DE19718826A1 - Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Verwendung wenigstens eines biologisch aktiven Wirk­ stoffs zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes in der Umgebung von Sinneszellen von Säugetieren, insbesondere von Menschen mit erworbener oder erblicher Degeneration der Sinneszellen und/oder Epithelzellen, zur Behandlung des intrazellulären Milieus der Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen nach dem Oberbegriff von Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Steuerung der Verteilung der zu administrierenden Wirkstoffe nach dem Oberbegriff des Verfahrensanspruchs.

Es sind eine Reihe von krankhaften Konditionen bekannt, in denen die normalen visuellen, auditorischen und/oder vestibulären Funktionen bei Menschen und Säugetieren nachhaltig gestört werden, oder verloren gehen durch genetisch vererbte Krankheiten, oder durch erworbene Störungen wie Infektionen, Verletzungen, postoperative Komplikationen, oder Nebeneffekte einer Wirkstoff-Be­ handlung (Tasman and Jaeger, 1996). Beispielsweise kann eine retinale Degeneration vererbt oder durch Licht verursacht sein bei Tieren, wie z. B. Nagetieren, Katzen und Hunden (Organisciak and Winkler, 1994). Beispiele von retinalen Degenerationen bei Menschen schließen ein: stationäre Nachtblindheit, Retinitis pigmentosa, Stäbchen/Zapfen- Degenerationen oder Dystrophien, Zapfen/Stäbchen Degenerationen oder Dystrophien, Makula Degenerationen oder Dystrophien, Stargardt-Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby's Fundus Dystrophie und Punctus albinopunctatus. Bei Menschen kann das Sehvermögen ernsthaft gestört werden oder verloren gehen als Folge von retinaler Infektion, ischämischer Schädigung der äußeren Retina, oder einer chirurgischen Behandlung von Netzhautablösung, und das Nachtsehen kann nach einer Chemotherapie mit Vincristin verloren gehen. Usher's Syndrom bei Menschen und eine vergleichbare vererbte Erkrankung bei Mäusen sind durch Defekte der visuellen, auditorischen und vestibulären Funktion charakterisiert. Die normale Funktion des Pinealorgans ist bei Menschen nicht gut verstanden. Das Pinealorgan hat jedoch Zellen, die retinalen Photorezeptoren nahe verwandt sind (z. B. synthetisieren sie das Sehpigment Opsin und das Hormon Melatonin)(Armstrong, 1989).

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler große Fortschritte im Verstehen von Photorezeptoren und von einigen dieser Sinneszell-Degenerationen gemacht. Die essentiellen biochemischen Reaktionen der Phototransduktion sind für Stäbchen und Zapfenphotorezeptoren bekannt, die Proteine, die daran teilnehmen sind gereinigt und identifiziert worden, und spezifische Antikörper die die meisten dieser Proteine erkennen und binden, sind hergestellt worden (Pugh and Lamb, 1990, 1993; Molday, 1994; 1996; Azarian et al., 1995; Williams, 1995). Der Mechanismus mit dem Stäbchen und Zapfen Photorezeptoren ihre Außensegmente erneuern, die Struktur der Außensegmente und die spezifischen Moleküle, die dabei erneuert werden, sind teilweise bekannt; die Rolle des Photorezeptor-Zytoskeletts bei Erneuerung ist zum Teil verstanden, wie auch die Rolle des Pigment-Epithels, die abgestoßenen Außensegment-Fragmente zu umschlingen und zu verdauen (Amos and Amos, 1991; Molday, 1994; Williams, 1995; Eckmiller, 1997).

Molekulargenetische Studien haben mehrere Gene identifiziert, deren Defekte zu Retinitis pigmentosa und ähnlichen Funktionsstörungen führen, und die Proteine, die diese Gene kodieren, sind in mehreren Fällen auch bekannt (Bok et al., 1993; Milam, 1993; Kemp et al., 1994; Wong, 1994; Bird, 1995; Dryja and Berson, 1995; Papermaster and Windle, 1995; Weil et al., 1995; Papermaster, 1997; Steele, 1995; Travis, 1997).

Es ist bekannt, daß bei einigen retinalen Degenerationen (wie z B. Retinitis pigmentosa) die Photorezeptoren schließlich absterben durch einen Prozeß, der "programmierter Zelltod" oder Apoptose genannt wird (Wong, 1994; Papermaster and Windle, 1995; Papermaster, 1997).

Eine Erkrankung bei Menschen, die zu retinaler Degeneration führt, das Refsum-Syndrom, wurde als Diät-Defekt erkannt und kann erfolgreich durch Erhöhung der Gabe von Vitamin A behandelt werden. Eine kürzlich durchgeführte Studie von Berson et al. 1993, die auf klinischen Reihenuntersuchtungen bei Menschen basiert, hat gezeigt, daß die Geschwindigkeit des retinalen Degenerationsprozesses bei Patienten mit Retinitis pigmentosa etwas durch erhöhte Vitamin A Einnahme verlangsamt werden konnte. Wissenschaftler haben mögliche Therapien zur Behandlung retinaler Degenerationen bei Tieren durch Transplantation gesunder retinaler Zellen, durch Gentherapie und durch Verabreichung von Überlebens- oder Wachstumsfaktoren studiert. (Bok et al., 1993; Milam, 1993).

Die Geschwindigkeit von lichtinduzierter und von vererbter Retinadegeneration bei Tieren kann etwas durch Verabreichung von gewissen Überlebens- oder Wachstumsfaktoren verlangsamt werden; ein Weg, der auch für Menschen verfolgt wird.

So beschreibt die Patentanmeldung WO 93/15608 ein Verfahren zur Verminderung oder Verhinderung der Degeneration retinaler Neuronen bei Säugetieren, die durch Lichteinwirkung oder andere Umwelttraumen verursacht worden ist, bei dem vor, während oder im Anschluß an diese Einwirkung eine Administration einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Neurotropiefaktors, vorzugsweise Neurotrophin-3, Neutrophin-4, BNDF, CNTF, eines Leukämieinhibierungsfaktors, saurer FGF, basischer FGF mit Heparin, saurer FGF mit Heparin, IL-1β und TNF-α erfolgt. Das vorgenannte Verfahren bezieht sich weiterhin auf die Reduzierung oder Verhinderung der Degeneration retinaler Neuronen bei Säugern aufgrund von speziellen Erkrankungen, wie dort in Anspruch 21 im einzelnen erörtert. Dort ist aber der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorbeschrieben noch nahegelegt.

Das US-Patent 5 444 042 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von durch Ischämie beispielsweise aufgrund eines Schlaganfalls, Herzanfalls, einer Gehirnoperation, einer mehrfachen Infarktdegeneration oder einer subarachnoidalen Hämorrhage hervorgerufenen neurologischen Degenerationen des Gehirns bei Säugetieren, bei dem u. a. nach der Diagnose einer Ischämie dem Patienten eine therapeutisch wirksame Dosis eines Calpaininhibitors, d. h. einer Peptidketoamidverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht wird, wobei besagte Verbindung vorzugsweise ausgewählt ist aus Z-Leu-Nva- COOEt, Z-Leu-Nle-COOEt, Z-Leu-Abu-COOEt, Z-Leu-Met-COOEt, Z-Leu-Phe- COOEt und MeO-Suc-Ala-DL-Ala-COOMe. Durch diese Druckschrift wird allerdings der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Die internationale Patentanmeldung WO 94/21817 betrifft ein Verfahren zur Einschätzung, ob ein Wirt empfänglich für eine reversible Antigen induzierende Immunschwäche ist wobei man zunächst eine vom Wirt entnommene Lymphocytprobe auf die Gegenwart von programmiertem Zelltod in der Lymphoczytprobe untersucht wird und dann bestimmt wird, ob der programmierte Zelltod in den Lymphocyten durch einen Calpaininhibitor verhindert werden kann und damit die Lymphocytenfunktion wiederhergestellt wird. Vorzugsweise und ausschließlich durch Beispiele belegt handelt es sich bei dem Wirt um einen mit HIV infizierten Mensch. Auch bei dem weiteren Verfahren zur Inhibierung des durch Calpain vermittelten programierten Zelltodes in Säugerzellen werden die Zellen mit einem Calpaininhibitor behandelt, wobei die Behandlung in-vivo und ex-vivo geschieht. Auch hier geschieht dies nur zur Behandlung viraler Erkrankungen, vorzugsweise von HIV, so daß der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt wird.

Die internationale Patentanmeldung WO 90/06123 betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines an Ischämie oder Ödemen an der Retina oder am Sehnerv erkrankten Patienten, bei dem dieser mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Calciumeintrittsblockers, bevorzugt eines Calciumkanalantagonisten behandelt wird. Dies sind bevorzugt spezielle Dihydropyridinderivate, Diphenylpiperazine oder Benzothiazepine. Weiter betrifft diese Anmeldung auch eine entsprechende prophylaktische Behandlung. Durch diese Behandlung von Ischämie oder Ödemen mit diesen Wirkstoffen wird aber die erfindungsgemäße Behandlung andersartiger Erkrankungen weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Gegenstand der WO 92/17173 ist die Verwendung von Riboflavin (Vitamin B2) zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von viralen Erkrankungen wie durch HIV hervorgerufene Erkrankungen, Herpes, Malaria oder von Retinitis pigmentosa. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Das US-Patent US-A 5 421 818 betrifft eine Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung im Mittel- und Innenohr, bei der durch eine Membran Wirkstoffe dem Innenohr zugeführt werden können. Da aber die Aufgabenstellung und Lösung ersichtlich von der vorliegenden Erfindung verschieden sind, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Die internationale Patentanmeldung WO 96/41638 offenbart eine Methode zur Stabilisierung oder Verbesserung der Sehkraft bei einer Makula Degeneration am menschlichen Auge, wobei dieses Methode die Verabreichung von wenigstens 500 ng des Wachstumsfaktors und Peptids Transforming Growth factor-β (TGF-β) bei Menschen umfaßt. Bevorzugt umfaßt die vorgenannte Methode die Injektion von wenigstens einem Teil des Wirkstoffs in den subretinalen Raum und den Rest unmittelbar oberhalb des Teils der zu behandelnden Retina. Da erfindungsgemäß als Wirkstoff keine Wachstumsfaktoren eingesetzt werden, wird der Gegenstand der Erfindung weder vorweggenommen noch nahegelegt.

EP-A-0 681 840 betrifft die Verwendung von Phosphatdiestern von Vitamin C und E zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylak­ tischen und therapeutischen Behandlung von Krankheiten der Retina bei Menschen. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

US-A 4 665 086 offenbart eine Methode zur Linderung der Wirkung des circadianen Rhythmusses beim schnellen Übergang zwischen zwei Zeitzonen und Rückkehr zur ersteren Zeitzone, bei dem Patienten Melatonin zu einer Zeit verabreicht wird, wo dieser üblicherweise geschlafen hätte und wobei dieses Verfahren alle 24 h solange wiederholt wird, bis der Patient in die erste Zeitzone zurückkehrt. Auch dieses Patent ist von seiner Aufgabe und Lösung her so fern, daß der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt wird.

Das US-Patent US-A 5 281 607 betrifft die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und/oder Traumen des Zentralnervensystems durch Stimulierung der endogenen oder in vivo rekombinanten Expression eines Nerven­ wachstumsfaktors (NGF) im Zentralnervensystem mittels Verabreichung eines NGF des Zentralnervensystems in einer wirksamen Menge eines β-Agonisten, eines α₁-Agonisten und/oder α₂-Agonisten. Dies sind bevorzugt Dobutamin, Prenaterol, Clenbuterol, Isoproterenol, Epinephrin, Fenoterol, Albuterol, Terbutalin, Metaproterenol, Salbutamol, Zinterol, Rimiterol, Tazolol, Phenylephrin, Methoxamin, Circazolin, Modafinin, Yohimbin, Folazolin, Idaxozan, Atipamizol. Da erfindungsgemäß keine α₁-Agonisten, α₂-Agonisten oder β-Agonisten als Wirk­ stoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Das US-Patent US-A 5 457 135 betrifft eine Methode zur Behandlung altersbe­ dingter Makula-Degeneration bei einem hieran leidenden Patienten, bei dem diesem wenigstens 120 mg/Tag an β-Carotin, vorzugsweise systemisch verabreicht werden. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Das US-Patent US-A 5 596 011 betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer Makula Degeneration d. h. einer im Alter auftretenden Augenkrankheit am Menschen, bei dem diesem eine wirksame Dosis eines glutathionverstärkenden Mittels verabreicht wird um den intrazellulären Glutathionanteil zu erhöhen. Vorzugsweise wird das glutathionverstärkende Mittel zusammen mit einem Antioxidanz, bevorzugt einem Vitamin oder in Zusammenhang mit wenigstens einer antiinflammatorischen Behandlung, bevorzugt Interferon-α verabreicht. Als glutathionverstärkendes Mittel sind konkret N-Acetylcystein und ähnliche Cystein­ derivate, L-2-oxothiazolin-4-carboxylat und Mercaptopropiononglycin genannt. Diese Substanzklasse ist durch einen Disclaimer von Schutzbegehren ausgeschlossen. Da weiterhin Gegenstand dieses US-Patents ausschließlich die Steigerung des intrazellulären Glutathiongehaltes und die hierdurch bewirkte Schrumpfung pathologisch angeschwollener Drüsen bei der altersbedingten Makula Degeneration ist, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht nahegelegt.

Das US-Patent US-A 5 527 533 beschreibt die Verwendung von Astaxanthin zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Verletzungen oder dege­ nerativen Erkrankungen des menschlichen Zentralnervensystems oder des menschlichen Auges, wie z. B. bei altersbedingter Makula Degeneration, Schädi­ gung durch Licht, Ischämie oder Entzündungen. Da erfindungsgemäß Astaxanthin nicht als Wirkstoff eingesetzt wird, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfin­ dung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.

Es sind eine Reihe von Methoden für die Administration von Substanzen in den Glaskörper und subretinalen Raum des menschlichen Auges bekannt (Ogura and Kimura, 1995; Tasman and Jaeger, 1996).

Die Struktur, Funktion, und Regulierung von "Calpain" Enzymen (d. h. Calcium­ aktivierten Proteasen) sind für viele Zelltypen bekannt; verschiedene Inhibitoren gegen diese zwei Enzyme (Typ I und Typ II) sind hergestellt worden, die diese Enzyme spezifisch inhibieren und die auch in die Zellen eindringen können (Wang, 1990; Croall and Demartino, 1991; Mehdi, 1991; Michetti et al, 1995).

Es sind eine Reihe von Meß- und Analyseverfahren für die örtliche und zeitliche Erfassung funktioneller und struktureller Parameter der Retina und seiner Be­ standteile bekannt (Sabel et al., 1997; Tasman and Jaeger, 1996).

Es sind eine Reihe von Compartment-Modellen zur Simulation biologischer Zellen und deren Wechselwirkung bekannt (Hartline, 1989; Assimakopoulos et al., 1991; Pascoletti, 1991; Marder and Selverston, 1992; Hymel et al., 1995).

Es sind eine Reihe von Computer-Modellen und Verfahren zur Steuerung oder Regelung sensorisch geführter Prozesse bekannt (Gupta and Sinha, 1996).

Trotz aller Bemühungen ist ein möglicher, gemeinsamer zellbiologischer Mechanismus, der diesen Sinneszell-Erkrankungen zugrunde liegt bisher nicht identifiziert worden, und es gibt insbesondere keine befriedigenden Therapien zu ihrer Behandlung (Milan, 1993; Bok et al, 1993; Wong, 1994; Bird, 1995; Dryja and Berson, 1995; Papermaster, 1997; Steele, 1997; Travis, 1997). Die Transplantation von Photorezeptor- und Pigmentepithel-Zellen ergab nur einen sehr begrenzten Erfolg und dieser Ansatz ist durch die geringe Zahl von Quellen für Spendergewebe zusätzlich erschwert, wie von Milam, 1993, berichtet wird.

Das Auftreten vererbter Retinadegeneration wurde bei einzelnen Tieren während der Ontogenese durch Gentherapie verhindert beispielsweise durch Transfektion des gesunden Gens in das befruchtete Ei. Gegenwärtige Tierforschung studiert auch die Möglichkeit zur Behandlung von Retinadegeneration durch intraokuläre Gabe des gesunden Gens, obwohl die genetische Diversität menschlicher Retina Degeneration bedeutet, daß verschiedene defekte Gene bei verschiedenen Patienten zunächst identifiziert und anschließend ersetzt werden müssen.

Zusammenfassend sind gegenwärtig weder Therapien bekannt zur Vermeidung des Ausbrechens derartiger vererbter, oder erworbener Sinnes­ zell-Degenerationen bei Menschen bzw. Säugetieren, noch zur signifikanten Verlangsamung oder zum Stoppen des Fortschreitens dieser Degenerationen.

Die vorzitierten Befunde findet man bei
Amos LA and Amos WB, Molecules of the Cytoskeleton, 1991, Macmillan Educ. Ltd, London.
Armstrong SM, Pineal Res Rev 7: 157-202, 1989, Melatonin: The internal Zeitgeber of mammals?
Assimakopoulos PA, Ioannides KG and Pakou AA, Health Physics 61: 245-253, 1991, A general multiple-compartment model for the transport of trace elements through animals.
Azarian SM, King AJ, Hallett MA, and Williams DS, J Biol Chem 270: 24375-24384, 1995, Selective proteolysis of arrestin by calpain.
Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, Willett W, Arch Ophthalmol, 111: 6, 761-{2, 1993, A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa.
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Bok D, Hageman GS, and Steinberg RH, Arch Ophthalmol 1.11: 463-471, 1993, Repair and replacement to restore sight.
Croall DE and Demartino GN, Physiol Rev 71: 813-847, 1991, Calcium-activated neutral protease (Calpain) system: Structure, function, and regulation.
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Der vorliegende Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Verwendung eines speziellen, biologisch aktiven Wirkstoffs zum Beeinflussen des intrazellulären Milieus der degenerationsgefährdeten Sinneszellen, des Milieus benachbarter Epithelzellen und/oder des Milieus benachbarter Gliazellen von Säugetieren durch Behandlung des Milieus des gemeinsamen Extrazellulär-Raumes in der Umgebung für prophylaktische und therapeutische Zwecke bereitzustellen. Unter einem intrazellulären oder extrazellulären Milieu im Sinne der vorliegenden Er­ findung versteht man ein Milieu eines mit diversen Ionenarten und Biomolekülen unterschiedlicher Konzentrationen gefüllten Volumens, d. h. die Gesamtheit der den Funktionszustand des betreffenden Raumes beschreibenden biophysikali­ schen und biochemischen Parameter.

Diese Aufgabe wird durch die speziell applizierten und zur Wirkung gebrachten Wirkstoffe gemäß kennzeichnendem Teil von Anspruch 1 gelöst.

Für den Fall der Retina wird die Aufgabe insbesondere auf der Basis der messen­ den Erfassung der örtlichen und zeitlichen Verteilung von Substanzen, deren Konzentrationen sowie von unterschiedlich degenerationsgefährdeten Zellarten durch eine in Ort und Zeit bedarfsgesteuerte Wirkstoff-Freisetzung gemäß kennzeichnendem Teil gelöst.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Verwendung wenigstens eines biologisch aktiven Wirkstoffs zur Behandlung des intrazellulären Milieus der Sinneszellen und/oder benachbarter Epithelzellen und/oder benachbarter Gliazellen, von Säugetieren mit erworbener und/oder erblicher Degeneration, ausgenommen retinale Ischämie, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Wirkstoff eine physiologisch wirksame Menge einer erdalkalimetallenthaltenden oder deren Wirkung modifizierenden Verbindung und/oder eines Nukleotids und/oder eines Enzymhemmers und/oder eines Enzymaktivators und/oder eines Enzyms und/oder eines Antikörpers und/oder eines Mikrotubuli(de)stabilisators und/oder Dopamin und/oder Melatonin, ausgenommen eines Antioxidanz, eines Glutathions-verstärkenden Mittels, eines Neurotrop-Faktors, eines Wachs­ tums-Faktors, und eines Vitamins, unmittelbar außerhalb dieser Zellen appliziert und innerhalb der Zellen zur Wirkung bringt.

Es ist von Vorteil, daß diverse in den Extrazellulär-Raum in der Umgebung von Sinneszellen applizierte Substanzen das extrazelluläre Milieu verändern können und von dort aus durch die teilweise permeablen Zellmembranen hindurch in die Intrazellulär-Räume der benachbarten Sinneszellen bzw. Epithelzellen bzw.

Gliazellen eindringen und so das jeweilige intrazelluläre Milieu prophylaktisch oder therapeutisch beeinflussen können. Es ist ferner von Vorteil, daß normale benachbarte Sinneszellen durch die offenbarte Erfindung vor pathologischen Störungen des extrazellulären Milieus, die insbesondere von pathologisch beeinträchtigten Sinneszellen verursacht wurden, bereits im gemeinsamen Extrazellulär-Raum durch eine weitgehende Neutralisierung dieser pathologischen Milieu-Störungen geschützt werden können, wodurch eine Ausbreitung der Zell-Degeneration gestoppt werden kann. Ferner ist es von Vorteil, daß durch die hier offenbarte Erfindung durch Modifikation des extrazellulären Milieus gleichermaßen eine Reihe verschiedener, erworbener und/oder erblicher Degenerationsformen ohne genaue Kenntnis z. B. der jeweiligen genetischen Krankheitsursache behandelt werden können.

Ferner ist es von Vorteil, daß erblich verursachte Degenerationen, die wegen eines einheitlichen genetischen Defektes mehrere Sinneszell-Arten erfassen, wie z. B. bei Usher's Syndrom mit degenerativer Beeinträchtigung der Sinneszellen sowohl des Sehorgans, als auch des Hörorgans und Vestibularorgans sowie weitere Degenerationserkrankungen, die auch die den Photorezeptoren teilweise morphologisch, biophysikalisch und biochemisch ähnlichen Pinealozyten der Zirbeldrüse betreffen können, durch ein gemeinsames Prinzip behandelt werden können.

Es ist ferner von Vorteil, daß durch die offenbarte Erfindung wegen der biophysikalischen und biochemischen Wechselwirkungen das intrazelluläre Milieu sowohl von Sinneszellen, als auch der benachbarten Epithelzellen und Gliazellen durch Milieu-Veränderungen des gemeinsamen Extrazellulär-Raumes in der Umgebung prophylaktisch oder therapeutisch beeinflußt werden kann.

Ferner ist es von Vorteil, daß die offenbarte Erfindung sowohl Menschen, als auch andere Säugetiere aufgrund der großen strukturellen, funktionellen und biochemischen Ahnlichkeiten der betreffenden Zellarten betrifft und daher sowohl den Anwendungsbereich erweitert, als auch die Weiterentwicklung von therapeutischen Einzelheiten erheblich erleichtert.

Es ist ferner von Vorteil, daß die verwendeten bioaktiven Wirkstoffe leicht erhältlich sind und daß viele dieser Wirkstoffe bereits für andere medizinische Anwendungen bei Menschen zum Einsatz kommen (z. B. Calcium Kanal Antagonisten oder Calcium Agonisten werden klinisch gegen Hypertension, Angina pectoris und/oder Herz-Rhythmus Störungen eingesetzt) oder vorgeschlagen sind (z. B. Calpaininhibitoren bei durch Ischämie verursachten neurodegenerativen Erkrankungen im Gehirn, z. B. nach Herzanfall, Neurochirurgie oder Kopf Verletzungen).

Es ist ferner von Vorteil, daß insbesondere bei Verwendung implantierter Mikrobehälter eine örtlich und zeitlich und bezüglich der Menge gesteuerte Wirkstoff-Freisetzung insbesondere zur Behandlung der Retina erfolgen kann.

Es ist bei der offenbarten Erfindung ferner von Vorteil, daß mit einem gemeinsamen Behandlungsprinzip sowohl eine Verringerung der pathologischen Beeinträchtigung betroffener Zellen, als auch der Schutz normaler Zellen vor der Beeinträchtigung pathologischer Zellen in der Umgebung erzielt wird.

Ferner ist es von Vorteil, daß durch eine sensorisch geführte Steuerung die Wirkstoff-Freisetzung bedarfsgesteuert erfolgt und damit aufgrund der örtlichen und zeitlichen Verteilung relevanter Zell- und Substanzarten bzw. Konzentrationen sowie auf der Basis einer geeigneten, mehrdimensionalen Kartierung und Analyse dieser detektierten Meßwerte über ein Steuersystem, oder einen Regelkreis mit sensorischer Rückkopplung, eine möglichst bedarfsgerechte Wirkstoff-Verteilung mit minimalen Nebenwirkungen erzeugt wird.

Es ist ferner von Vorteil, daß zur möglichst genauen Erfassung der relevanten retinalen Parameter als Funktion von Ort und Zeit eine große Fülle von modernen Diagnose- und Analysesystemen der Ophthalmologie zur Verfügung steht und daß dementsprechend in der Retina in vivo mit guter Auflösung nicht nur in der retinalen Fläche, sondern auch in unterschiedlichen Tiefen funktionelle und strukturelle Parameter in definierten Zellschichten erfaßt und zur Festlegung der für das jeweilige Individuum optimalen Wirkstoff-Verteilung durch die Wirk­ stoff-Steuerung verwendet werden können.

Es ist ferner vorteilhaft, daß durch die hier offenbarte Erfindung zur Behandlung retinaler Degenerationen insbesondere den pathologisch veränderten Erneuerungsprozeß, der Photorezeptor-Außensegmente therapiert, bzw. seinen pathologischen Auswirkungen im extrazellulären Milieu entgegenwirkt. Es ist ferner von Vorteil, daß insbesondere Formen von Retinitis pigmentosa bzw. Macula Degeneration mit sehr unterschiedlichen genetischen Ursachen nach einem einheitlichen Prinzip behandelt werden können, ohne den jeweiligen genetischen Defekt, der in vielen Fällen gegenwärtig noch nicht definierbar ist, kennen zu müssen. Ferner ist es vorteilhaft, daß die hier offenbarte Behandlung von Photorezeptor-Degenerationen in einem sehr frühen Stadium einsetzt im Gegensatz zu therapeutischen Ansätzen, die den am Ende der Rezeptor-Degeneration auftretenden Prozeß der Apoptose ("programmierter Zelltod", durch den die Rezeptoren z. B. bei Retinitis pigmentosa schließlich absterben) zu stoppen suchen. Es ist von besonderem Vorteil, daß durch die offenbarte Behandlung die Möglichkeit zur Umkehr des Degenerationsprozesses, oder zu dessen Verhütung besteht.

Ferner ist es vorteilhaft, daß die Steuerung bzw. Regelung der örtlich und zeitlich verteilten Wirkstoff-Freisetzung insbesondere im Fall der Retina auf einem Mehr Compartment Modell als gekoppeltem Differentialgleichungs-System zur Berücksichtigung der Konzentrationen und Stoffflüsse zwischen dem gemeinsamen Compartment des Extrazellulär-Raumes und den Compartmenten mehrerer benachbarter Intrazellulär-Räume von Photorezeptoren, Pigment-Epithel­ zellen und Müller-Gliazellen sowie auf einem dynamischen, lernfähigen Computer-Modell zur Steuerung oder Regelung einzelner intrazellulärer Milieus durch Einspeisung eines Wirkstoffes an einem gegebenen Ort des Extrazellulär-Raumes unter Berücksichtigung von retinalen, örtlich und zeitlich verteilten Meßdaten basiert.

Es ist ferner von Vorteil, daß durch Beeinflussung des Milieus des subretinalen Raumes die Funktion der Pigment-Epithelzellen, die einen wichtigen Beitrag zur Ernährung der Photorezeptorzellen und zum Erneuerungsprozeß der Außensegmente durch Phagozytose der abgestoßenen Außensegment-Spitzen leisten und teilweise selbst degenerationsgefährdet sind (z. B. bei Macula Degeneration), optimiert werden kann. So können beispielsweise die in den subretinalen Raum implantierten Mikrobehälter in Form und Material so gestaltet werden, daß sie einerseits als Wirkstoffgeber ihre Funktion über einen längeren Zeitraum erfüllen können, jedoch nicht von den Pigment-Epithelzellen vorzeitig phagozytiert werden und auch nicht den normalen Phagozytose-Prozeß stören. Zum Zwecke der speziellen Behandlung von pathologisch veränderten Pigment-Epithelzellen ist es von Vorteil, daß entsprechend geformte und mit Wirkstoffen gefüllte Mikrobehälter in den subretinalen Raum eingebracht werden, so daß sie von Pigment-Epithelzellen umschlungen bzw. phagozytiert werden, jedoch vor einer später eintretenden Verdauung mit ihrem verzögert freigesetzten Wirkstoff über einen längeren Zeitraum insbesondere das intrazelluläre Milieu der Pigment-Epithelzellen therapieren.

Ferner ist es vorteilhaft, daß durch die offenbarte Behandlung der Beitrag von benachbarten Müller-Gliazellen, die teilweise selbst degenerationsgefährdet sind, in der Retina zum Erreichen und Erhalten des normalen intrazellulären Milieus der Photorezeptoren beeinflußt wird.

Es ist ferner von Vorteil, daß das intrazelluläre Milieu von degenerationsgefährdeten Pinealozyten der Zirbeldrüse, mit teilweise morphologischen, biophysikalischen und biochemischen Ähnlichkeiten zu retinalen Photorezeptoren nach dem offenbarten Behandlungsprinzip prophylaktisch oder therapeutisch beeinflußt wird.

Ferner ist es von Vorteil, daß das intrazelluläre Milieu von degenerationsgefährdeten Haarzellen im Corti'schen Organ des Innenohres durch Wirkstoff-Freisetzung in den umgebenden Perilymph-Raum mit Diffusionsverbindung zum benachbarten Endolymph-Raum und Extrazellulär- Raum der Haarzellen für prophylaktische oder therapeutische Zwecke modifiziert wird.

Ferner ist es vorteilhaft, daß das intrazelluläre Milieu von degenerationsgefährdeten Haarzellen der Crista ampullaris der Bogengangsorgane bzw. der Macula utriculi bzw. Macula sacculi der vestibulostatischen Organe des Gleichgewichtsorgans nahe dem Innenohr durch Wirkstoff-Freisetzung in den umgebenden Perilymph-Raum - der direkt mit dem benachbarten Perilymph-Raum des Innenrohres kommuniziert - mit Diffusionsverbindung zum benachbarten Endolymph-Raum und Extrazellulär-Raum der Haarzellen für prophylaktische oder therapeutische Zwecke modifiziert wird.

Es ist ferner vorteilhaft, daß zur Behandlung retinaler Zellen dem Patienten-Organismus zunächst körpereigene, oder gesunden Menschen oder Säugetieren entnommene Zellen, subzelluläre Strukturen, oder Biomoleküle entnommen, ex­ vivo modifiziert und anschließend in den subretinalen Raum zur positiven Beeinflussung des dortigen Milieus unter Vermeidung möglicher Immunreaktionen eingebracht werden. Insbesondere können derartige körpereigene Strukturen mit deutlich höheren Wirkstoff-Konzentrationen "beladen" oder "therapiert" werden, als dies bei direkter Injektion in den subretinalen Raum verträglich wäre.

Schließlich ist es von Vorteil, daß mit der offenbarten Erfindung die genannten, bisher weder heilbaren, noch vermeidbaren sensorischen Degenerationserkrankungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch behandelt werden können. Wegen der teilweise gemeinsamen, z. B. genetisch bedingten zellulären Krankheitsursache in verschiedenen Sinnesorganen kann das hier offenbarte, gemeinsame Behandlungsprinzip vorteilhaft eingesetzt werden.

Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Behandlung des intrazellulären Milieus der Sinneszellen von Säugetieren besteht darin, daß dessen störende Beeinflussung seitens des umgebenden Extrazellulär-Raumes durch eine Modifikation des extrazellulären Milieus über eine sensorisch geführte, gesteuerte Administration von Calpaininhibitor minimiert wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei den Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen um die Retina und/oder das Hörorgan und/oder das Gleichgewichtsorgan und/oder die Zirbeldrüse.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den über den Extrazellulär-Raum zu beeinflussenden Zellen im Falle der Retina um Photo­ rezeptorzellen und/oder benachbarte Pigment-Epithelzellen und/oder retinale Müller-Gliazellen, die mit dem Extrazellulär-Raum und miteinander in Wechselwirkung stehen.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Säugetier um den Menschen sowie um Nutztiere oder Haustiere.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erworbenen und/oder erblichen Degeneration von Sinneszellen und/oder Epithelzellen und/oder Gliazellen im Falle von retinalen Degenerationen bei Menschen z. B. um: stationäre Nachtblindheit, Retinitis pigmentosa, Stäbchen/­ Zapfen- Degenerationen oder Dystrophien, Zapfen/Stäbchen Degenerationen oder Dystrophien, Makula Degenerationen oder Dystrophien, Stargardt-Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby's Fundus Dystrophie, Punctus albinopunctatus, die Folge von retinaler Infektion, oder einer chirurgischen Behandlung von Netzhautablösung und im speziellen Fall der Nachtblindheit durch Chemotherapie mit Vincristin und/oder Vinblastin. Ferner treten bei Usher's Syndrom bei Menschen und einer vergleichbaren vererbten Erkrankung bei Mäusen visuelle, auditorische und vestibuläre Sinneszelldegenerationen auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der Wirkstoff eine wirksa­ me Menge eines Kations und/oder eines Kationionophors und/oder eines Antikörpers gegen Rezeptorzellenproteine und/oder eines Calciumchelats oder Puffers und/oder eines Calciumkanalblockers und/oder Calcium-Antagonisten und/oder einer calciumaktivierten neutralen Cysteinprotease (Calpain) und/oder eines Calpainaktivators und/oder anderer Enzymaktivatoren und/oder eines Calmodulinantagonisten und/oder eines exogenen oder endogenen Calpaininhibitors oder anderer Enzyminhibitoren und/oder eines Mikrotubuli- (de)stabilisators und/oder Cytostatika und/oder eines Mikrofilamentendestabilisators und/oder Dithiothreitol und/oder eines Nukleotids und/oder eines Stickoxidentwicklers und/oder Dopamin sowie deren Analoge, Agonisten und Antagonisten und/oder Melatonin sowie deren Analogen, Agonisten und Antagonisten.

Hierbei kann es sich einmal um Kationionophore handeln, die die Membranpermebilität zu Kationen wie Calcium steigern, beispielsweise A 23187, Gramicidin, Ionomycin, Monensin, Thapsigargin. Weitere bevorzugte Wirkstoffe sind Calpaininhibitoren (Wang, 1990; Croall and Demartino, 1991; Mehdi, 1991), beispielsweise Aloxistatin, Antipain, Calpeptin, Diethyl-pyrocarbonat, E64 (Epoxysuccinylpeptid), MDL-281 70 (carbobenzoxyl-Val-Phe-H), E64-D, Leupeptin, SJA 6017, Thiolreaktive Mittel (beispielsweise Iodoacetamid, Iodessigsäure, N-Ethylmaleimid) und Tripeptidylchloromethylketone. Weiter sind hier Antikörper gegen Stäbchen und Zapfen Proteine (Pugh and Lamb, 1993; Molday, 1994; 1996; Azarian et al., 1995) zu nennen, die wichtig für die Calciumhomeostase und/oder für die Calpainfunktion sind und/oder die Erneuerung von Außensegmenten (OS) bewirken (beispielsweise Antikörper gegen Adenylat-Cyclase, Calmodulin, Calpain, Calpastatin, Cone Opsine, der GMP-gated Kanal, Guanylat-Cyclase, Guanylat-Cyclase aktiviertes Protein, Myosin, der Natrium/Calcium/Kalium Austauscher ("exchanger"), cGMP Phosphodiesterase, Rhodopsin, Rod opsin und Protein Kinase C), wobei sie spezifisch an spezielle Proteine binden und hierdurch deren Aktivität inhibieren. Weiter zu nennen sind Calciumchelate oder Puffer beispielsweise BAPTA, EDTA oder EGTA. Auch zu nennen sind hier Calciumkanalblocker oder Calcium- Antagonisten wie beispielsweise Bepridil, I-cis Dilziatem, Nifedipin, 3',4'- Dichlorobenzamil, Semotiadilfumarat (SD-3211). Weiter zu nennen ist Calcium selbst, denn es aktiviert Calpain I und II, und modifiziert die Stabilität von Mikrotubuli. Weiterhin sind als Calpain-Aktivatoren beispielsweise das Calciumprotease aktivierende Protein (Croall and Demartino, 1991) sowie Isovalerylcarnitin zu nennen. Eine weitere Wirkstoffklasse bilden der Calmodulin-Agonist Mastoparen und die Calmodulin-Antagonisten wie beispielsweise Calmidazolium trifluoperazine, Melittin oder der Wirkstoff W-7 (N-(6-Aminohexyl)- 5-chloro-1-naphthalinsulfonamidhydrochlorid). Eine weitere Wirkstoffklasse umfaßt Calmodulin, wodurch die Calciumbindung der Photorezeptorproteine modifiziert wird. In einer weiteren Wirkstoffklasse wird Calpain Typ I oder Typ II eingesetzt, also ein Kurzwort für Calcium aktivierte neutrale (Cystein) Protease. Als endogene Calpaininhibitoren können beispielsweise Calpastatin oder niedermolekulargewichtige Kininogene eingesetzt werden (Croall and Demartino, 1991). Als Wirkstoffklasse können Mikrofilamentendestabilisatoren wie Cytochalasin D eingesetzt werden. Als weitere Wirkstoffklasse können Mikrotubulidestabilisatoren und/oder Cytostatika wie beispielsweise cis-Diaminodichlorplatin (Cisplatin), Colcemid, Colchicin, Nocodazol, Tamoxifen, Vinblastin oder Vincristin eingesetzt werden. Eine weitere Gruppe von Wirksubstanzen sind die zellpermeablen Analogen von 3',5'-cyclisches Adenosinemonophosphat (cAMP), welche die Mikrotubulistabilität modifizieren, wie beispielsweise Dibutyryl-cAMP oder 8'-Brom-cAMP. Eine weitere Gruppe von Wirkstoffen betrifft die zellpermeablen Analogen von 3',5'-cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), welche die Mikrotubulistabilität modifizieren wie beispielsweise Dibutyryl-cGMP oder 8'-Brom-cGMP. Einer weiteren Gruppe gehört Dithiothreitol an, welches die Wirkung von Natriumnitroprussid aufhebt, d. h. es hydrolysiert zu Stickoxid. Als weitere Wirkstoffklasse sind solche zu nennen, die den Zirkadianrhythmus modifizieren, wie beispielsweise Dopamin oder Melatonin sowie deren Analoge, Agonisten und Antagonisten. Eine weitere bevorzugte Wirkstoffklasse umfaßt Katio-nen beispielsweise ionische Verbindungen von Cadmium, C obalt, Lithium, Selen, Mangan, Nickel oder Zink, die kompetitiv die Wirkungen von Calcium modifizieren. Zur weiteren Klasse der Phosphodiesterase-inhibitoren gehören beispielsweise 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) sowie der Wirkstoff SQ 65442. Als Calpain-Aktivator, der zugleich die Mikrotubulistabilität modifiziert, kommt beispielsweise Magnesium in Ionenform zum Einsatz. Nur als Mikrotubulistabilisatoren können außerdem beispielsweise Paclitaxel (Taxol), Protaxol sowie Taxotere eingesetzt werden. Schließlich sei noch Natriumnitroprussid selbst genannt, welches Stickoxid bildet, welches Calpain inaktivieren kann.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Applikation der Wirksubstanz oder Wirksubstanzen enteral, parenteral, lokal, insbesondere durch Lokalinjektion, systemisch zum Wirkungsort oder durch verzögerte Wirkstoff-Frei­ setzung, insbesondere mittels mindestens eines Implantats oder Katheters. So findet eine systemische Applikation oral oder mittels einer subcutanen, intrave­ nösen oder intramuskulären Injektion statt. Die verzögerte Wirkstoff-Freisetzung kann beispielsweise über einen Katheter oder mittels eines Implantats erfolgen, wobei das Implantat aus einem porösem, nicht porösen oder einem hydrogelar­ tigen Material besteht, welches gegebenenfalls Membranen oder Fasern, biologisch abbaubare Polymere oder ein proteinenthaltendes Material enthält.

Bei einer Administation in der Retina kommt weiterhin eine intraoculäre Verabrei­ chung oder eine topische Verabreichung am Auge oder eine intraoculäre Injektion in Betracht, beispielsweise in den Bereich des Glaskörpers oder subretinal in den Bereich zwischen Photorezeptorzellen und Pigment-Epithelzellen. Hier ist es bevorzugt, eine Lokalinjektion in den subretinalen Bereich und/oder über Pigment-Epithelzellen und/oder über retinale Müller-Gliazellen, oder eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung über ein Implantat in Form mindestens eines Mikrobehälters in den subretinalen Raum und/oder die innere Augenkammer und/oder durch systemische Administration zum Wirkungsort vorzunehmen.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Behandlung als prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung, insbesondere zum Erhalt des extrazellulären und intrazellulären physiologischen Milieus, zur Verbesserung des pathologischen Milieus und/oder zur Beseitigung pathologischer Störungen.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die örtlich und zeitlich gesteuerte Applikation auf der Basis von vor und während der Verabreichung durchgeführten Messungen mit modernen Meß- und Analyseverfahren der Ophthalmologie oder Otolaryngologie, bei denen der Anteil der pathologischen Sinneszellen und der Substanz-Konzentrationen in deren Umgebung bestimmt, insbesondere kartiert und analysiert wird. Als vorgenannte Meß- und Analysever­ fahren kommen beispielsweise computergestützte optische, elektrophysiologische und Ultraschall-Standardverfahren in Betracht. Die Kartierung erfolgt beispielsweise in der Weise, daß zu verschiedenen Meßzeiten die Meßdaten oder Analyseergebnisse zwei- oder dreidimensionale Karten dargestellt werden.

Die Steuerung selbst erfolgt beispielsweise dadurch, daß auf der Basis der so aufbereiteten Meß- und Analysedaten die Wirkstoffmengen-Freisetzung mit oder ohne sensorische Rückkopplung als Funktion von Zeit und Ort festgelegt werden.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird bei­ spielsweise das vorgenannte Verfahren bei der Beeinflussung derartiger Zellen in der Retina in der Weise durchgeführt, daß relevante funktionelle und strukturelle Parameter von Photorezeptoren, subretinalem Raum, Gliazellen und Pigment-Epithelzellen insbesondere durch fokale Elektroretinographie (ERG), Scanning Laser Ophthalmoskopie (SLO), Fundus Reflektometrie, konfokale in-vivo Mikro­ skopie und/oder Fluoreszenz-Mikroskopie mit Verwendung nicht-toxischer Fluoreszenz-Marker als Funktion des retinalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation und/oder der Zeit sowie des Hell-Dunkel Rhythmus überwacht, kartiert und zur Bestimmung morphologischer, physiologischer und/oder biochemischer Para­ meter analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnisse als Funktion von Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoff-Administrations­ steuerung, zur Wahl des oder der zu administrierenden Wirkstoffe, zur Therapie­ verlaufsüberwachung und als Sensor-Information für eine sensorbasierte Wirk­ stoff-Administrationssteuerung oder Regelung verwendet werden.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die örtliche und zeit­ liche Applikation zur Behandlung der Photorezeptor-Außensegmente derart, daß nach meßtechnischer Festlegung der pathologischen und normalen Photorezep­ torbereiche der Retina die normalen Photorezeptoren durch subretinale Wirk­ stoff-Administration besonders im dazwischen liegenden Grenzbereich vor einer patho­ logischen Beeinträchtigung seitens der pathologischen, benachbarten Photore­ zeptoren geschützt werden und daß ihre normale Außensegment-Erneuerung ohne pathologische Veränderungen insbesondere der Länge, Veränderung des extrazellulären Milieus, der Membran-Permeabilität und des koordinierten Abstoßungs- und Phagozytose-Prozesses der Spitze mit Hilfe von Pigment-Epithelzellen fortgeführt und/oder erhalten wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Steuerung der örtlichen und zeitlichen Verteilung der verschiedenen, im Extrazellulär-Raum der Sinnes­ zellen, insbesondere retinale Photorezeptoren vorgenannten zu administrieren­ den Wirkstoffe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß auf der Basis der nach vorgenannter Weise gewonnenen Meßdaten ein geeignetes, dynamisches Mehr-Compartment Modell zur Computer-Simulation der Stoff-Flüsse im Bereich von Photorezeptoren, Pigment-Epithelzellen, Gliazellen und Extrazellulär-Raum ent­ wickelt wird, daß ferner ein geeignetes Modell als Computersimulation zur Steue­ rung und rückgekoppelten Regelung intrazellulärer Parameter in den Photorezep­ torzellen durch Administration extern zugeführter Substanzen entwickelt wird und daß unter Verwendung dieser Modelle die örtliche und zeitliche Verteilung der zu administrierenden Substanzen, ggf. auch durch selektive Ansteuerung örtlich ver­ teilter, implantierter Mikrobehälter zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung mit geeigneten Substanzen der vorgenannten Art mit dem Ziel der therapeutischen Optimierung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus von betreuenden Experten und/oder dem Patienten und/oder von teilweise autonomen Regelkreisen kontrolliert wird.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Sin­ neszellen um retinale Photorezeptoren, wobei retinale Pigment-Epithelzellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus beeinflußt wer­ den durch die Administration/Implantation in den subretinalen Raum von implan­ tierter Mikrobehälter mit geeigneten Wirkstoffen, mit oder ohne Bindung an eine Trägermatrix z. B. aus Melanin und phagozytische Aufnahme dieser Mikrobehäl­ ter von Pigment-Epithelzellen, diese Substanzen über einen längeren Zeitraum von den Mikrobehältern innerhalb den Pigment-Epithelzellen aus und dann im extrazellulären Raum freigesetzt werden, die für die Verbesserung des intrazellu­ lären Photorezeptor-Milieus geeignete, spezifische Ionen binden, oder freisetzen können.

Hier ist es bevorzugt, als geeignete Wirkstoffe die durch implantierte Wirkstoffbe­ hälter verzögert freigesetzt werden, beispielsweise Calpaininhibitor einzusetzen.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Photorezeptoren, wobei retinale Gliazellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieu's, oder zur Beeinflussung des Extrazellulär-Raumes beeinflußt werden durch Administration der Wirkstoffe der vorgenannten Art, in den subretinalen Raum zur Beeinflussung der Gliazell-Funktionen in geeigneter Weise.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Pinealozyten, wobei Störungen ihres intrazellulären Milieus durch Wirkstoff-Injektion in die cerebrospinale Flüssigkeit in der Umgebung des 3. Ventrikels minimiert werden.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Haarzellen im Corti'schen Organ des Innenohres, wobei Störungen ihres intrazellulären Milieus durch Wirkstoff-Injektion in den benachbarten Perilymph-Raum z. B. durch das runde Fenster minimiert werden.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ver­ wendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Haarzellen im Vestibularorgan, wobei Störungen ihres intrazellulären Milieus durch Wirkstoff-Injektion in den be­ nachbarten Perilymph-Raum minimiert werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich eine Modifikation der erfindungsgemäßen Verwendung der vorgenannten Art zur Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus und/oder intrazellulären Milieus von Pigment-Epithelzellen und/oder Müller Glia-Zellen, wobei Monozyten, Makrophagen, Mikrogliazellen und/oder andere geeignete körpereigene oder gesunden Menschen oder Säugetieren entnommene Zellen, subzelluläre Strukturen, und/oder Biomoleküle ex-vivo in geeigneter Weise behandelt bzw. modifiziert und reinseriert werden, die vorher von geeigneten Orten des Patienten-Organismus oder eines anderen Organismus entnommen und anschließend in den subretinalen Raum eingebracht wurden.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Figuren und unter Bezugnahme auf Verwendungsbeispiele beispielhaft erläutert, wobei diese Erläuterungen die Erfindung nicht hierauf einschränken.

Es zeigen

Fig. 1 den subretinalen Extrazellulär-Raum der Retina,

Fig. 2 die Struktur retinaler Photorezeptoren,

Fig. 3 den Extrazellulär-Raum der Zirbeldrüse und einen Pinealozyt,

Fig. 4 den Extrazelluär-Raum des Innenohrs,

Fig. 5 den Extrazellulär-Raum des Corti'schen Organs,

Fig. 6 den Extrazelluär-Raum der Vestibularorgane,

Fig. 7 die sensorischen Haarzellen der Vestibularorgane,

Fig. 8 einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Xenopus laevis Retina vor Injektion des Wirkstoffs,

Fig. 9 einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Xenopus laevis Retina nach Injektion von Nocodazol,

Fig. 10 die Anzahl der Stäbchen Außensegment-Phagosomen pro 100 µm Pigment-Epithel der Xenopus laevis Retina in Abhängigkeit von der intraokulären Wirkstoffkonzentration

Fig. 11 den Effekt einer hohen Konzentration von Calcium und Calpaininhi­ bitor auf die Struktur der Stäbchen der Xenopus laevis Retina.

Der subretinale Extrazellulär-Raum 2 gemäß Fig. 1 wird im wesentlichen von den Pigment-Epithelzellen 1 und den retinalen Müller (Glia) Zellen 5 begrenzt.

Weiter wird der Raum von Stäbchen Photorezeptoren 3 und Zapfen Photorezeptoren 4 begrenzt.

Fig. 2 zeigt schematisch: einen elektronenmikroskopischen Schnitt durch eine retinale Stäbchen Photorezeptorzelle 6, einen Stäbchenphotorezeptor 7 und ei­ nen Zapfenphotorezeptor 8 von der menschlichen Retina sowie die Vergrößerung eines Außensegmentes (OS) 9 eines retinalen Stäbchenphotorezeptors. Dort fin­ det man die umhüllten membranösen Scheiben 10 und ein Stäbchen-Außenseg­ ment Fragment 11, das von der Spitze der Außensegment abgestoßen wurde.

Fig. 3 zeigt die Zirbeldrüse 12, auch Epiphyse oder Glandula pinealis genannt, eines Säugetiers. Der Extrazellulär-Raum 13 dieses Organs hat direkte Verbindung zum 3. Ventrikel. Weiter zu sehen ist auch ein Pinealozyt 14 d. h. eine photorezeptor ähnliche Zelle der Zirbeldrüse mit dem typischen Zilium 15.

Fig. 4 zeigt eine schematische Übersicht über das Innenohr mit der Schnecke (Cochlea) mit Corti'schem Organ 16, den drei Bogengängen 17 des Vestibularorgans, der Macula sacculi 18 des Vestibularorgans, der Macula utriculi des Vestibularorgans 19 sowie dem endolymphatischen Extrazellulär-Raum 20 des Vestibulärorgans.

Fig. 5 zeigt als Vergrößerung des Corti'schen Organs und sensorischen Haarzellen mit dem Corti'schen Organ 16 im Ductus cochlearis, den endolymphatischen Extrazellulär-Raum 21 des Corti'schen Organs, den perilymphatischen Extrazellulär-Raum der Scala tympani 22, den perilymphatischen Extrazellulär-Raum der Scala vestibuli 23 sowie (normal und vergrößert) die sensorischen Haarzellen 24 des Corti'schen Organs.

Fig. 6 beschreibt ein Schema der Vestibularorgane mit der Macula statica 25, den sensorischen Haarzellen 26 der Macula statica, der Crista ampullaris 27 (normal und vergrößert), den sensorischen Haarzellen 28 der Crista ampullaris, den Bogengängen 29 mit sensorischen Haarzellen sowie dem perilymphatischen Extrazellulär-Raum 30 der Bogengänge.

Fig. 7 zeigt eine elektronenmikroskopische schematische Aufnahme der sensorischen Haarzellen der Vestibularorgane mit den vestibulären sensorischen Haarzellen 31 und dem Kinozilium 32 einer Haarzelle.

Für die nachfolgend beschriebenen Anwendungsbeispiele der erfindungsgemäßen Verwendung in Form eines Tierexperiments, ausgeführt an der Retina der Krötenart Xenopus laevis, wurde als biologisch aktiver Wirkstoff für die Beeinflussung des Extracellulär-Raumes der Retina Nocodazol [5-(Thiophen- 2-carbonyl)-1-H-benzimidazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester eingesetzt.

Ausführungsbeispiel 1 mit Fig. 8-10 (Injektion eines erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffs führt zur Abstoßung von Stäbchen Außensegmenten)

Erwachsenen afrikanischen Krallenfröschen, einer Xenopus laevis Kröte (beispielsweise erhältlich über African Xenopus facility, P.O. Box 118, Noordhoek 7985, Republik Südafrika) wurde jeweils in den Glaskörper eines Auges intraokular 0,4 µl Lösung pro Auge mit verschiedenen Dosen von Nocadozol (einem Mikrotubuli-destabilisierenden Mittel) injiziert, um zu untersuchen, ob dies zu vermehrter Abstoßung von Membranteilen von den Spitzen von Stäbchen Außensegmenten führt. Zu diesem Zweck wurde nach den Injektionen in histologischen Präparaten die Zahl der Phagosomen im Pigment-Epithel zur Abschätzung der Menge von abgestoßenen Stäbchen Außensegment Fragmenten bestimmt (s. Fig. 8, 9). Hierzu wurden die Tiere 2,5 Stunden nach der Injektion dekapitiert, deren Augen entnommen und fixiert, für die Histologie behandelt, geschnitten und im Lichtmikroskop beobachtet.

Ergebnisse:
In Vergleich mit der Kontroll-Retina (Fig. 8) weist die Retina (Fig. 9) nach Injektion mit Nocodazol eine große Abstoßungsmenge auf. Dies beweist, daß in den experimentell behandelten Retinae viele Stäbchen Außensegmente ihre Spitzen abgestoßen haben. Dieser Sachverhalt bedeutet, daß eine durch Nocodazol verursachte Destabilisierung von Mikrotubuli die Stäbchen Außensegment Abstoßung verursacht hat. Darüberhinaus variiert die Menge der abgestoßenen Stäbchen Außensegment-Fragmente mit der Dosis von Nocodazol.

Fig. 8 zeigt einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Retina der Kröte Xenopus vor/ohne Injektion von Nocodazol (als Vergleich). Man findet im oberen Bereich keine Phagosomen in dem Pigment-Epithel, was klar zeigt, daß fast keine Membranen von der Spitze der Stäbchen Außensegmente abgestoßen worden sind.

Fig. 9 zeigt demgegenüber einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Retina der Kröte Xenopus nach Injektion von 1,0 ng Nocodazol. Hier weist das Pigment-Epithel viele Phagosomen auf (durch Pfeile angedeutet), was beweist, daß zahlreiche Außensegmentmembran Fragmente von der Spitze der Stäbchen Außensegmente abgestoßen worden sind.

Fig. 10 zeigt eine graphische Balkenauftragung der Anzahl der Stäbchen Außen­ segment-Phagosomen bei der Xenopus Retina pro 100 µm Pigment-Epithel ohne Injektion, gegen DMSO als Lösemittel, bei niedrigen, mittleren und hohen Kon­ zentrationen von Nocodazol (von links nach rechts), wie sie nach Anwendungs­ beispiel 1 erhalten worden ist. Oberhalb der Balken ist zusätzlich die Standardab­ weichung wiedergegeben. Hierbei versteht man unter einer hoch injizierten Kon­ zentration an Nocodazol etwa 2,5 mg Nocodazol/ml DMSO (Dimethylsulfoxid, dem Lösemittel für Nocodazol), unter einer mittleren Konzentration etwa 0,25 mg Nocodazol/ml DMSO und unter einer niedrigen Konzentration etwa 0,025 mg Nocodazol/ml DMSO und unter DMSO (Lösemittel) ein kein Nocodazol enthaltendes Lösemittel. Aus den vorgenannten Konzentrationen lassen sich folgende Konzentrationen von Nocodazol im Auge abschätzen:
Für die hohe Nocodazol Konzentration etwa 8,33 µg/ml Augen Volumen, für die mittlere Nocodazol Konzentration etwa 0,833 µg/ml Augen Volumen und für die niedrige Nocodazol Konzentration etwa 0,0833 µg/ml Augen Volumen.

Ausführungsbeispiel 2 mit Fig. 11 (Effekt von hoher Calciumkonzentration, mit und ohne Calpaininhibitor, auf die Struktur von Stäbchen Außensegmenten)

Um zu prüfen, ob die normale Struktur von Stäbchen Außensegmenten durch hohe Calciumkonzentrationen gestört sein kann (was auf einen Mikrotubuli­ destabilisierenden Effekt des Calciums hinweisen könnte), wurden vitale Photorezeptoren in Schnitten von der Retina von Xenopus laevis Kröten in einer Durchflußkammer mit verschiedenen Lösungen perfundiert und im Lichtmikroskop längere Zeit beobachtet und mit einer Videoanlage zur Dokumentation aufgenommen. Da die Stäbchen Außensegment Plasmamembran während der Belichtung für Calcium-Ionen impermeabel ist, wurde in den Experimenten in einer geeigneten Perfusionslösung zusammen mit einer hohen Konzentration von Calcium (1,8 mM Calciumchlorid) ein Calcium-Ionophor (4 µM A23187) eingesetzt. Die morphologischen Veränderungen der Stäbchen Außensegmente, die nach einer Erhöhung der intratrazellulären Calciumkonzentration beobachtet waren, konnten durch Destabilizierung von Stäbchen Außensegment-Mikrotubuli durch das Enzym Calpain (ein durch Calcium aktivierte Protease, die in Stäbchen Außensegmenten vorhanden ist und die Tubulin spalten kann) verursacht worden sein. Zur Prüfung, ob dies der Fall war, wurden Retinaschnitte mit einer Perfusionslösung mit einer hohen Calciumkonzentration (1,8 mM Calciumchlorid), einem Calcium-Ionophor (4 µM A23187), und einem zusätzlichen Calpaininhibitor (50 mg/ml E64d) perfundiert. (siehe Fig. 11)
Ergebnisse:
Im Vergleich mit Kontroll-Präparaten haben die Experimental-Präparate deutliche Änderungen in der normalen Form der Stäbchen Außensegmente gezeigt. Während Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor bekamen die Stäbchen Außensegmente zuerst eine Furche, die sich in der distalen Hälfte bildete und parallel zur Längsachse ausgerichtet war. Die Breite der Furche nahm im weiteren Verlauf zu, bis die Stäbchen Außensegmente von der distalen Spitze bis zum proximalen Ende der Furche an mehreren Stellen einknickten. Das Einknicken führte dazu, daß die ursprüngliche säulenartige Form der Stäbchen Außensegmente in eine hakenähnliche überging. 30 Minuten nach Beginn der Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor zeigten annähernd alle Stäbchen Außensegmente diesen abnormalen morphologischen Wandel. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, daß der destabilisierende Effekt von hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor auf die Form der Stäbchen Außensegmente durch Einsatz von einen Calpaininhibitor signifikant verlangsamt werden kann. Diese Befunde weisen darauf hin, daß die normale, wohl geordnete Form der Stäbchen Außensegmenten durch eine hohe intrazelluläre Konzentration von Calcium gestört werden kann und darüberhinaus, daß Aktivierung von Calpain an dem destabilisierenden Effekt von Calcium beteiligt ist

Fig. 11 zeigt verschiedene Retinaschnitte als Vitalpräparate zur Darstellung der Wirkung einer hohen Calciumkonzentration mit und ohne Calpaininhibitor auf die Struktur der Stäbchen der Xenopus Retina.

Fig. 11a zeigt einen Retinaschnitt am Anfang der Perfusion mit einer hohen Calciumkonzentration (1,8 mM CaCl₂) und einem Calcium-Ionophor (4 µM A23187). Die Stäbchen Außensegmente weisen eine normale säulenartige Form auf.

Fig. 11b zeigt denselben Retinaschnitt wie Fig. 11a nach 30 Minuten Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor:
annähernd alle Stäbchen Außensegmente sind eingeknickt und zeigen eine abnormale hakenähnliche Form.

Fig. 11c zeigt einen anderen Retinaschnitt nach 30 Minuten Perfusion mit hoher Calciumkonzentration (1,8 mM CaCl₂), einem Calcium-Ionophor (4 µM A23187) und zusätzlich einem Calpaininhibitor (50 mg/ml E64d): ein kleiner Prozentsatz der Stäbchen Außensegmenten hat eine distale Furche oder ist an zwei Stellen eingeknickt, aber die Mehrzahl der Stäbchen Außensegmenten hat noch die normale säulenartige Form.

Fig. 11d zeigt denselben Retinaschnitt wie Fig. 11c nach 60 Minuten Perfusion mit hoher Calciumkonzentration, einem Calcium-Ionophor und zusätzlich einem Calpaininhibitor: einige Stäbchen Außensegmenten haben eine abnormale hakenähnliche Form, aber viele andere Stäbchen Außensegmente fangen erst jetzt an, einzuknicken.

Claims (18)

1. Verwendung wenigstens eines biologischen Wirkstoffes zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes in der Umgebung von Sinneszellen zur Behandlung des intrazellulären Milieus der Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen von Säugetieren mit erworbener und/oder erblicher pathologischer Degeneration, ausgenommen retinale Ischämie von Sinneszellen und/oder Epithelzellen, dadurch gekennzeichnet, daß man durch therapeutisch effektive Administration des Wirkstoffes im Extrazellulär-Raum dort vorhandene spatiale und temporale Störungen des Milieus beseitigt oder reduziert, so daß das intrazelluläre Milieu der normalen Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen prophylaktisch geschützt und/oder erhalten wird, daß das intrazelluläre Milieu der pathologisch beeinträchtigten Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen normalisiert wird, daß die örtlich und zeitlich verteilte Ausschüttung toxischer Faktoren und/oder Reduktion und/oder Erhöhung physiologisch notwendiger Substanzen in den bzw. im umgebenden Extrazellulär-Raum durch pathologisch beeinträchtigte Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen beseitigt oder reduziert wird und daß man als Wirkstoff eine physiologisch wirksame, örtlich und zeitlich verteilte Menge einer erdalkalimetallenthalten­ den oder deren Wirkung modifizierenden Verbindung und/oder eines Nukleotids und/oder eines Enzymhemmers und/oder eines Enzymaktivators und/oder eines Enzyms und/oder eines Antikörpers und/oder Dopamin und/oder Melatonin, ausgenommen eines Antioxidanz, eines glutathions­ verstärkenden Mittels, eines Neurotrop-Faktors, eines Wachstums-Faktors, und eines Vitamins innerhalb und/oder außerhalb der Sinneszellen appliziert und zur Wirkung bringt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen um die Retina, und/oder die Zirbeldrüse, und/oder das Corti'sche Organ und/oder das Gleichgewichtsorgan handelt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich im Falle der Retina bei den über den Extrazellulär-Raum zu beeinflussenden Zellen um Photorezeptoren und/oder benachbarten Pigment-Epithelzellen und/oder retinale Müller-Gliazellen handelt, die mit dem Extrazellulär-Raum und miteinander in Wechselwirkung stehen können.

4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Zellen des Säugetieres um menschliche Zellen oder die Zellen von Nutz- oder Haustieren handelt.

5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine wirksame Menge eines Kations und/oder eines Kationionophors und/oder eines Antikörpers gegen Rezeptorzellenproteine und/oder eines Calciumchelats oder Puffers und/oder eines Calciumkanalblockers und/oder Calcium-Antagonisten und/oder einer calciumaktivierten neutralen Cysteinprotease und/oder eines Calpainaktivators und/oder anderer Enzymaktivatoren und/oder eines Calmodulinantagonisten und/oder eines exogenen oder endogenen Calpaininhibitors oder anderer Enzyminhibitoren und/oder eines Mikrotubuli­ (de)stabilisators und/oder Cytostatika und/oder eines Mikrofilamentendestabilisators und/oder Dithiothreitol und/oder eines Nukleotids und/oder eines Stickoxidentwicklers und/oder Dopamin sowie deren Analoge, Agonisten und Antagonisten und/oder Melatonin sowie deren Analoge, Agonisten und Antagonisten enthält.

6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikation der Wirksubstanz oder Wirksubstanzen enteral, parenteral, lokal, insbesondere durch Lokalinjektion und/oder örtlich verteilte implantierte Mikrobehälter, systemisch zum Wirkungsort oder durch verzögerte Wirkstoff-Frei­ setzung, insbesondere mittels mindestens eines Implantates oder Katheters mit extern steuerbarer und/oder regelbarer und/oder autonomer örtlicher und zeitlicher Intensitätsverteilung erfolgt.

7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung, insbesondere zum Erhalt des extrazellulären und intrazellulären Milieus, und/oder zur Verbesserung des pathologischen Milieus und/oder zur Beseitigung pathologischer Störungen in den Wechselwirkungen zwischen dem gemeinsamen Extrazellulär-Raum und den Intrazellulär-Räumen der benachbarten Zellen umfaßt.

8. Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die örtliche und zeitliche Applikation durch vor und während der Verabreichung durchgeführte Meß- und Analyseverfahren, mit denen in der Umgebung der Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder benachbarten Gliazellen die örtliche und zeitliche Verteilung, Grad und Menge der pathologischen Einflüsse auf die Zellen und/oder örtliche und zeitliche Identifikation und Verteilung von Substanzen und deren Konzentrationen bestimmt, insbesondere als Funktion von Ort und Zeit kartiert und analysiert wird, gesteuert oder geregelt wird.

9. Verwendung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Meß- und Analyseverfahren nach Anspruch 8 zur Behandlung der Retina mit modernen ophthalmologischen Diagnoseverfahren der laufende Stand der örtlichen Verteilung der Photorezeptor-Degeneration als Basis für die zu wählende Steuerung der Wirkstoff-Verteilung bestimmt wird, daß relevante funktionelle und strukturelle Parameter von Photorezeptoren, subretinalem Raum, Müller-Gliazellen und Pigment-Epithelzellen insbesondere durch fokale Elektroretinographie (ERG), Scanning Laser Ophthalmoskopie (SLO), Fundus Reflektometrie, konfokale in-vivo Mikroskopie und/oder Fluoreszenz-Mikros­ kopie mit Verwendung nicht-toxischer Fluoreszenz-Marker als Funktion des retinalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation und/oder der Zeit sowie des Hell-Dunkel Rhythmus überwacht, kartiert und zur Bestimmung morphologischer, physiologischer und/oder biochemischer Parameter analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnisse als Funktion von Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoff-Administrations­ steuerung, zur Wahl des oder der zu administrierenden Wirkstoffe, zur Therapie-Verlaufsüberwachung und als Sensor-Information für eine sensorbasierte Wirkstoff-Administrationssteuerung oder Regelung verwendet werden.

10. Verwendung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung der Retina das insbesondere von bezüglich Struktur und/oder Funktion der Außensegmente und des zugehörigen Erneuerungsprozesses pathologisch veränderten Photorezeptorzellen und/oder von Pigment-Epithelzellen in deren Umgebung gestörte Milieu des subretinalen Raumes örtlich und zeitlich so modifiziert wird, daß die Außensegment-Funktion und Erneuerung der pathologisch veränderten Photorezeptoren und/oder die Struktur und Funktion der pathologisch veränderten Pigment-Epithelzellen verbessert werden und daß die Außensegmente benachbarter normaler Photorezeptoren gegen pathologische Einwirkungen über den subretinalen Raum und/oder prophylaktisch so geschützt werden, daß ihre normale Außensegment-Erneuerung ohne pathologische Veränderungen fortgeführt und/oder erhalten wird.

11. Verfahren zur Steuerung oder Regelung der örtlichen und zeitlichen Verteilung der verschiedenen, im Extrazellulär-Raum der Sinneszellen, insbesondere Photorezeptorzellen zu administrierenden Wirkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Basis der nach Anspruch 8 und insbesondere Anspruch 9 gewonnenen Meß- und Analysedaten ein geeignetes, dynamisches Mehr-Compartment Modell zur Computer-Simulation der Stoff-Flüsse im Bereich der intrazellulären Compartmente von Photorezeptoren, Pigment-Epithelzellen und retinalen Müller-Gliazellen und dem gemeinsamen Extrazellulär-Raum unter Berücksichtigung der verschiedenen Zellmembranen entwickelt wird, daß ferner ein geeignetes Modell als Computer-Simulation zur Steuerung oder Regelung intrazellulärer Parameter in den Photorezeptorzellen und/oder Pigment-Epithelzellen und/oder retinalen Müller-Gliazellen durch Administration über den Extrazellulär-Raum und/oder über direkte Membrankopplungen von benachbarten Zellen zugeführte Substanzen entwickelt wird und daß unter Verwendung dieser Modelle die örtliche und zeitliche Verteilung der zu administrierenden Substanzen, gegebenenfalls auch durch Ansteuerung örtlich verteilter, implantierter Mikrobehälter zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung, mit geeigneten Substanzen nach Anspruch 5 mit dem Ziel der prophylaktischen oder therapeutischen Optimierung des intrazellulären Milieus insbesondere der Photorezeptoren durch betreuende Experten und/oder den Patienten und/oder von teilweise autonomen Regelkreisen oder Steuerungssystemen kontrolliert wird.

12. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Sinneszellen um retinale Photorezeptoren handelt, wobei retinale Pigment-Epithelzellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus und/oder zur Verbesserung der Pigment-Epithel Funktionen beeinflußt werden durch die Administration und/oder Implantation in den subretinalen Raum von implantierten Mikrobehältern mit geeigneten Wirkstoffen mit oder ohne Bindung an eine Trägermatrix und phagozytische Aufnahme dieser Mikrobehälter von Pigment-Epithelzellen, diese Substanzen über einen längeren Zeitraum von den Mikrobehältern innerhalb den Pigment-Epithelzellen aus auch in den extrazellulären Raum freigesetzt werden, und dort die für die Verbesserung des intrazellulären Milieus von Photorezeptoren und/oder Pigment-Epithelzellen geeignete, spezifische Ionen und/oder andere Substanzen binden, oder freisetzen können.

13. Verwendung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Sinneszellen um retinale Photorezeptoren handelt, wobei retinale Müller-Gliazellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus, oder zur Beeinflussung des Extrazellulär-Raumes beeinflußt werden durch Administration der Wirkstoffe nach Anspruch 1 oder 5, zur Beeinflussung der Gliazell-Funktionen in geeigneter Weise.

14. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung der Zirbeldrüse mit Photorezeptor-ähnlichen Pinealozyten-Sinnes­ zellen das sie umgebende extrazelluläre Milieu in der Umgebung des 3. Ventrikels des Gehirns durch Injektion in die cerebrospinale Flüssigkeit und/oder durch andere geeignete Wirkstoff-Freisetzung zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazelluläre Milieu der Pinealozyten möglichst dauerhaft normal bleiben und/oder dem physiologischen Normalzustand möglichst angenähert werden.

15. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung des Hörorgans mit sensorischen Haarzellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen im Corti'schen Organ des Innenohres das Milieu des Perilymph-Raumes der Scala tympani und/oder der Scala vestibuli und/der das Milieu des Endolymph-Raumes nahe dem Corti'schen Organ durch lokale Injektion und/oder zeitverzögerte Wirkstoff-Frei­ setzung örtlich und zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazelluläre Milieu der Haarzellen möglichst dauerhaft normal bleiben und/oder dem physiologischen Normalzustand möglichst angenähert werden.

16. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung des Vestibularorgans mit sensorischen Haarzellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen in der Crista ampularis der Bogengangsorgane und in der Macula utriculi und der Macula sacculi der vestibulostatischen Organe das Milieu des jeweils umgebenden Perilymph-Raumes und/oder das Milieu des jeweils ungebenden Endolymph-Raumes nahe den Haarzellen durch lokale Injektion und/oder zeitverzögerte Wirkstoff-Freisetzung örtlich und zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazelluläre Milieu der Haarzellen möglichst dauerhaft normal bleiben und/oder dem physiologischen Normalzustand möglichst angenähert werden.

17. Modifikation der Verwendung nach Anspruch 1 bis 13 zur Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus und/oder intrazellulären Milieus von Pigment-Epithelzellen und/oder Müller Glia-Zellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Monozyten, Makrophagen, oder Mikrogliazellen, oder andere geeignete körpereigene oder gesunden Menschen oder Säugetieren entnommene Zellen, subzelluläre Strukturen, oder Biomoleküle ex-vivo in geeigneter Weise behandelt bzw. modifiziert und reinseriert, die vorher von geeigneten Orten des Patienten-Organismus entnommen oder des Organismus von gesunden Menschen oder Säugetieren und anschließend in den subretinalen Raum eingebracht wurden.

18. Verwendung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der erworbenen und/oder erblichen Degeneration der Sinneszellen im Falle von retinalen Degenerationen bei Menschen um stationäre Nachtblindheit, Retinitis pigmentosa, Stäbchen/Zapfen- Degene­ rationen oder Dystrophien, Zapfen/Stäbchen Degenerationen oder Dystro­ phien, Makula Degenerationen oder Dystrophien, Stargardt-Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby's Fundus Dystrophie, Punctus albinopunctatus, die Folge von retinaler Infektion oder einem Unfall oder einer chirurgischen Behandlung von Netzhautablösung und im speziellen Fall der Nachtblindheit um die Folge einer Chemotherapie sowie um Usher's Syndrom, bei Menschen mit visuellen, auditorischen und/oder vestibulären Sinneszelldegenerationen handelt.