DE19705924A1 - Neue Zusammensetzungen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheitszuständen, die als
Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS) und Acute bzw. Adult Respiratory Distress Syndrome
(ARDS) bezeichnet werden.
Das Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ist ein beschreibender Ausdruck, der auf eine große
Anzahl akuter, diffus infiltrativer Lungenläsionen unterschiedlicher Ätiologie angewendet wird, sofern
sie mit einer schweren Gasaustauschstörung (insbesondere arterieller Hypoxämie) verbunden sind.
Der Ausdruck ARDS wird wegen der zahlreichen klinischen und pathologischen Gemeinsamkeiten
zum Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS) verwendet. Steht beim IRDS der durch die frühzei
tige Geburt bedingte Lungensurfactant-Mangel im Vordergrund, so ist beim ARDS eine Lungensurfac
tant-Fehlfunktion durch die auf unterschiedlichen Ätiologien basierende Erkrankung der Lunge hervor
gerufen.
Auslösende Ursachen für ein ARDS können beispielsweise sein (zit. nach Harrison's Principles of
Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.) diffuse pulmonale Infektionen (z. B.
durch Viren, Bakterien, Pilze), Aspiration von z. B. Magensaft oder bei Beinahe-Ertrinken, Inhalation
von Toxinen oder Irritantien (z. B. Chlorgas, Stickoxide, Brandrauch), direktes oder indirektes Trauma
(z. B. multiple Frakturen bzw. Lungenkontusion), systemische Reaktionen auf Entzündungen außer
halb der Lunge (z. B. hämorrhagische Pankreatitis, gram-negative Septikämie), Transfusionen hoher
Blutvolumen oder auch nach kardiopulmonalem Bypass.
Mit einer Sterblichkeit von 50-60% (Übersicht bei Schuster Chest 1995, 107: 1721-26) sind die Pro
gnosen eines ARDS-Patienten immer noch als ungünstig zu bezeichnen.
Die Therapie des ARDS besteht hauptsächlich in der möglichst frühzeitigen Anwendung unterschied
lichster Beatmungsformen [z. B. PEEP (positiver endexspiratorischer Druck), Erhöhung der Sauer
stoffkonzentration der Atemluft, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Harrison's
Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] bis hin zur extracorporalen
Membranoxygenierung (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel
Dekker Inc, 1991).
Der gezielte Einsatz verschiedener Beatmungstechniken hat nur zu einer geringen Absenkung der
Mortalität geführt und beinhaltet das Risiko einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen. Durch eine Be
atmung mit Druck und hohem FiO2 (Fraction of Inspired Oxygen; Anteil von Sauerstoff in der Atem
luft) kann die Lunge selbst geschädigt werden und dies kann zur Folge haben noch höhere Drücke und
höheren FiO2 zu benötigen, um eine ausreichende Oxygenierung des Blutes zu erhalten.
Heutzutage werden ebenfalls unterschiedliche pharmakologische Lösungsansätze verfolgt. Diese
schließen die Lungensurfactant-Substitution (Übersicht z. B. B. Lachmann, D. Gommers and E. P.
Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; T. J.
Gregory et al.: Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome
(ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: A567] bis hin zur rein antientzündlichen Thera
pie mit z. B. Prostaglandin E1 (PGE1; Abraham et al. Crit Care Med 1996, 24: 10-15) oder Glukokorti
kosteroiden (Bernard et al. N Engl J Med 1987, 317: 1565-70) ein. Erzielte man durch die Gabe von
Lungensurfactant bestimmte Erfolge (z. B. Walmrath et al. Am J Resp Crit Care Med 1996,154: 57-62),
so führten die rein antientzündlichen Therapien bisher zu geringen bis keinen Erfolgen. Dies steht
in gewissem Gegensatz zu den pathologischen bzw. histopathologischen Befunden beim ARDS. So
wurden massive polymorphkernige Leukozyteninfiltrationen (Übersicht z. B. Thiel et al. Anaesthe
sist 1996, 45: 113-130) in den Lungen und der Lavage von Patienten mit ARDS gefunden und eine
Reihe Entzündungsmediatoren sind nachweisbar. In der Erprobung befinden sich noch PGE1 in einer
liposomalen intravenösen Anwendungsform (Abraham et al. Crit Care Med 1996, 24: 10-15) sowie
Substanzen, die auf die Hemmung von Phosphatidsäuren abzielen (z. B. Lisofyllin; Rice et al. Proc
Natl Acad Sci 1994, 91: 3857-61) oder rekombinante humane Interleukin 1 (IL-1) Rezeptor-
Antagonisten (Fisher et al. JAMA 1994, 271: 1836-43). Sowohl PGE1 als auch der IL-1 Rezeptor-
Antagonist sind aber durch Nebenwirkungen in ihrer therapeutischen Anwendbarkeit begrenzt.
In der WO96/09831 werden Zusammensetzungen zur Behandlung von ARDS und IRDS angegeben,
die ein Glukokortikosteroid und Lungensurfactant enthalten.
In der EP-B-0 451 215 werden Zusammensetzungen zur Verabreichung eines pharmazeutischen
Wirkstoffs über die Lunge beschrieben. Diese Zusammensetzungen umfassen Liposomen, die einen
pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und ein Lungensurfactant-Protein. Diese Systeme werden
ebenfalls zur Behandlung von ARDS und IRDS vorgeschlagen. Die EP-B-0 055 041 beschreibt Zube
reitungen für eine Inhalation oder Infusion zur Behandlung von Erkrankungen der Atemorgane, die
einen Wirkstoff gegen Erkrankungen der Atmungsorgane und natürliches Lungensurfactant enthalten.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß durch die Verabreichung einer Kombination von N-(3,5-Di
chlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und Lungensurfactant ein syner
gistischer Effekt bei der Behandlung von IRDS und ARDS erreicht werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb eine Zusammensetzung zur Behandlung von IRDS und ARDS
enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und/oder seine
pharmakologisch verträglichen Salze und Lungensurfactant.
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen.
Die Herstellung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und
Verwendung als Phosphodiesterase (PDE) IV-Hemmer ist in der WO95/01338 beschrieben. Als
pharmakologisch verträgliche Salze von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluor
methoxybenzamid seien beispielsweise erwähnt wasserlösliche und wasserunlösliche Säureaddi
tionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Sal
petersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hy
droxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäu
re, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstel
lung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, wel
ches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis
eingesetzt werden.
Unter Lungensurfactant werden erfindungsgemäß die zahlreichen bekannten Zusammensetzungen
und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen. Es
handelt sich hierbei um Zusammensetzungen von insbesondere Phospholipiden, die unter anderem
noch Lungensurfactant-Proteine enthalten können. An Handelsprodukten sind zu nennen Curosurf®
(Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), ein hochgereinigtes natürliches Surfactant aus homoge
nisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Dr. Karl Thomae
GmbH Biberach), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH,
Burgwedel), ein synthetisches Phospholipid mit Hilfsstoffen. Als Lungensurfactant-Proteine kommen
sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Frucht
wasser, gewonnenen als auch die gentechnisch hergestellten Proteine in Frage. Erfindungsgemäß
sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine und deren modifi
zierte Derivate von Interesse. Die Aminosäuresequenzen dieser Lungensurfactant-Proteine, ihre Iso
lierung bzw. gentechnologische Herstellung sind bekannt (z. B. aus WO-86/03408, EP-A-0 251 449,
WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967). In
EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 011 sind Phos
pholipid-Zusammensetzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteine beschrieben, die beispielswei
se als Komponenten der erfindungsgemäßen Zubereitungen in Frage kommen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden entweder in flüssiger Form zur intratrachealen
oder intrabronchialen Verabreichung oder in Pulverform zur inhalativen Verabreichung zur Verfügung
gestellt. Die Herstellung der Zusammensetzungen erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Verfahren,
ggf. unter Verwendung weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe. Eine Pulverform erhält man
beispielsweise indem man flüssige Lungensurfactant-Zubereitungen, z. B. wäßrige Suspensionen, mit
wäßrigen Suspensionen von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenz
amid mischt und anschließend lyophilisiert und mikronisiert. Alternativ kann eine Lösung eines Lun
gensurfactants und N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid in ei
nem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. tert.-Butanol, lyophilisiert und anschließend mikronisiert wer
den. Eine Sprühtrocknung eines Gemisches einer wäßrigen Lungensurfactant-Suspension und einer
wäßrigen N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid-Suspension bzw.
einer Lösung eines Lungensurfactants und N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluor
methoxybenzamid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol),
Chloroform, Dichlormethan, Aceton und deren Gemische, die gegebenenfalls noch geringe Mengen
Wasser enthalten können, führt ebenfalls zu pulverförmigen Zubereitungen. Die inhalative Applikation
kann auch durch Vernebeln von Lösungen oder Suspension erfolgen, die die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten vorteilhafterweise
1 bis 30 Gewichtsprozent N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid.
Nachfolgend wird beispielhaft die Herstellung einer pulverförmigen Zubereitung durch Sprühtrocknung
beschrieben. 8,2 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 3,46 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphat
idylglycerolammonium, 2,7 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenz
amid, 0,56 g Palmitinsäure, 0,3 g Calciumchlorid und 0,2 g r-SP-C (rekombinantes Lungensurfactant-
Protein SP-C) werden in 700 ml 2-Propanol/Wasser (90 : 10) gelöst und in einem Laborsprühtrockner
Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur
110°C, Austrittstemperatur 59-61°C. Man erhält ein feines, cremefarbenes Pulver.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden 3 bis 4 mal täglich über 2 bis 4 Tage verabreicht. Bei
spielsweise werden Zubereitungen enthaltend 4 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-di
fluormethoxybenzamid und 50 mg Phospholipide 6mal im Abstand von 6 Stunden inhalativ oder
intratracheal oder intrabronchial verabreicht.
Ausgewachsene (adulte) Sprague Dawley Ratten werden künstlich mit reinem Sauerstoff und einem
positiv endexspiratorischen Druck (PEEP; um eine Oxygenierung der Ratten zu gewährleisten) beat
met und so oft lavagiert, bis ihr eigener Lungensurfactant ausgewaschen ist (D. Häfner, U. Kilian and
R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory
distress syndrome (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Häfner, P.-G. Germann, D.
Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332.). Dies äußert sich dadurch, daß bei den Tie
ren die Vorwerte des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes (PaO2) von 500-550 mmHg (bei reiner Sau
erstoffbeatmung und PEEP) auf Werte von 50-110 mmHg abfallen. Tiere der Kontrollgruppe, die
nicht mit Lungensurfactant behandelt werden, bleiben mit ihrem PaO2 über die Beobachtungszeit bei
diesen niedrigen Werten. Sechzig Minuten nachdem der PaO2 auf diese Werte abgefallen ist, wird
Lungensurfactant bzw. Lungensurfactant zusammen mit N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmeth
oxy-4-difluormethoxybenzamid intratracheal instilliert. Die Blutgase werden 30, 60, 90 und 120 Minu
ten nach Instillation bestimmt.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind in Zeile A die Mittelwerte (± Standardabweichung) des PaO2 in
mmHg zum Zeitpunkt 30 Minuten (konstanter PEEP von 8 cm H2O) nach der intratrachealen Instillati
on angegeben. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die alleinige Gabe von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclo
propylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid keinen Einfluß auf den PaO2 hat. Dies ergibt sich
durch Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren. Die Gabe von Lungensurfactant (25 oder 100
mg/kg) führt zu einer Anhebung des PaO2. Der Zusatz von 600 µg/kg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cy
clopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid zur jeweiligen Lungensurfactant-Dosierung verbessert
die PaO2-Werte gegenüber den jeweiligen Lungensurfactant-Dosierungen. Daraus ergibt sich, daß die
gemeinsame Gabe von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid
und Lungensurfactant zu einer unerwarteten überadditiven Wirkung führt. Es ist daher möglich, einen
Teil des sehr teuren Lungensurfactant einzusparen, oder aber eine verstärkte Wirkung jeder einzelnen
Komponente zu erhalten.
Tabelle 1
Die im Anschluß an den Versuch durchgeführten histologischen Aufarbeitungen der Lungen dieser
Tiere zeigen eine starke Bildung von sogenannten hyalinen Membranen (HM) und einen starken Ein
strom an Entzündungszellen [z. B. polymorphkernige neutrophile Leukozyten (PMNL)] als Ausdruck
der Entwicklung eines akuten Atemnot-Syndroms.
Bei der Untersuchung erfindungsgemäßer Zubereitungen enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclo
propylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und Lungensurfactant (Phospholipid-Gemisch) mit oder
ohne Surfactant-Proteine an diesem Modell wurde gefunden, daß sich die Oxygenierung und die histo
logischen Veränderungen (Hemmung der Bildung von HM und Hemmung des Einstromes von PMNL)
im Vergleich zu der alleinigen Gabe von Lungensurfactant oder N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopro
pylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid überadditiv verbessern. Es ergibt sich hieraus, daß durch die
sen nicht zu erwartenden synergistischen Effekt die Behandlung des IRDS und ARDS verkürzt und die
mit diesen Syndromen einhergehende hohe Mortalität gesenkt werden können.
Claims (8)
1. Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclo
propylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und/oder seine pharmakologisch verträglichen Salze
und Lungensurfactant.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lungensurfactant Gemi
sche von Phospholipiden enthalten sind.
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in natürlichem Lungensurfac
tant vorkommende Phospholipide enthalten sind.
4. Zusammensetzungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Lungensur
factant-Proteine enthalten sind.
5. Zusammensetzungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß SP-B und/oder SP-C
und/oder deren modifizierte Derivate enthalten sind.
6. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Lungen-Lavage ge
wonnene Lungensurfactants enthalten sind.
7. Verwendung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und/oder
seinen pharmakologisch verträglichen Salzen und Lungensurfactant zur Herstellung von Arz
neimitteln zur Bekämpfung von IRDS und ARDS.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Behandlung von IRDS und ARDS.
Priority Applications (28)
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| SI9830863T SI0977577T1 (sl) | 1997-02-17 | 1998-02-14 | Sestavki za zdravljenje ARDS ali IRDS, ki vsebujejo 3-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dikloro-4-piridinil)-4-(difluorometoksi)b= enzamid in pljucni surfaktant |
| PT98910670T PT977577E (pt) | 1997-02-17 | 1998-02-14 | Composições para o tratamento de ards ou irds contendo 3-(ciclopropilmetoxi)-n- (3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi) benzamina e tensioactivo pulmonar. |
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| NO993875A NO323594B1 (no) | 1997-02-17 | 1999-08-11 | Sammensetninger for behandling av IRDS eller ARDS omfattende N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og en lungesurfaktantsammensetning, samt deres anvendelse |
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|---|---|---|---|---|
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-
1997
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Patent Citations (2)
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