DE19626530A1 - MR-Kontrastmittelzubereitungen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft MR-Kontrastmittelzubereitungen.
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik eine Kontrastverstärkung der erzeugten Abbildungen durch den
Zusatz von paramagnetischen, superparamagnetischen oder ferromagnetischen Stoffen zu erreichen.
Je nachdem, ob durch die zugesetzten Stoffe überwiegend die Spin-Gitter-Relaxationszeit T₁ oder
überwiegend die Spin-Spin-Relaxationszeit T₂ der beobachteten Kerne verkürzt wird, spricht man von
positiven bzw. negativen MR-Kontrastmitteln. Besonders verbreitet ist die Anwendung von sehr stabilen
Komplexen von paramagnetischen Übergangsmetallen.
In der WO 89/03693 wird die Verwendung von Fluorkohlenwasserstoffen als MR-Kontrastmittel
vorgeschlagen, wobei nicht wie üblicherweise ¹H-MR sondern ¹⁹F-MR betrieben wird.
Da Ultraschall von in Flüssigkeiten suspandierten Gasbläschen stark reflektiert wird, wurden als
Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik schon frühzeitig wäßrige Zubereitungen vorgeschlagen, die
stabilisierte Mikrogasbläschen enthalten. In der EP-B-0077752 wird angegeben, daß wäßrige Lösungen,
die ein Tensid und eine viskositätserhöhende Substanz enthalten, vorteilhafte kontrasterzeugende
Eigenschaften aufweisen. Aus der EP-B0566601 sind Mikrobläschen-Kontrastmittel für die Ultra
schalldiagnostik bekannt, die neben Polyoxypropylen-Polymeren anionische Phospholipide enthalten.
Die Mikrobläschen in diesen Kontrastmitteln sind genügend stabil, um nach intravenöser Verabreichung
das Linksherz zu erreichen und dort Kontrast zu erzeugen.
Als Gase zur Füllung der Mikrobläschen werden neben Luft auch Kohlendioxid (EP-B-0077752),
Edelgase, Distickstoffmonooxid, Kohlenwasserstoffe (WO 92/05806) Schwefelhexafluorid, Ethylen,
Perfluorkohlenwasserstoffe (WO 93/06869, WO 93/05819) vorgeschlagen.
Aus A. L. Alexander, A. F. Gmitro, E. C. Unger, Contrast Media Research 1995, Naantali, Finland,
Paper #64, ist die Verwendung gasgefüllter Liposomen-Mikrobläschen als MR-Kontrastmittel zur
Bestimmung von Drücken aus der Druckabhängigkeit von Gradientenecho- und Spinecho-Signalen
bekannt. Als geeignete Gase werden Stickstoff, Argon, Luft, Sauerstoff, Xenon, Neon, Perfluorpantan,
Perfluorhutan und Schwefelhexafluorid angegeben.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend durch Polyoxyethylen
polyoxypropylen-Polymere und anionische Phospholipide stabilisierte Mikrogasbläschen von Perfluor
kohlenwasserstoffen sich ausgezeichnet als MR-Kontrastmittel eignen. Diese MR-Kontrastmittel
zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute Verträglichkeit und eine lang anhaltende Kontrast
verstärkung aus. Im Vergleich zu üblichen MR-Kontrastmitteln auf der Basis von komplexierten para
magnetischen Übergangsmetallionen zeichnen sie sich durch eine geringere Dosierung aus. Daneben
wird die Belastung der Patienten durch die toxischen Übergangsmetallionen vermieden.
Gegenstand der Erfindung sind daher wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen enthaltend durch
Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und anionische Phosphilipide stabilisierte Mikrogasbläschen
von Perfluorkohlenwasserstoffen.
Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Als Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere werden solche mit einem mittleren Molekulargewicht von
8350 bis 14000 bevorzugt. Polyoxyethylenpolyoxvpropylen-Polymere werden auch als Poloxamere bezeich
net und sind z. B. unter dem Warenzeichen Pluronics® (Wyandotte Chemicals Corp.) im Handel erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten 0,1 bis 10%, vorzugsweise 1 bis 5%, Polyoxyethylen
polyoxypropylen-Polymere. Die negativ geladenen Phospholipide sind in einer Menge von 0,01 bis 5
vorzugsweise 0,5 bis 2% enthalten. Prozentangaben beziehen sich jeweils auf Gewicht/Volumen.
Als negativ geladene Phospholipide kommen Phosphatidylglycerole, Phosphatidylinositole und Phosphatidyl
serine und deren Lysoformen in Frage. Unter Lysoformen der negativ geladenen Phospholipide werden
negativ geladene Phospholipide verstanden, die nur einen Acylrest enthalten. Bevorzugt sind Lysoformen
der negativ geladenen Phospholipide, bei denen die Acylgruppe am Sauerstoff des Kohlenstoffatoms 1 des
Glycerinmoleküls gebunden ist. Besonders bevorzugte negativ geladene Phospholipide sind Dipalmitoyl
phosphatidylglycerol (DPPG) und Distearoylphosphatidylglycerol (DSPG), wobei Distearoylphosphatidyl
glycerol (DSPG) ganz besonders bevorzugt ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist unproblematisch und kann erfolgen, indem die
einzelnen Komponenten zusammen oder nacheinander in Wasser eingetragen und nötigenfalls unter Er
wärmen und Rühren gelöst werden. Gewünschtenfalls kann noch sterilisiert werden, beispielsweise durch
Hitzesterilisation. Alternativ ist die Herstellung eines Lyophilisats möglich, das vor der Verabreichung durch
Zugabe von Wasser auf übliche Weise rekonstituiert wird.
Als besonders gut geeignet zur Einstellung der Isotonie der erfindungsgemäßen Zubereitungen haben sich
Glycerin, Mannit und Ammoniumsalze von Aminosäuren, vorzugsweise Glycin, erwiesen.
Die Erzeugung der Mikrogasbläschen erfolgt zweckmäßigerweise erst kurz vor Verabreichung an die zu
untersuchenden Patienten und wird auf an sich bekannte Weise vorgenommen. Wird z. B. die erfindungsge
mäße Zubereitung in einer Durchstechflasche zur Verfügung gestellt, so kann die Lösung zusammen mit
der gewünschten Menge Gas in eine übliche Spritze aufgezogen werden und wieder mit möglichst hohem
Druck über eine enge Kanüle in die Durchstechflasche eingespritzt werden. Nötigenfalls wird das Aufziehen
und Ausspritzen mehrmals wiederholt. Alternativ können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch
zwischen zwei Spritzen über ein Verbindungsstück mit engem Querschnitt oder eine zwischen die beiden
Spritzen geschaltete Mischkammer hin- und hergedrückt werden. Das letztgenannte Verfahren führt zu
besonders informativem MR-Kontrast, wobei gleichzeitig die Ergiebigkeit weiter erhöht wird.
Unter Perfluorkohlenwasserstoffen werden geradkettige und verzweigte C1-C6-Perfluoralkane verstanden,
wobei C5- und C6-Perfluoralkane besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden pro 1 ml mit 0,01 bis 0,1, vorzugsweise mit 0,04 bis
0,06 ml Gas aufgeschäumt. Sie werden nach Erzeugung der Mikrogasbläschen vorzugsweise intravenös
verabreicht. Je nach Anwendungszweck werden 1 bis 20 ml, vorzugsweise 2 bis 8 ml, und besonders
bevorzugt 5 ml der erfindungsgemäßen Zubereitungen verabreicht.
Besonders hervorzuheben ist, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen wegen ihrer im Vergleich zum
Stand der Technik erhöhten Ergiebigkeit niedriger dosiert werden können.
1. Eine Lösung enthält in 100 ml (g/v)
Poloxamer 188: 3,0 g
Distearoylphosphatidylglycerol: 1,0 g
Saccharose: 6,0 g
Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml.
Poloxamer 188: 3,0 g
Distearoylphosphatidylglycerol: 1,0 g
Saccharose: 6,0 g
Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml.
Die Herstellung erfolgt, indem zuerst Poloxamer 188 und Saccharose in Wasser für Injektionszwecke
gelöst werden. Nach Erwärmen auf ca. 60°C wird das Distearoylphosphatidylglycerol zugegeben und
gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit verdünnter Natronlauge ein pH von 7 bis 8
eingestellt.
Von dieser Lösung werden in eine Mischspritze, deren Mischkammer mit Perfluorpentangas gefüllt ist,
5 ml aufgezogen. Nach kräftigem Agitieren wird i. v. verabreicht.
2. Eine Lösung enthält in 100 ml (g/v)
Poloxamer 188: 2,0 g
Distearoylphosphatidylglycerol: 1,0 g
Glycin: 3,0 g
Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml.
Poloxamer 188: 2,0 g
Distearoylphosphatidylglycerol: 1,0 g
Glycin: 3,0 g
Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml.
Die Herstellung erfolgt in analoger Weise, indem zuerst das Poloxamer 188 und Glycin gelöst werden.
Mit verdünnter Natronlauge wird ein pH von 7 bis 8 eingestellt. Anschließend wird bei ca. 60°C das
Distearoylphosphatidylglycerol eingetragen und gelöst.
Die Herstellung der Mikrobläschen mit Perfluorhexan erfolgt in der bereits in Beispiel 1 beschriebenen
Weise.
Claims (6)
1. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen enthaltend durch Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere
und anionische Phospholipide stabilisierte Mikrogasbläschen von Perfluorkohlenwasserstoffen.
2. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Fluorkohlenwasserstoffe Perfluorpropan und/oder Perfluorpentan enthalten sind.
3. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 8350 bis 14000
verwendet werden.
4. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
anionische Phospholipide, Phosphatidylglycerole, Phosphatidylinositole, Phosphatidylethanolamin
und/oder Phosphatidylserine enthalten sind.
5. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als
anionisches Phospholipid Distearoylphosphatidylglycerol enthalten ist.
6. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
0,01% bis 10% (Gewicht/Volumen) Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und 0,01% bis 5%
(Gewicht/Volumen) Fluorkohlenwasserstoffe enthalten sind.
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