimmunkonjugaten beschreiben sie nicht. Ihr Ziel ist, daß die Antikörper-
Toxin-Konjugate von den HIV infizierten Zellen ins Zytoplasma aufgenommen werden
und daß sie die Zellen nach dieser Internalisation abtöten (Seite 3, Zeile 30 bis 32). Daß
Antikörper bekanntermaßen nur selten und in geringer Menge von Zellen internalisiert
werden, wird nicht diskutiert. Auf das Problem, daß Toxine (an Antikörper gebunden
oder ungebunden) natürlicherweise unspezifisch auch von gesunden, d. h. nicht HIV-
infizierten Zellen aufgenommen werden, wird ebenfalls nicht eingegangen. Vorteile,
welche die Verwendung von Radioisotopen gegenüber Toxinen nahelegen, werden nicht
genannt, der Wirkmechanismus nicht erklärt, geeignete Isotope nicht benannt und ein
Herstellungsverfahren i. S. einer Lehre zum technischen Handeln nicht beschrieben.
Nicht zuletzt wird auch das Problem, daß Antikörper und Antikörper-Toxin-Konjugate
im Blut von freien HIV-Partikeln abgefangen werden und nicht mehr für die
Elimination von HIV infizierten Zellen zur Verfügung stehen, nicht bedacht.
In einer anderen Druckschrift (WO 94/04191) wird ein Behandlungsverfahren zur
vollständigen Elimination aller CD4-Rezeptor tragenden Zellen, d. h. gesunder und HIV-
infizierter Zellen, beschrieben. Dazu werden zwei Möglichkeiten genannt, einerseits die
Verwendung von gentechnisch hergestelltem gp120 (Oberflächenglykoprotein des HIV-
1) und andererseits der Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen zelluläre CD4-
Rezeptoren. Vorgeschlagen wird ebenfalls die Konjugation mit verschiedenen Toxinen,
Zytostatika, antiretroviralen Substanzen und Radionukliden. Grundsätzlicher Nachteil
dieser Präparate ist die beabsichtigte Zerstörung aller CD4-Rezeptor tragenden Zellen
im Körper der HIV-Infizierten (siehe Abstract). Dies wäre ein radikaler Eingriff in das
ohnehin schon mehr oder weniger schwer beeinträchtigte Immunsystem HIV-Infizierter
(Seite 34, Zeile 7-8), der ethisch kaum vertretbar erscheint.
Eine neuartige therapeutische Option besteht nun in der Kopplung eines Radioisotops an
einen HIV-spezifischen Antikörper, der ein Epitop auf den an der Zelloberfläche HIV-
infizierter Zellen präsentierten vitalen Strukturproteinen erkennt und daran bindet.
Vorzugsweise kommt die Verbindung eines humanen gp41-spezifischen monoklonalen
Antikörpers mit dem Isotop 131I in Betracht. Das retrovirale Transmembranglykoprotein
gp41 ist in die virale und zelluläre Lipidmembran fest integriert und kann deshalb anders
als das Oberflächenprotein gp120 nicht durch shedding vom Virus bzw. von der HIV-
infizierten Zelle abdissoziieren.
Gut geeignet als Komponente eines Radioimmunkonjugats und umfassend charakterisiert
wäre beispielsweise der humane monoklonale Antikörper 2F5, der an ein stark konser
viertes und daher bei den unterschiedlichen HIV-1-Isolaten weit verbreitetes Epitop
bindet (Muster et al. 1993).
Die Herstellung muriner, humanisierter und humaner monoklonaler Antikörper ist
bekannt (Übersichten: Lidell und Weeks 1995, Peters et al. 1996). Die Isolierung SIV-
und HIV-spezifischer monoklonaler Antikörper ist eine Grundlage der HIV-Forschung
(Bergter 1990).
Die Gewinnung und Konjugation radioaktiver Isotope ist ebenfalls hinreichend beschrie
ben (Übersicht in: Eckert und Kartenbeck 1996).
Die kurze Halbwertszeit der Radionuklide 131I, 32P, 90Y und 89Sr macht eine zen
trumsnahe Präparation bzw. einen schnellen Transport des Radioimmunkonjugats erforderlich.
Voraussetzung für die Therapie von HIV-Patienten mit kurzlebigen Radionukliden ist
daher die Einrichtung spezialisierter interdisziplinärer Zentren, in denen neben einer
fachgerechten Therapie HIV-Infizierter auch die zeitgerechte Applikation des Radioim
munkonjugates unter strahlenschutzrechtlichen Aspekten gewährleistet ist.
Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie ist die Verminderung der Viruslast durch
Vorbehandlung des Patienten mit der modernen Standardtripeltherapie, wie sie allgemein
geläufig ist. Dadurch kann eine höhere Dosis des Radioimmunpharmakons an die HIV-
infizierten Zellen herangebracht werden, um diese zu eliminieren. Andernfalls würde das
Präparat von freien Viruspartikeln abgefangen und die zytotoxische Wirkung vermindert
werden.
Vor Applikation eines auf 131I basierenden Präparats muß außerdem eine Schilddrüsen
diagnostik und Schilddrüsenblockade nach bekanntem Schema erfolgen.
Das Radioimmunkonjugat soll intravenös appliziert werden. Dazu ist im allgemeinen eine
zweitägige stationäre Unterbringung erforderlich, um den Patienten bis zum Abklingen
der Strahlung von der Umgebung abzuschirmen.
Das Präparat kann peripher oder zentralvenös als Bolus, Kurzinfusion oder Dauerthera
pie über mehrere Tage mit einer Dosis von voraussichtlich 100-300 mCi appliziert
werden. Die Gabe erfolgt einmalig oder in Form von Zyklen im mehrwöchigen Abstand.
Das Radioimmunkonjugat bindet spezifisch mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers an
ein Epitop eines in die Zellwand der HIV-1-replizierenden Zelle integrierten retroviralen
Transmembran- oder Oberflächenglykoproteins. Das somit an dieser Zelle fixierte
Radioisotop gibt β-Strahlung an die nähere Umgebung ab. Dabei wird insbesondere die
mit zahlreichen Radioimmunkonjugaten besetzte HIV-1-infizierte Zelle geschädigt.
Die Wirkungen radioaktiver Strahlung auf Zellen und DNA sind hinreichend beschrieben
(Übersichten in: Kauffmann et al. 1996, Sauer 1998). Grundlage der strahlenbiologischen
Wirkung ist eine Veränderung der DNA. Von veränderten Genen werden fehlerhafte
Proteine kodiert, die ihre Funktion einbüßen. Auch Enzyme, die für die HIV-Replikation
unentbehrlich sind, verlieren dadurch ihre Funktion. Darüber hinaus kommt es zu
Stoffwechselveränderungen in der HIV infizierten Zelle und zu deren Eliminierung durch
den reproduktiven Zelltod oder durch Apoptose.
Die Strahlungsenergie eines α- oder β-Strahlers wie 131I hat zwar eine Reichweite von
einem bis zu 40 Zelldurchmessern. Maligne Transformationen gesunder Zellen als Folge
einer Strahlenschädigung sind aber extrem selten und statistisch kaum zu erfassen. Wird
eine gesunde Zelle geschädigt, so verliert sie ebenfalls in den meisten Fällen ihre Tei
lungsfähigkeit, und es tritt der reproduktive oder der programmierte Zelltod (Apoptose)
ein. Die Bestrahlung umliegender gesunder Zellen spielt zudem bei der Radioimmun
therapie HIV-infizierter T-Lymphozyten eine untergeordnete Rolle, da sich diese
überwiegend in der Zirkulation befinden und gesunde Zellen daher nur kurzzeitig
Strahlenbelastung erfahren.
Nach Applikation des Radioimmunpharmakons muß dennoch vorübergehend besonders
mit hämatologischen Nebenwirkungen und einem erhöhten Risiko für opportunistische
Infektionen gerechnet werden, denn es ist zu erwarten, daß neben einer allgemeinen
Myelotoxizität die Zahl der T4-Helferzellen erheblich abfallen wird. Da es sich hierbei
aber um den Verlust von in ihrer normalen Funktion gestörten HIV-infizierten T4-Helfer
zellen handelt, ist dies ein erklärtes Therapieziel. Gegebenenfalls ist aus diesem Grund die
in diesem Patentantrag beschriebene Radioimmuntherapie mit einer Stammzelltransplan
tation zu verbinden. Da T4-Vorläuferzellen jedoch wegen fehlender CD4-Rezeptoren
nicht mit HIV infiziert sind, ist mit einer Regeneration der T4-Helferzellpopulation zu
rechnen. Diese Annahme wird durch die vorbeschriebene tierexperimentelle
Untersuchung unterstützt (Fultz et al. 1995).
Ziel der in diesem Patentantrag beschriebenen Radioimmuntherapie ist die gezielte,
vollständige Elimination HIV-1-replizierender Zellen und damit die Heilung der HIV-
Infizierten oder zumindest eine signifikannte Verzögerung der Krankheitsverlaufs,
Verbesserung der Lebensqualität und Verringerung der Kosten im Gesundheitswesen.
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Claims (4)
1. Verwendung eines Radioimmunkonjugats zur in-vivo-Elimination Virus
replizierender Zellen bei HIV-infizierten Patienten,
wobei das Radioimmunkonjugat als immunologisch wirksame Komponente einen humanen oder murinen, gegebenenfalls humanisierten monoklonalen Antikörper gegen ein Epitop auf dem Oberflächenglykoprotein gp120 oder dem Transmembranglykoprotein gp41 des HIV-1 zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen
sowie als radioaktive Komponente 131I, 32P, 90Y oder 89Sr enthält,
und wobei das Radioimmunkonjugat nach Verminderung der Viruslast durch eine antiretrovirale Standardtripeltherapie verwendet wird.
wobei das Radioimmunkonjugat als immunologisch wirksame Komponente einen humanen oder murinen, gegebenenfalls humanisierten monoklonalen Antikörper gegen ein Epitop auf dem Oberflächenglykoprotein gp120 oder dem Transmembranglykoprotein gp41 des HIV-1 zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen
sowie als radioaktive Komponente 131I, 32P, 90Y oder 89Sr enthält,
und wobei das Radioimmunkonjugat nach Verminderung der Viruslast durch eine antiretrovirale Standardtripeltherapie verwendet wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung als
einmalige oder zyklische Applikation intravenös mit einer Gesamtdosis von
zwischen 50 und 300 mCi, vorzugsweise von 100 bis 300 mCi, erfolgt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung
in Verbindung mit einer Stammzelltransplantation erfolgt.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die radioaktive Komponente 131I ist und die Verwendung in Verbindung mit einer
Schilddrüsenblockade nach bekanntem Muster erfolgt.
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