DE19634374A1 - Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Vesikel-DispersionenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen, bei dem
als vesikelbildendes Lipid ein Alkylglycosid-Fettalkohol-Gemisch verwendet wird.
Vesikel sind meist sphärisch geformte Lipidbläschen, die aus einer einzigen oder
mehreren Lipid-Doppelschichten gebildet werden und im innern eine wäßrige Phase
einschließen. Sie können einen Durchmesser von 20 nm bis 10 µm aufweisen. Da ihre
Bildung zuerst bei Phospholipiden beobachtet wurde, hat sich, insbesondere für Vesikel
auf Basis von Phospholipiden, auch die Bezeichnung Liposome durchgesetzt.
In der Zwischenzeit sind zahlreiche Lipide entdeckt worden, die in wäßrigem Medium
Doppelschichtmembranen bilden, die sich mit Hilfe mechanischer Energie, z. B. in Form
von Ultraschall oder durch den Einbau von Co-Lipiden, krümmen und sich zu Vesikeln
oder Liposomen schließen können. Die Stabilität solcher Vesikel gegenüber anderen
Komponenten der Dispersion ist aber sehr unterschiedlich und zahlreiche Vesikel werden
unter dem Einfluß von z. B. Lösungsmitteln oder oberflächenaktiven Substanzen zerstört.
Alkylglycoside sind als vesikelbildende Lipide bekannt, z. B. aus Chem. Pharm. Bull. 33
(2), 753-759 (1985) oder aus Biochem. Biophys. Res. Comm. Vol. 100, No. 3, 1055-
1062 (1981).
Wegen der zunehmenden Bedeutung, die Vesikel-Dispersionen zum Einschluß und zum
Transport von Wirkstoffen durch lebendes Gewebe, z. B. durch die Haut, in der Medizin
und in der Kosmetik erlangt haben, werden ständig neue vesikelbildende Lipide und
Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen gesucht. Dabei haben solche Lipide
eine besondere Bedeutung, die Vesikel mit höherer Stabilität gegenüber störenden
Bestandteilen und gegenüber mechanischer und thermischer Belastung bilden können.
Es wurde nun gefunden, daß die vorgenannten Eigenschatten in besonders hohem Maße
erfüllt werden, wenn als vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid
und einem linearen Fettalkohol verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Disper
sionen durch Dispergieren vesikelbildender Lipide in einem wäßrigen Medium, wobei als
vesikelbildendes Lipid ein Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel (I)
R¹O (G)x (1),
in der R¹ eine glycosidisch gebundene, lineare Alkylgruppe mit 12-22 C-Atomen und
(G)x der Rest eines Mono- oder Oligoglycosids mit einem Oligomerisationsgrad x = 1 bis
2 ist und einem Fettalkohol (B) mit 12-22 C-Atomen im Gewichtsverhältnis A : B = 1 :
(0,1-2) eingesetzt wird.
Die Alkylglycoside (A) der Formel I sind bekannte Tenside und werden großtechnisch
hergestellt. Sie fallen bei den bekannten Syntheseverfahren als Gemisch mit den zur
Acetalisierung eingesetzten Fettalkoholen der Formel R1OH an und werden durch
spezielle Trennverfahren von diesen Alkoholen abgetrennt. Die Alkylglycoside der
Formel I können sich von Aldosen oder Ketosen mit 5 oder 6 C-Atomen herleiten.
Bevorzugt und großtechnisch verfügbar sind vor allem die von Glucose abgeleiteten
Alkylglucoside. Bei den technischen Produkten handelt es sich üblicherweise um
Gemische von Mono- und Oligoglucosiden, die durch den mittleren Oligomerisations
grad x gekennzeichnet sind. Bevorzugt für die Zwecke der Erfindung sind die
Monoglucoside und Mischungen mit niederen Oligomeren mit Werten von x = 1-2.
Die linearen Fettalkohole (B) werden im großtechnischen Maßstab durch Hydrieren von
Fettsäuren oder Fettsäuremethylestern gewonnen. Auch dabei fallen üblicherweise
Fettalkoholgemische an, deren Kettenlängenverteilung der in der Ausgangsfettsäure
entspricht. Diese Fettalkohole können durch fraktionierte Destillation in die
Einzelalkohole aufgetrennt werden. Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich aber
auch Gemische von Alkoholen mit 12 bis 22 C-Atomen oder Fraktionen mit z. B. 12 bis
16 oder mit 16 bis 18 C-Atomen.
Besonders bevorzugt lassen sich die bei der Alkylglycosid-Herstellung anfallenden
Gemische aus Alkylglycosiden (A) und Fettalkoholen (B) der Formel R¹OH verwenden,
die bezüglich des Mischungsverhältnisses aus Alkylglycosid (A) und Fettalkohol (B)
durch teilweise Abtrennung oder durch Hinzufügen von Fettalkohol beliebig eingestellt
werden können.
Die erfindungsgemäßen Vesikel-Dispersionen eignen sich zum Einschluß von
Wirkstoffen und zum Transport dieser Wirkstoffe durch die Haut und stellen daher ein
wertvolles Trägersystem zur Anwendung kosmetischer und pharmakologischer
Wirkstoffe dar, insbesondere eignen sie sich zum Einschluß wasserlöslicher Wirkstoffe in
der von den Vesikeln eingeschlossenen wäßrigen Phase. Die Vesikelmembran kann aber
auch viele lipidlösliche (wasserunlösliche) Wirkstoffe in die Lipiddoppelschicht einbauen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zum Einschluß
wasserlöslicher oder lipidlöslicher kosmetischer oder pharmazeutischer Wirkstoffe in
Vesikeln, indem man die vesikelbildenden Lipide mit den lipidlöslichen Wirkstoffen und
gegebenenfalls mit einem wasserlöslichen Lösungsmittel mischt, die wasserlöslichen
Wirkstoffe in Wasser löst und die Lipidphase in der wäßrigen Phase dispergiert, dadurch
gekennzeichnet, daß man als vesikelbildendes Lipid ein Gemisch aus einem
Alkylglycosid (A) der Formel (I) R¹O(G)x, in der R1 eine glycosidisch gebundene, lineare
Alkylgruppe mit 12 bis 22 C-Atomen und (G)x der Rest eines Mono- oder Oligoglycosids
mit dem mittleren Oligomerisationsgrad x = 1 bis 2 ist und einem linearen Fettalkohol (B)
mit 12 bis 22 C-Atomen im Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,1 - 2) einsetzt.
Als wasserlösliche Wirkstoffe können z. B. wasserlösliche Vitamine, z. B. Salze der
Ascorbinsäure, Aminosäuren und wasserlösliche Polypeptide, wasserlösliche Farbstoffe,
antibakterielle Stoffe, entzündungshemmende Stoffe und viele andere eingesetzt werden.
Als lipidlösliche Stoffe können z. B. öllösliche Vitamine, z. B. Tocopherole, UV-
Filtersubstanzen oder andere wasserlösliche Wirksubstanzen eingeschlossen werden.
Als wasserlöslich werden dabei solche Wirkstoffe bezeichnet, die in Wasser bei 20°C zu
wenigstens 1 Gew.-% klar gelöst sind und als öllöslich werden solche Stoffe verstanden,
die in Paraffinöl bei 20°C zu wenigstens 1 Gew.-% klar löslich sind. Die wäßrige Phase
kann die gelösten Stoffe dabei bis zur Sättigungsgrenze enthalten. Die Lipidphase, die im
wesentlichen aus den Membranlipiden besteht, sollte nicht mehr als 10 Gew.-% der
Lipidphase, bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.-% der Lipidphase an öllöslichen
Wirkstoffen enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Vesikel-Dispersionen erfolgt nach den
bekannten, für Liposomen-Dispersionen in der Literatur beschriebenen Verfahren.
Besonderes Interesse haben dabei solche Verfahren, die nicht nur im Labormaßstab,
sondern auch großtechnisch durchführbar sind.
Solche Verfahren sind z. B. die Hochdruck-Homogenisation und insbesondere die
Lösungsmittel-Injektion. Insbesondere die Lösungsmittel-Injektion ist von besonderer
Bedeutung für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, da die
Alkylglycoside und Fettalkohole eine sehr gute Löslichkeit in gebräuchlichen und
physiologisch akzeptablen Lösungsmitteln wie z. B. Ethanol oder Glycerin aufweisen.
Auch liegt die Haupt-Phasenübergangs-Temperatur für die erfindungsgemäß geeigneten
Gemische aus Alkylglycosid und Fettalkohol im Temperaturbereich unter 100°C, was zur
spontanen Bildung von Vesikeln ohne Anwendung von Druck und bei Temperaturen
unter 100°C wesentlich beiträgt.
Besonders bevorzugt ist daher das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man das
vesikelbildende Lipidgemisch aus Alkylglycosid (A) und Fettalkohol (B) in einem
wasserlöslichen Lösungsmittel, bevorzugt in Ethanol, Glycerin oder Gemischen davon,
löst und die Lösung in der wäßrigen Phase dispergiert. Die Dispergierung erfolgt dabei
bevorzugt, indem man die Lösung durch eine Düse unter Druck in die wäßrige Phase
einspritzt. Dabei entstehen die erforderlichen Scherkräfte, um die Lösung besonders fein
zu dispergieren.
Man kann die Zerteilung der organischen Phase und die Bildung von Vesikeln aus den
entstehenden Lipiddoppelschichten auch noch weiter fördern, wenn man die Dispersion
einer Ultraschall-Behandlung unterwirft.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man als
vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel I, einem
Fettalkohol (B) mit 12 bis 22 C-Atomen im Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,1-2) und
einem weiteren Co-Lipid (C) aus der Gruppe der Sterine oder Dicetylphosphat im
Gewichtsverhältnis A : C = 1 : (0,02-0,5) einsetzt.
Die Co-Lipide werden in die vesikelbildenden lamellaren Lipid-Doppelschichten
eingebaut und zwingen diesen eine Krümmung auf, so daß die Bildung der sphärischen
Vesikel erleichtert wird. Geeignete Co-Lipide zur Verwendung in dem
erfindungsgemäßen Verfahren sind vor allem Sterine, z. B. Cholesterin oder Phytosterine,
z. B. in Form technischer Gemische, wie sie bei der Raffination von Sojaöl anfallen und
unter dem Warenzeichen "Generol" im Handel sind.
Aber auch bestimmte geladene amphiphile Stoffe, z. B. das Dicetylphosphat (Phosphor
säure-dihexadecylester), eignen sich als Co-Lipide. Durch die Ladung erhöht sich die
elektrostatische Abstoßung der Doppelschichten, dadurch wird die Einlagerung höherer
Mengen an wäßriger Phase begünstigt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Dispersion sphärischer Vesikeln, die eine
wäßrige Phase einschließen, in der gegebenenfalls ein wasserlöslicher kosmetischer oder
pharmazeutischer Wirkstoff gelöst ist und deren Vesikelmembran aus multilamellaren
Lipiddoppelschichten besteht, in der gegebenenfalls lipidlösliche Wirkstoffe eingelagert
sind, dadurch gekennzeichnet, daß als vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem
Alkylglycosid (A) der Formel I R¹O(G)x, in der R eine glycosidisch gebundene, lineare
Alkylgruppe mit 12 bis 22 C-Atomen und (G)x der Rest eines Mono- oder Oligoglycosids
mit dem mittleren Oligomerisationsgrad x = 1-2 ist und einem linearen Fettalkohol (B)
mit 12 bis 22 C-Atomen im Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,1-2) enthalten ist.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Dispersionen als vesikelbildende Lipide ein
Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel I, einem linearen Fettalkohol (B) mit
12 bis 22 C-Atomen und einem weiteren Co-Lipid (C) aus der Gruppe der Sterine oder
Dicetylphosphat im Gewichtsverhältnis A : C = 1 : (0,02-0,5).
Die erfindungsgemäßen Vesikel-Dispersionen enthalten die wäßrige Phase im Überschuß.
Die Lipidphase macht bevorzugt nur 0,1-10 Gew.-% der Dispersion aus. Es sind aber
Verfahren bekannt geworden, solchen Dispersionen das Wasser z. B. durch schonende
Gefriertrocknung zu entziehen und dabei fast wasserfreie Zubereitungen zu erhalten, die
bei Wasserzugabe wieder rehydratisiert werden und Vesikel-Dispersionen bilden. Solche
gefriergetrockneten Dispersionen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung, wenn die
Vesikelmembran als Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid der Formel I und
einem Fettalkohol im Gewichtsverhältnis 1 : (0,1-2) enthält.
Als vesikelbildende Lipide wurden Gemische aus
- A) Cetostearylglucosid der Formel R1O(G)x, in der
R¹ = Cetyl- und Stearylgruppen (je 50 Mol-%)
G = Glucosid-Rest, x = 1,4 - B) Cetostearylalkohol, ein Gemisch aus 50 Mol-% Cetylalkohol und 50 Mol-% Stearylalkohol
im Gewichtsverhältnis A : B = 1 : 1 und 1 : 0,11 eingesetzt.
Die Lipide wurden im angegebenen Mengenverhältnis in Ethanol gelöst und die Lösung
(20°C) in eine wäßrige Phosphatpufferlösung (20°C) mit Hilfe einer Injektionsspritze
unter Rühren eingeführt.
Die Stabilitätsprüfling erfolgte durch Vergleich des mittleren Vesikeldurchmessers nach
60 Minuten nach der Herstellung und nach einer 18-tägigen Streßlagerung. Die
Streßlagerung bestand in einer Lagerung bei 5°C (3 Tage), 40°C (3 Tage), 5°C (3 Tage),
40°C (3 Tage), 5°C (3 Tage), 40°C (3 Tage) und Abkühlen auf 20°C.
Die Messung des Teilchendurchmessers erfolgte mit Hilfe der Fraunhofer-Beugung
(Sympatec Helos) nach einer kurzen Ultraschallbehandlung (60 Sekunden zur Des
integration von Vesikel-Aggregaten). Die Zahlenangaben bedeuten:
Mittelwert: 50 Vol.-% der Partikel sind kleiner als der angegebene Mittelwert
Grenzwerte: 10 Vol.-% der Partikel sind kleiner als der untere Grenzwert und
90 Vol.-% der Partikel sind kleiner als der obere Grenzwert.
Grenzwerte: 10 Vol.-% der Partikel sind kleiner als der untere Grenzwert und
90 Vol.-% der Partikel sind kleiner als der obere Grenzwert.
Es wurden Vesikel-Dispersionen nach dem Ethanol-Injektionsverfahren nach den Rezep
turen 3 und V2 (Vergleich) hergestellt.
Ein Gewichtsteil der Dispersionen 3 (und V2) wurde in 4 Gewichtsteile einer wäßrigen
Tensidlösung (12,5 Gew.-% Na-Laurylether-(2 EO)-sulfat, Na-Salz in Wasser) einge
tropft. Dabei wurde eine Dispersion erhalten, die 10 Gew.-% Tensid und 0,4 Gew.-%
Lipide enthielt.
Diese Lösung wurde photometrisch auf Durchlässigkeit für Licht von 650 nm bei 20°C
im Vergleich zu Wasser (100%) geprüft. Nach 10 Tagen bei 40°C wird diese Messung
der Durchlässigkeit wiederholt.
Die starke Zunahme der Durchlässigkeit der Probe V2 wird als Abnahme der Vesikel-
Konzentration gedeutet. Die Vesikel der Probe 3 weisen eine deutlich höhere Tensid
stabilität.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen durch Dispergieren vesikelbil
dender Lipide in einem wäßrigen Medium, dadurch gekennzeichnet, daß man als
vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel (I)
R¹O(G)x (I),in der R¹ eine glycosidisch gebundene, lineare Alkylgruppe mit 12-22 C-Atomen und
(G)x der Rest eines Mono- oder Oligoglycosids mit einem Oligomerisationsgrad x = 1
bis 2 ist, und einem linearen Fettalkohol (B) mit 12-22 C-Atomen im
Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,1-2) einsetzt.
2. Verfahren zum Einschluß wasserlöslicher oder lipidlöslicher kosmetischer oder
pharmazeutischer Wirkstoffe in Vesikeln, indem man die vesikelbildenden Lipide mit
dem lipidlöslichen Wirkstoff und gegebenenfalls mit einem wasseriöslichen
Lösungsmittel mischt und den wasserlöslichen Wirkstoff in Wasser löst und die Lipid
phase in der wäßrigen Phase dispergiert, dadurch gekennzeichnet, daß man als
vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel I
R¹O(G)x (I)in der R1 eine glycosidisch gebundene, lineare Alkylgruppe mit 12-22 C-Atomen und
(G)x der Rest eines Mono- oder Oligoglycosids mit dem mittleren Oligomerisa
tionsgrad x = 1 bis 2 ist, und einem linearen Fettalkohol (B) mit 12-22 C-Atomen im
Gewichtsverhältnis A : B = 1: (0,1-2) einsetzt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die
vesikelbildenden Lipide in einem wasserlöslichen Lösungsmittel, bevorzugt in
Ethanol, Glycerin oder Gemischen davon, löst und die Lösung in der wäßrigen Phase
dispergiert.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als
vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel I, einem
Fettalkohol (B) mit 12-22 C-Atomen im Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,1-2), und
einem weiteren Co-Lipid (C) aus der Gruppe der Sterine oder Dicetylphosphat im
Gewichtsverhältnis A: C = 1 : (0,02-0,5) einsetzt.
5. Wäßrige Dispersion sphärischer Vesikeln, die eine wäßrige Phase einschließen, in der
gegebenenfalls ein wasserlöslicher kosmetischer oder pharmazeutischer Wirkstoff
gelöst ist und deren Vesikelmembran aus multilamellaren Lipiddoppelschichten
besteht, in der gegebenenfalls lipidlösliche Wirkstoffe eingelagert sind dadurch
gekennzeichnet, daß als vesikelbildende Lipide ein Gemisch aus einem Alkylglycosid
(A) der Formel I
R1O(G)x (I),in der R¹ eine glycosidisch gebundene, lineare Alkylgruppe mit 12-22 C-Atomen und
(G)x der Rest eines Mono- oder Oligoglycosids mit einem mittleren Oligomerisations
grad x = 1 bis 2 ist und einem linearen Fettalkohol (B) mit 12-22 C-Atomen im
Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,1-2) enthalten ist.
6. Wäßrige Dispersion sphärischer Vesikeln gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß als vesikelbildendes Lipid ein Gemisch aus einem Alkylglycosid (A) der Formel I,
einem linearen Fettalkohol (B) mit 12-22 C-Atomen im Gewichtsverhältnis A: B = 1 :
(0,1-2) und einem weiteren Co-Lipid (C) aus der Gruppe der Sterine oder
Dicetylphosphat im Gewichtsverhältnis A: C = 1: (0,02-0,5) enthalten ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996134374 DE19634374A1 (de) | 1996-08-26 | 1996-08-26 | Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996134374 DE19634374A1 (de) | 1996-08-26 | 1996-08-26 | Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19634374A1 true DE19634374A1 (de) | 1998-03-05 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996134374 Withdrawn DE19634374A1 (de) | 1996-08-26 | 1996-08-26 | Verfahren zur Herstellung von Vesikel-Dispersionen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19634374A1 (de) |
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