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DE19711617A1 - Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE19711617A1
DE19711617A1 DE1997111617 DE19711617A DE19711617A1 DE 19711617 A1 DE19711617 A1 DE 19711617A1 DE 1997111617 DE1997111617 DE 1997111617 DE 19711617 A DE19711617 A DE 19711617A DE 19711617 A1 DE19711617 A1 DE 19711617A1
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DE
Germany
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compounds
general formula
group
ylmethyl
dione
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1997111617
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English (en)
Inventor
Hans-Peter Dipl Chem Dr Wolff
Ernst-Christian Dipl Che Witte
Hans-Frieder Dipl Chem Kuehnle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
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Priority to AU70359/98A priority patent/AU7035998A/en
Priority to PCT/EP1998/001533 priority patent/WO1998042691A1/de
Publication of DE19711617A1 publication Critical patent/DE19711617A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allge­ meinen Formel I,
in welcher
R einen Phenyl- oder einen Naphthylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Hydroxy- Alkoxy-, Aralkoxy, Alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylendioxygruppe substitu­ iert sein kann, oder einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe -(CH2)n-, -X-(CH2)n-, oder -CH2-X-(CH2)n-, die ein- oder mehrfach durch Methylgruppen substituiert sein kann, worin
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8,
X Sauerstoff, Alkylamino, Aralkylamino oder SOm mit m = 0-2 und
Y CH=CH oder S bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Für den Rest R sind unter substituiertem Phenyl bevorzugt 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3.4-Dimethoxyphenyl-, 3.4-Methylendioxyphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl- oder 3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl, unter Naphthyl bevorzugt 1-Naphthyl- und 2-Naphthyl-, unter Cycloalkylringen bevorzugt Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und 1-Methyl-cyclohexyl zu verstehen.
Bevorzugt für A sind die Reste -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -O-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2- N(CH3)-(CH2)3-, -CH2-N(CH2C6H5) -(CH2)3-.
Unter Halogen ist bevorzugt Fluor, Chlor und Brom zu verstehen. Unter dem Begriff Alkyl in allen oben genannten Resten ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl und tert.-Butyl, unter dem Begriff Aralkyl bevorzugt Benzyl zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstel­ lung von Antidiabetica zur oralen Behandlung des Diabetes Mellitus, vor allem bei Typ II. Aber auch bei Typ I erweisen sie sich als wirksam, da sie nach neueren Erkenntnissen den Bedarf an exogenem Insulin senken. Außerdem bewirken sie eine Senkung erhöhter Blutdruckwerte und erhöhter Triglyce­ rid- und Cholesterinspiegel. Sie eignen sich daher auch zur Prophylaxe von athe­ rosklerotischen Erkrankungen und zur Behandlung des Metabolischen Syn­ droms.
In der Literatur sind zahlreiche analoge Thiazolidindione mit antidiabetischer Wirkung erwähnt. Die in der hier vorliegenden Anmeldung genannten neuen Thiazolidindione wurden in Fortführung der Anmeldung WO 94/27995 entwic­ kelt. Ihre pharmakologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften konn­ ten im Vergleich zu den in WO 94/27995 genannten Verbindungen dadurch erheblich verbessert werden, daß man für R anstelle eines fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringes die oben genannten carbocyclischen Ringsysteme einführte.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze bilden, da sie am Thiazolidindion-Ring eine saure NH-Gruppe besitzen. Geeignete pharma­ zeutische Salze sind beispielsweise Alkalisalze wie die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, andere Metallsalze wie z. B. Aluminiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organi­ schen Basen wie z. B. Diethanolamin, Ethylendiamin, Diisopropylamin und andere. Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz. Die Herstellung der Salze erfolgt beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base in an sich bekannter Weise.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Träger­ substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispiels­ weise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechen­ der Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugs­ weise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tatrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessig-säure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositäts-regulierung oder Polyethy­ len-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Laktose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebe­ nenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlun­ gen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägli­ che Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normaler­ weise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
R-A-Z (II)
in der Z eine reaktive Gruppe wie Halogen, Aryl- oder Alkylsulfonat, bevorzugt Brom, Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluol­ sulfonyloxy bedeutet oder eine Hydroxygruppe darstellt, die in bekannter aktiviert werden kann, und R und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe, eine Formylgruppe oder ein Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet,
in welchem R2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Triphenyl­ methyl, bedeutet
nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu Verbindungen der allge­ meinen Formel V
umsetzt und
  • a) für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren nitriert oder formy­ liert und die hierdurch erhaltenen Derivate mit R1 = Nitro bzw. Formyl nach den Methoden b) bzw. c) weiter umsetzt,
  • b) für den Fall, daß R1 eine Nitrogruppe bedeutet, diese in die Aminogruppe überführt, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz durch Verkochen in Gegenwart von Acrylsäureester und Halogenwasserstoff nach bekannten Verfahren in die α-Halogenpropionsäuren der allgemeinen Formel VI,
    worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, über­ führt, mit Thioharnstoff zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII cyclisiert
    und diese durch Hydrolyse der Imidgruppe in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt,
    oder
  • c) für den Fall, daß R1 eine Formylgruppe bedeutet, mit Thiazolidindion in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    kondensiert, und diese durch katalytische Hydrierung oder Reduktion mit ein- bis dreiwertigen Metallen in an sich bekannter Weise zu den Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I umsetzt oder
  • d) für den Fall, daß R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    durch Abspaltung der Schutzgruppe R2 nach an sich bekannten Verfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe oder eine Formylgruppe bedeutet, mit Schutzgruppenreagenzien zu Verbindungen der allgemeinen Formel X umsetzt
worin R3 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Methyl oder Benzyl bedeutet, nach den Verfahren b) oder c), im Falle von R1 = H nach vorange­ gangener Umsetzung nach Verfahren a), zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI umsetzt,
in an sich bekannter Weise eine Schutzgruppe R2 mit der oben angegebenen Bedeutung an der freien NH-Gruppe einführt und aus den erhaltenen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel XII
anschließend die Schutzgruppe R3 wieder abspaltet und die erhaltenen Verbindungen III, in denen R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet, in der oben beschriebenen Weise mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet, können auch aus Verbindungen der allge­ meinen Formel X hergestellt werden, in welchen R3 Wasserstoff und R1 eine Formylgruppe bedeutet, indem man sie zunächst
  • 1. nach der unter c) genannten Weise mit Thiazolidindion kondensiert,
  • 2. gegebenenfalls die Schutzgruppe R3abspaltet und
  • 3. die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R3 Wasser­ stoff bedeutet, selektiv mit einer geeigneten Schutzgruppe R3, wie z. B. Trialkylsilyl, an der freien Hydroxygruppe schützt,
  • 4. die Schutzgruppe R2 einführt und die Schutzgruppe R3 durch geeignete Bedingungen selektiv wieder abspaltet.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Z eine reaktive Gruppe bedeutet, mit Phenolen der allgemeinen Formel III erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie z. B. Natrium­ acetat, Triethylamin oder Kaliumcarbonat in einem polaren oder unpolaren, aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen -40°C und dem Siedepunkt des gewählten Lösungs­ mittels. Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Reaktion generell unter Zusatz von Kupp­ lungsreagenzien, wie z. B. Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphos­ phin, in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran bei niedrigen bis mäßig erhöhten Temperaturen, z. B. zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 eine Nitro- oder Formylgruppe bedeutet, erfolgt nach bekannten Methoden zur Nitrierung und Formylierung aromatischer Verbindungen. Die Umwandlung der Nitroaromaten in aromatische Amine geschieht ebenfalls nach allgemein bekannten Methoden, wie z. B. katalytische Hydrierung in Gegenwart von Metallkatalysatoren oder bei hydrogenolyse-empfindlichen Schutzgruppen R3 auch durch Reduktion mit allgemein bekannten Reduktionsmitteln.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 eine Aminogruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI gelingt vorteilhaft in wäßrigen Lösungsmitteln mit NaNO2 in Gegenwart von Säuren wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, wobei das intermediär entstan­ dene Diazoniumsalz mit Acrylester-Derivaten gegebenenfalls unter Zusatz von Cu(I)salzen umgesetzt wird.
Die erhaltenen α-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel VI lassen sich vorteilhaft mit Thioharnstoff in protischen Lösungsmitteln bei Temperatu­ ren von -20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie z. B. Natriumacetat oder Triethylamin zu Verbindun­ gen der allgemeinen Formel VII umsetzen, aus denen durch Hydrolyse unter Zusatz von Säuren wie z. B. Salzsäure oder unter Verwendung einer Lauge wie z. B. Natriumhydroxyd, vorteilhaft in einem protischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls erhitzt werden kann, die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder X, in wel­ chen R1 einen Formylrest bedeutet, mit 2.4-Thiazolidindion gelingt in polaren und unpolaren Lösungsmitteln gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie z. B. Natriumacetat oder Triethylamin bei Temperaturen zwischen -40°C und dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Die anschließende Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gelingt durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie z. B. Pt oder Pd oder auch durch Homogenkatalyse in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Gegebenenfalls kann die katalytische Hydrierung durch Erhöhung des Druckes beschleunigt werden. Vorteilhaft werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit zwei- oder dreiwertigen Metallen wie z. B. Magnesium oder Aluminium, in einem pola­ ren, protischen Lösungsmittel wie Methanol oder einem Gemisch aus einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie THF oder Dioxan mit einem protischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol oder Wasser bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur reduziert.
Als Schutzgruppen R2 und R3 sind alle dem Stand der Technik entsprechenden Schutzgruppen verwendbar. Insbesondere kommen als NH-Schutzgruppen alle aus der Aminosäurechemie bekannten Schutzgruppen wie z. B. Triphenylmethyl oder t-Butoxycarbonyl in Frage, als OH-Schutzgruppen sind beispielsweise Benzyl und t-Butyl-dimethylsilyl geeignet. Die Methoden zur Einführung und Abspaltung dieser Schutzgruppen werden in Analogie zu konventionellen Verfahren und der Natur des zu schützenden Moleküls entsprechend ange­ wandt. So kann eine NH-Gruppe z. B. durch Alkylieren mit einem Triphenyl­ methylhalogenid wie z. B. Triphenylmethylchlorid in die Triphenylmethylamino­ gruppe überführt und die Triphenylmethylgruppe bei Bedarf durch Behandeln mit einem Spaltungsreagenz wie z. B. verdünnter Flussäure wieder abgespalten werden. Eine Benzylschutzgruppe kann z. B. durch Alkylieren der freien OH-Gruppe mit einem Benzylhalogenid, wie z. B. Benzylchlorid, in die Benzyloxy­ verbindung überführt und bei Bedarf durch katalytische Hydrierung oder Behandeln mit einem milden Reagenz zur Etherspaltung, wie z. B. Trimethyl­ silylchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, wieder abgespalten werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind sämtliche Verbindungen der Formel I zu verstehen, die durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten zustande kommen. Sie können als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen. Die in den nachfolgenden Beispielen aufgezählten Verbindungen sollen die Methoden zur Herstellung erläutern, ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken. Von allen Verbindungen wurden zur Bestätigung der angege­ benen Struktur Kernresonanz- und Massenspektren angefertigt.
Optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I können entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsverbindungen oder durch Auftrennung der Racemate mit optisch aktiven Hilfsstoffen nach üblichen Verfahren erhalten werden.
Beispiel 1 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion a) 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1-ylmethyliden]-thiazolidin-2.4-dion
Ein Gemisch von 6,56 g (25 mmol) 4-(Benzyloxy)-1-naphthaldehyd, 3,51 g (30 mmol) Thiazolidindion und 7,71 g (94 mmol) Natriumacetat werden bei 150°C geschmolzen und noch 1 Stunde auf diese Temperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird die feste Masse zerstoßen und in Wasser aufgerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Eisessig umkristalli­ siert. Ausbeute: 8,23g (91%), Fp. 241°C.
b) 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
Eine Suspension von 7,95 g (22 mmol) 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1- ylmethyliden]-thiazolidin-2.4-dion in einem Gemisch von 140 ml Tetra­ hydrofuran und 140 ml Methanol wird mit 5,1 g Magnesiumspänen versetzt und zum Anspringen der Reaktion gelinde erhitzt. Dann rührt man bis zum Abklingen der Wasserstoff-entwicklung nach und dampft anschließend das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und unter Rühren mit 2 n Salzsäure sauer gestellt. Die organischen Extrakte werden mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 5,9 g (74%), Fp. 198°C.
Beispiel 2 5-[4-Hydroxynaphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion a) 5-[4-Benzyloxynaphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion
Eine Lösung von 5,5 g (15 mmol) 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]- thiazolidin-2.4-dion und 1,75g (17,3 mmol) Triethylamin in 30 ml Methylen­ chlorid wird unter Rühren mit 4,82 g (17,3 mmol) Tritylchlorid versetzt und noch 1 Stunde nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Diethylether versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 8,84 g (97%), Fp. 188°C.
b) 5-[4-Hydroxynaphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethylghiazolidin-2.4-dion
8,5 g (14 mmol) 5-[4-Benzyloxynaphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethyl­ thiazolidin-2.4-dion werden in einer Lösung von 150 ml Tetrahydrofuran über 2 g Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Das erhal­ tene Öl kristallisiert beim Behandeln mit Isohexan durch und wird abgesaugt. Ausbeute: 4,4 g (61%), Fp. 139°C.
Beispiel 3 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion a) 4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen
Zu einem Gemisch aus 61 g (0,4 mol) 4-Hydroxybenzothiophen, 61 g (0,44 mol) Kaliumcarbonat und 660 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 75,25 g (0,44 mol) Benzylbromid getropft und das Reaktionsgemisch anschließend 5 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird auf Eis gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 96 g (quant.), Öl.
b) 4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-aldehyd
Zu einem Gemisch von 73,9 g (0,3 mol) 4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen, 32 ml (0,35 mol) Dichlormethyl-methylether und 600 ml Methylenchlorid werden unter Kühlung im Trockeneisbad 39,7 ml Titantetrachlorid getropft und das Gemisch noch eine Stunde unter Kühlung nachgerührt. Anschließend wird auf 0°C erwärmt, bis die Chlorwasser-stoff-Entwicklung abgeklungen ist. Dann wird mit Eis zersetzt und das Reaktions-gemisch mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge­ dampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Behandeln mit Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 33,9 g (42%), Fp. 101°C.
c) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyliden]-thiazolidin-2.4-dion
Ein Gemisch von 33,8 g (0,125 mol) 4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-alde­ hyd, 28,1 g (0,24 mol) Thiazolidindion, 17 ml Piperidin, 9,7 ml Eisessig und 600 ml Toluol werden am Wasserabscheider erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Beim Erkalten kristallisieren 38 g (83%) Titelverbin­ dung, Fp. 239°C.
d) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
Eine Lösung von 44,7 g (0,121 mol) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7- ylmethyliden]-thiazolidin-2.4-dion in einem Gemisch aus 800 ml abs. Tetrahydro-furan und 800 ml abs. Methanol wird mit 28,5 g Magnesium­ spänen versetzt und nach Anspringen der Reaktion 15 min. auf 40°C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert durch Zugabe von 2 n Salzsäure zersetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 41,7 g (93%), Fp. 172 °C.
Beispiel 4 5-[4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
40,5 g (0,109 mol) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin- 2.4-dion werden mit 162 g (1,4 mol) Pyridinhydrochlorid vermischt und bei 200°C ge-schmolzen. Nach 20 min läßt man erkalten, versetzt mit dem zwei­ fachen Volumen 2 n Salzsäure und nimmt die organischen Bestandteile in Essigsäureethylester auf. Die organische Phase wird nun mit 2 n Natronlauge erschöpfend extrahiert, die alkalischen wäßrigen Extrakte mit conc. Salzsäure angesäuert und die abgeschiedenen organische Phase in Essigsäureethyl­ ester aufgenommen. Die Extrakte werden mit Aktivkohle geklärt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 30 g (98%), Öl.
Beispiel 5 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-triphenylmethyl- thiazolidin-2.4-dion a) 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-thiazolidin-2.4-dion
Zu einer Lösung von 30 g (107 mmol) 5-[4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion und 22,3 g (327 mmol) Imidazol in 150 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 17,82 g (118 mmol) t-Butyl­ dimethyl-silylchlorid getropft und das Gemisch 3,5 Stunden bei Raum­ temperatur nachgerührt. Dann wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und einge­ dampft. Ausbeute: 33,7 g (80%), wachsartiges Öl.
b) 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3- triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion
Zu einer Lösung von 28,5 g (72,3 mmol) 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)- benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-thiazolidin-2.4-dion und 13,1 ml (91,7 mmol) Triethylamin in 170 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 26,2 g (91,7 mmol) Tritylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raum­ temperatur gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in einem Gemisch von Wasser und Diethylether aufgenommen und die organi­ sche Phase abgetrennt. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isohexan an Kieselgel chroma­ tographiert. Ausbeute: 28,1 g (61%), Öl.
Beispiel 6 5-[4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion
Zu einer Lösung von 1.66 g (4,4 mmol) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion und 0,8 ml (5,6 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylen­ chlorid werden unter Rühren 1,6 g (5,6 mmol) Tritylchlorid getropft und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit einem Gemisch von Wasser und Diethylether gerührt und der sich allmählich bildende feine Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 2.3 g (85%), Fp. 168°C.
Beispiel 7 5-[4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion
28,11 g (44,2 mmol) 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion werden mit 440 ml einer 1 n Fluorwasserstoff-Lösung in Acetonitril versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 21,6 g (94%), Fp. 143-144°C(Zers.).
Beispiel 8 5-{4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}­ thiazolidin-2.4-dion a) 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-1-naphthaldehyd
Man versetzt in einer Stickstoffatmosphäre ein Gemisch von 172,2 mg (1.0 mmol) 4-Hydroxy-1-naphthaldehyd, 552 mg (4.0 mmol) Kaliumcarbonat und 10 ml 2-Butanon unter Rühren bei 85°C tropfenweise mit einer Lösung von 327 mg (1.0 mmol) 3-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenl)propylbromid und rührt noch 24 Stunden bei dieser Temperatur nach. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch ein, versetzt mit 50 ml Wasser und extrahiert die organischen Bestandteile mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge, Wasser, dann 2 n Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 418 mg (quant.), Öl.
b) 5-{4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1- ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion
Man erhitzt ein Gemisch von 418 mg (1.0 mmol) 3-(3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxy-phenyl)-propoxy]-1-naphthaldehyd, 210 mg (1.8 mmol) Thiazolidin­ dion und 314 mg (3.8 mmol) Natriumacetat 2 Stunden auf 150°C. Der Rück­ stand wird mit einem Gemisch von 2 n Salzsäure und Diethylether behan­ delt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 260 mg (50%), Fp. 190-192°C.
c) 5-{4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
Eine Lösung von 233 mg (0.45 mmol) 5-{4-[3-(3,5-D-tert-butyl-4-hydroxy- phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion in einem Gemisch von 5 ml abs. Tetrahydrofuran und 5 ml abs. Methanol werden mit 110 mg (4.6 mmol) Magnesiumspänen versetzt und nach Anspringen der Reaktion 15 min. auf 40°C erwärmt. Anschließend rührt man noch 20 Stun­ den bei Raumtemperatur nach. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml 2 n Salzsäure und extrahiert mit Diethylether. Die Extrakte werden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft. Ausbeute: 185 mg (75%), Öl.
Beispiel 9 5-{-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}­ thiazolidin-2.4-dion
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy­ naphth-1-aldehyd und 2-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenyl)propylbromid
  • a) 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-1-naphthaldehyd
    Ausbeute: 91%, Öl.
  • b) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1- ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 41%, Öl.
  • c) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 42%, Öl.
Beispiel 10 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy­ naphth-1-aldehyd und 5-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenyl)pentylbromid
  • a) 4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-1-naphthaldehyd
    Ausbeute: 93%, Öl.
  • b) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hvdroxy-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1- ylmethyliden-hiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 48%, Fp. 173-175°C.
  • c) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxyl-naphthalin-1- ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 85%, Öl.
Beispiel 11 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 30 g (0,2 mol) 4-Hydroxybenzothiophen und 26,8 g (0,233 mol) Dichlormethylmethylether in 400 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei -15°C 44,3 g (0,233 mol) Titantetrachlorid zugetropft und das Gemisch noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend werden 150 ml Eiswasser zugesetzt und kräftig durchgemischt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 20 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Essigsäurethylester an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 10 g (28%), Fp. 201-202°C.
Beispiel 12 5-{4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy- benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und 2-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy- phenyl)propylbromid
  • a) 4-[3-(3, 5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7- carbaldehyd
    Ausbeute: 98%, Öl.
  • b) 5-{4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl­ methyliden}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 40%, Fp. 131°C.
  • c) 5-{4-F3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 77%, Öl.
Beispiel 13 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy­ benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und 2-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy- phenyl)propylbromid
  • a) 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxyl-benzo[b]thiophen-7- carbaldehyd
    Ausbeute: 91%, Öl.
  • b) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl­ methyliden}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 44%, Öl.
  • c) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 64%, Öl.
Beispiel 14 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}­ thiazolidin-2.4-dion
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy- benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und 5-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenl)pentylbromid
  • a) 5-[(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7- carbaldehyd
    Ausbeute: 93%, Öl.
  • b) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7- ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 43%, Öl.
  • c) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
    Ausbeute: 56%, Öl.
Beispiel 15 5-{4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion a) 5-{4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-4- triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion
Man versetzt eine Lösung von 1,03 g (2 mmol) 5-(4-Hydroxy-naphthalin-1- ylmethyl]-3-triphenyl-thiazolidin-2.4-dion, 115 mg (0.44 mmol) 2-(Benzyl­ methyl-amino)-ethanol und 577 mg (2,2 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 0.346 ml (2,2 mmol) Azodicarbonsäure-ethylester. Dann entfernt man das Eisbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Heptan (1 : 4) an Kieselgel. Ausbeute: 650 mg (49%), Fp. 180°C.
b) 5-{4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
600 mg (0.91 mmol) 5-{4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1- ylmethyl}-4-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion werden mit 10 ml einer 1 n Fluorwasserstoff-Lösung in Acetonitril versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 50 ml Wasser zu, stellt mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man ein Öl, das mit einem Gemisch von Essigsäureethyl­ ester und Heptan (1 : 4) an Kieselgel chromatographiert wird. Ausbeute: 354 mg (93%), Öl.
Beispiel 16 5-(4-Phenethyloxy-naphthalin-1-ylmethyl)-thiazolidin-2.4-dion
Man versetzt eine Lösung von 206 mg (0,4 mmol) 5-(4-Hydroxy-naphthalin-1- ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion, 61 mg (0,44 mmol) 2-Phenyl­ ethanol und 115 mg (0,44 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 0,07 ml (0,44 mmol) Azodi­ carbonsäureethylester. Dann entfernt man das Eisbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Anschließend dampft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 2 ml Trifluoressigsäure auf. Man rührt 30 min. bei Raumtem­ peratur und fügt dann 20 ml Wasser zu. Das Gemisch wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man ein Öl, das mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Heptan (1 : 4) an Kieselgel chromatographiert wird. Man erhält 76 mg 5-(4- Phenethyloxy-naphthalin-1-ylmethyl)-thiazolidin-2.4-dion (Ausbeute: 50% d. Th.).
In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Alkoholen und 5-(4- Hydroxy-naphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion die fol­ genden Verbindungen:
  • a) [4-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • b) [4-(3-Cyclopentyl-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • c) [4-(2-p-Tolyl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • d) [4-(3-Phenyl-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • e) {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • f) {4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • g) {4-[2-(3-Chloro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • h) {4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • i) [4-(5-Phenyl-pentyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • j) {4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • k) {4-[3-(2-Methoxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
  • l) [4-(3-Benzyloxy-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • m) {4-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • n) {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
  • o) [4-(2-Naphthalin-1-yl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • p) [4-(2-Naphthalin-2-yl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • q) [4-(6-Phenyl-hexyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • r) {4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-butoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
  • s) {4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • t) {4-[2-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • u) {4-[2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • v) {4-[3-(3-tert-Butyl-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
  • w) {4-[5-(2-Methoxy-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • x) {4-[4-(4-Nitro-phenyl)-butoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • y) {4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • z) {4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
    aa) {4-[2-(4-Bromo-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
    bb) [4-(3-Dibenzylamino-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
    cc) {4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl- thiazolidin-2.4-dion
Beispiel 17 5-(4-Phenethyloxy-benzolbithiophen-7-ylmethyl)-thiazolidin-2.4-dion
209 mg 5-(4-Hydroxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl)-3-triphenylmethyl-thiazo­ lidin-2.4-dion, 61 mg (0.5 mmol) 2-Phenylethanol, 115 mg (0.44 mmol) Tri­ phenylphosphin und 0.07 ml (0.44 mmol) Azodicarbonsäureethylester werden nach der Methode von Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 72 mg (47% d. Th.) 5- (4-Phenethyloxy-benzo[b]-thiophen-7-ylmethyl)-thiazolidin-2.4-dion.
In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Alkoholen und 5-(4- Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion die folgenden Verbindungen:
  • a) [4-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • b) [4-(3-Cyclopentyl-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4- dion
  • c) [4-(2-p-Tolyl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • d) [4-(3-Phenyl-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • e) {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • f) [4-(3-Cyclohexyl-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4- dion
  • g) {4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazoli­ din-2.4-dion
  • h) {4-[2-(3-Chloro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • i) {4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • j) [4-(5-Phenyl-pentyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • k) {4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • l) {4-[3-(2-Methoxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • m) [4-(3-Benzyloxy-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • n) {4-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • o) {4-[3-(4-ChIoro-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
  • p) [4-(2-Naphthalen-1-yl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • q) [4-(2-Naphthalen-2-yl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • r) [4-(6-Phenyl-hexyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
  • s) {4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-butoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
  • t) {4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • u) {4-[2-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
  • v) {4-[2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
  • w) {4-[3-(3-tert-Butyl-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • x) {4-[5-(2-Methoxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
  • y) {4-[4-(4-Nitro-phenyl)-butoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
  • z) {4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazoli­ din-2.4-dion
    aa) {4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
    bb) {4-[2-(4-Bromo-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
    cc) [4-(3-Dibenzylamino-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
    dd) {4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I
in welcher
R einen Phenyl- oder einen Naphthylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Hydroxy- Alkoxy-, Aralkoxy, Alkyl-, Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylendioxy­ gruppe substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe (CH2)n-, -X-(CH2)n-, oder -CH2-X-(CH2)n-, die ein- oder mehrfach durch Methylgruppen substituiert sein kann, worin
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8,
X Sauerstoff, Alkylamino, Aralkylamino oder SOm mit m = 0-2 und
Y CH=CH oder S bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
R-A-Z (II)
in der Z eine reaktive Gruppe wie Halogen, Aryl- oder Alkylsulfonat, bevorzugt Brom, Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet oder eine Hydroxygruppe darstellt, die in bekannter aktiviert werden kann, und R und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe, eine Formylgruppe oder ein Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet,
in welchem R2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Triphenylmethyl, bedeutet,
nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
umsetzt und
  • a) für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren nitriert oder formyliert und die hierdurch erhaltenen Derivate mit R1 = Nitro bzw. Formyl nach den Methoden b) bzw. c) weiter umsetzt,
  • b) für den Fall, daß R1 eine Nitrogruppe bedeutet, diese in die Aminogruppe überführt, diazotiert und das erhaltene Diazonium­ salz durch Verkochen in Gegenwart von Acrylsäurester und Halogenwasserstoff nach bekannten Verfahren in die α-Halogen­ propionsäuren der allgemeinen Formel VI,
    worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, überführt, mit Thioharnstoff zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII cyclisiert
    und diese durch Hydrolyse der Imidgruppe in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt,
    oder
  • c) für den Fall, daß R1 eine Formylgruppe bedeutet, mit Thiazolidin­ dion in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allge­ meinen Formel VIII
    kondensiert, und diese durch katalytische Hydrierung oder Reduktion mit ein- bis dreiwertigen Metallen in ah sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt
    oder
  • d) für den Fall, daß R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeu­ tet, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    durch Abspaltung der Schutzgruppe R nach an sich bekannten Verfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel I über­ führt,
    und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Salze oder in ihre Enantiomeren- Formen überführt,
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verbindung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Diabetes Mellitus, von atherosklero­ tischen Erkrankungen oder Metabolischen Syndroms.
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