DE19601782A1 - Chinolin-2-(1H)one - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Chinolin-2-(1H)-on-Derivate der Formel I

worin
R¹ H, Hal, A oder OA,
R² H, Hal, A oder OA,
R³ H, Hal, A oder OA,
R⁴ H, -(CH₂)_m-NR⁶R⁷,
R⁵ H, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷,
R⁶ H, A oder zusammen mit R⁷ -(CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-,
R⁷ H, A
oder
-(CH₂)_m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring B oder D oder zusammen mit R⁶ -(CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-,
X -CHR⁵-, -NR⁵-, -O-, -S-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder J,
m 1-3 und
n 0-3
bedeuten,
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander alle Bedeu­ tungen annehmen können, jedoch mindesten einer der beiden Reste R⁴ oder R⁵ die Bedeutung -(CH₂)_m-NR⁶R⁷ bzw. -(CH₂)_n-NR⁶R⁷ haben, sowie deren Salze.

Ebenfalls betrifft diese Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung von neurodegenerativen Veränderungen der ZNS-Funktionen.

Aus den Patentanmeldungen WO 93/11115 A1 und EP 0 481 676 A1 sind Chinolin-2-(1H)-on-Derivate bekannt, die als Antagonisten der Gluta­ matrezeptoren, insbesondere der NMDA-Rezeptoren wirken. Aufgrund dieser Eigenschaften werden die Verbindungen als geeignet für die Be­ handlung von akuten neurodegenerativen Störungen beschrieben, die hervorgerufen werden durch Schlaganfall oder Hypoglykämie, cerebrale Lähmungen, vorübergehende cerebrale ischämische Attacken, cerebrale Ischämien während chirurgischer Herz-Lungen-Eingriffe oder Herzstill­ ständen, perinatale Asphyxie, Epilepsie, Huntington-Chorea, Alzhei­ mer′sche Krankheit, amyotrophische Lateralsclerose, Parkinson′sche Krankheit, Schrumpfung des Kleinhirns, Anoxien durch Ertrinken, Rüc­ kenmarks- und Kopfverletzungen, Vergiftung durch exogene und endoge­ ne NMDA-Rezeptor-Agonisten oder Neurotoxine, einschließlich solcher der Umwelt.

Außerdem sollen entsprechende Verbindungen zur Prävention von ent­ sprechenden neurodegenerativen Störungen geeignet sein oder aufgrund ihrer NMDA-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften als Krampfmittel, Schmerzmittel, Mittel gegen Erbrechen, oder zur Vorbeugung bzw. Redu­ zierung des Abhängigkeitspotentials von Betäubungsmitteln einsetzbar sein.

In der Anwendung für bestimmte Indikationsgebiete konnte jedoch bisher die gewünschte Wirksamkeit der in 3-Stellung durch verschiedene Phenylgruppen substituierten Chinolin-2-(1H)-one nicht nachgewiesen werden. Dieses gilt insbesondere für die Verwendung dieser Arzneimittel in flüssiger Form; und zwar besonders wenn sie in einer Infusionslösung verabreicht werden. Notwendig wird diese Art der Verabreichung bei Be­ wußtlosigkeit des zu behandelnden Patienten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen mit ver­ besserter neuroprotektiver Wirkung bereitzustellen.

Weiterhin war es Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Verfügung zu stellen, wodurch die entsprechenden Verbindungen in möglichst hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I, worin die Reste R¹ bis R⁷, A, Hal, X, m und n die angegebenen Bedeutungen haben, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Ei­ genschaften besitzen. Insbesondere stellen diese Verbindungen selektive Antagonisten der N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor­ antagonisten) dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich ins­ besondere als selektive Liganden des Strychnin-unsensiblen Glycin- Rezeptors erwiesen, der den NMDA-Rezeptor moduliert. Sie eignen sich daher zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließ­ lich cerebrovaskularen Krankheiten. Besonders gut sind sie zur Behand­ lung von akuten neurodegenerativen Störungen geeignet, die hervorgeru­ fen werden durch Schlaganfall oder Hypoglykämie, cerebraler Lähmung, vorübergehende cerebrale ischämische Attacken, cerebrale Ischämien während chirurgischer Herz-Lungen-Eingriffe oder Herzstillstand, perinata­ le Asphyxie, Anoxien durch Ertrinken, Rückenmarks- und Kopfverletzun­ gen, Vergiftung durch exogene und endogene NMDA-Rezeptor-Agonisten oder durch Neurotoxine, aber auch durch epileptische Anfälle oder durch Huntington-Chorea.

Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall eines Infarkts besonders wirksam sind. Sie können deshalb den Pati­ enten z. B. im bewußtlosen Zustand in Form von Infusionslösungen verab­ reicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aber auch zur Prävention von entsprechenden neurodegenerativen Störungen geeignet, wie sie bei der Alzheimer′schen Krankheit, Parkinson′schen Krankheit, Schrumpfung des Kleinhirns, einer amyotrophische Lateralsclerose oder Vergiftungen durch Umweltgifte auftreten. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Psycho­ sen, bedingt durch überhöhte Aminosäurespiegel.

Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer NMDA-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften als Krampfmittel, Schmerzmittel, insbesondere bei Migräne, Mittel gegen Depressionen oder Angstzustände, Mittel gegen Erbrechen oder zur Vorbeugung bzw. Reduzierung des Abhängigkeitspotentials von Betäubungsmitteln von Wert sein.

Insgesamt bedeutet dieses, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei allen Indikationen wirksam eingesetzt werden können, die mit einem außergewöhnlichen Ansteigen der extrazellulären Glutamatkonzentration des Gehirns verbunden sind, und bei denen sowohl die Aktivität der NMDA- als auch der AMPA-Rezeptoren erhöht wird. Besonders bevorzugt ist daher ihre Verwendung in Situationen, in denen eine sofortige Beein­ flussung der NMDA-Rezeptoren erwünscht ist, beispielsweise bei Störun­ gen der Gehirnfunktionen aufgrund von Gefäßschäden oder -verschlüssen oder aufgrund eines Sauerstoffmangels verbunden mit einem Energie­ mangel im Gehirn. In solchen Fällen besteht Möglichkeit, die erfindungs­ gemäßen Verbindungen per Injektion und/oder Infusion zu verabreichen, was in dieser Situation von besonderem Vorteil ist. Da in diesen Fällen therapeutisch nur sehr wenig Zeit zur Verfügung steht, sind für den Patien­ ten die Aussichten auf eine mögliche Heilung und keine bleibenden Schä­ den zurückzubehalten, um so besser, je schneller der Wirkstoff an den Wirkort gelangt.

Ein Test für die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors nach der Methode von M. B. Baron et. al., ist beschrieben in Eur. J. Pharmacol. (1991) 206 149-154. Die in-vitro Aminosäurefreisetzung ist gemäß der Methode von D. Lobner und P. Lipton (Neurosci. Lett. (1990) 117, 169-174) nachweisbar. Die Wirkung gegen Morbus-Parkinson, d. h. die Po­ tenzierung des L-Dopa-induzierten kontralateralen Drehens bei hemipar­ kinsonschen Ratten, ist nach der Methode von U. Ungerstedt und G. W. Arbuthnott, Brain Res. (1970) 24, 485 nachweisbar.

Die genannten Wirkungen können außerdem nach den Methoden nach­ gewiesen oder überprüft werden, wie sie in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:
J. W: McDonald, F S. Silverstein und M. v. Johnston, Eur. J. Pharmacol. (1987) 140, 359; R. Gill, A. C. Foster und G. N. Woodruff, J. Neurosci. (1987) 7, 3343, S. M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D. Clark und J. S. Solomon, Neurosci. (1987) 21, 73 oder M. P. Goldbert, P.- C. Pham und D. W. Choi, Neurosci. Lett. (1987) 80, 11.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner eignen sie sich als Zwi­ schenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung sind demzufolge Verbindungen der Formel I, deren Salze und deren Verwendung, sowie geeignete Verfahren zur Her­ stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

In der Formel I steht die Gruppe A für Alkyl mit 1,2,3,4,5 oder 6 C-Atomen, insbesondere für Methyl oder Ethyl, aber auch für Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. Butyl. Die Gruppe OA ist dementsprechend vor­ zugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.- Butoxy oder tert.-Butoxy, die Gruppe -NA- vorzugsweise N-Methyl-, die Gruppe -NHA NH-Methyl.

R¹ ist bevorzugt H, Hal oder ein Alkyl. Besonders bevorzugt ist R¹ H oder Hal.

R² ist bevorzugt ein Halogen oder eine Alkoxygruppe OA. Insbesondere bevorzugt ist es ein Fluor oder Chlor.

R³ steht vorzugsweise für H oder A.

R⁴ bedeutet vorzugsweise H oder -(CH₂)_m-NR⁶R⁷ mit R⁶ H, A oder zusam­ men mit R⁷ -(CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-, und mit R⁷ H, A oder -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring, oder zusammen mit R⁶ - (CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-.

R₅ bedeutet vorzugsweise H oder -(CH₂)_n-NR⁶R⁷ mit R⁶ H, A oder zusam­ men mit R⁷ -(CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-, und mit R⁷ H, A oder -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring, oder zusammen mit R⁶ - (CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-.

X bedeutet vorzugsweise -CHR⁵-, O oder -NR⁵-, wobei R⁵ vorzugsweise H bedeutet, wenn R⁴ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷ bedeutet.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können auch durch die nachstehenden Formeln ausgedrückt werden, die der Formel I entspre­ chen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch

in Ia R¹ H oder Hal, R² Hal, X -CHR⁵- mit R⁵ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁶ Methyl und R⁷ -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum Ring B

in Ib R¹ H oder Hal, R² Hal, X -CHR⁵- mit R⁵ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁶ Methyl und R⁷ -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum Ring D

in Ic R¹ H oder Hal, R² Hal, X -CHR⁵- mit R⁵ H, R⁴ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁶ Methyl und R⁷ -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum Ring B

in Id R¹ H oder Hal, R² Hal, X -CHR⁵- mit R⁵ H, R⁴ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁶ Methyl und R⁷ -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum Ring D

in Ie R¹ H oder Hal, R² Hal, X -CHR⁵- mit R⁵ H, R⁴ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁸ Methyl und R⁷ -(CH₂)_m- mit einer Bindung zum Ring D

in If R¹ H oder Hal, R² Hal, X -CHR⁵- mit R⁵ H, R⁴ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ zusammen -(CH₂)_m- bedeuten und gemeinsam mit dem Stickstoff einen Heterocyclus bilden

in Ig X - CHR⁵- mit R₅ -(CH₂)_m-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ zusammen -(CH₂)_m- bedeuten und gemeinsam mit dem Stickstoff einen He­ terocyclus bilden,
bedeuten.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln 2a bis 2d, die den Formeln l bzw. Ic bis If entsprechen, worin jedoch X O bedeutet.

Für die Verwendung der Verbindungen der Formel I als pharmazeutisch wirksame Substanzen sind sowohl die Verbindungen an sich als auch ihre physiologisch verträglichen Salze einsetzbar. Andere Salze können zur Freisetzung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I dienen. Sie können aber auch ihrerseits in physiologisch verträgliche Salze umge­ wandelt oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Wirkstoffe verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch einsetzbare Salze der Verbindungen gemäß Formel I sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natri­ um oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Kalzium- oder Magnesi­ umsalze, oder auch mit quarternären Ammoniumverbindungen gebildete Salze. Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der Formel I aber auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen. Insbesonde­ re können sie als Salze der Salzsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äp­ felsäure, Ameisensäure oder Phosphorsäure vorliegen.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo­ lekülstruktur Asymmetriezentren besitzen und können dementsprechend in mehreren enantiomeren oder diastereomeren Formen auftreten. Sie kön­ nen daher aufgrund von einem oder mehrerer chiraler Zentren in racemi­ scher oder in optisch aktiver Form vorliegen. Alle diese Formen sowie de­ ren Gemische sind in der Formel I eingeschlossen. Da sich die pharma­ zeutische Wirksamkeit der einzelnen Erscheinungsformen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die reinen Isomere bzw. Enantiomere zu verwenden. In diesen speziellen Fällen kann das Endprodukt in enan­ tiomerenreine Verbindungen durch dem Fachmann bekannte chemische, in Einzelfällen aber auch durch mechanische Maßnahmen, aufgetrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Um­ setzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandel­ säure, Apfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmit­ tel (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin) gefüllten Säule. Als Laufmittel eignet sich hierfür z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Ver­ hältnis 82 : 15 : 3.

Unter besonderen Bedingungen ist es aber auch bereits während der Synthese möglich, entsprechende enantiomerenreine Zwischenprodukte einzusetzen. Dementsprechend sind alle enantiomeren oder diastereome­ ren Formen der im folgenden beschriebenen Zwischenprodukte in die nachfolgenden allgemeinen Formeln ebenfalls mit eingeschlossen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner auch die Herstellung von Chinolin-2- (1H)-on-derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salzen. Nach einem solchen Verfahren zur Herstellung lassen sich Verbindungen der Formel I durch eine Cyclisierungsreaktion herstellen, indem eine ge­ eignete Verbindung der Formel II

worin R¹, R², R³ und R⁴ und X die gegebenen Bedeutungen haben, und G eine Cyano-Gruppe oder eine reaktive Carboxylat-Gruppe ist. Eine reakti­ ve Carboxylatgruppe kann sein:
eine Estergruppe, vorzugsweise eine Alkylestergruppe mit ein bis vier C-Atomen im Alkyl, oder eines gemischten Anhydrids, z. B. eines Anhydrids einer Säure mit ein bis vier C-Atomen;
eine Säurehalogenidgruppe, wie z. B. eine Säurechloridgruppe,
eine Orthoestergruppierung
oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amid.

Bevorzugte reaktive Carboxylatgruppen sind Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.

Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Methoden unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kali­ umhexamethyldisilazid durchgeführt werden (J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351). Die Aufarbeitung erfolgt unter milden, schwach sauren Bedin­ gungen.

Die Cyclisierung einer geeigneten Verbindung in der G eine Cyanogruppe ist, führt zu einem Chinolin-2-(1H)-on-derivat der Formel I, das jedoch in 4- Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist. Diese Aminogruppe kann nach bekannten Methoden in die gewünschte Hydroxylgruppe umgewan­ delt werden, sofern weitere in der Verbindung enthaltene Aminogruppen durch Schutzgruppen in der Reaktion unzugänglich sind.

Gemäß der allgemeinen Formel können bis zu zwei - gleich oder ver­ schieden - geschützte Aminogruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander ver­ schieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. Dinitrophenyl (DNP), Aralkoxymethyl- (z. B. Benzoxymethyl (BOM)) oder Aralkylgrup­ pen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutz­ gruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen.

Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphati­ schen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäu­ ren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Al­ koxycarbonyl-, Aryl-oxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Tolyl; Ary­ loxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl (BOC), 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie Ben­ zoyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9- Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.

Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel III

worin G die oben gegebene Bedeutung hat,
und IV

worin R³, R⁴ und X die oben gegebenen Bedeutung haben und Q eine re­ aktive Carboxylatgruppe wie oben gegeben darstellt, hergestellt werden. Vorzugsweise ist Q eine Säurehalogenidgruppe und zwar bevorzugt eine Säurechloridgruppe. Eine Verbindung der Formel IV, worin Q eine Säu­ rechloridgruppe darstellt, läßt sich in einfacher Weise nach dem Fach­ mann bekannten Methoden durch Behandeln mit Thionylchlorid oder mit Oxalylchlorid aus einer Verbindung, in der Q der entsprechenden Säure­ gruppe -COOH entspricht, herstellen.

Diese Reaktion wird unter geeigneten Bedingungen in einem inerten Lö­ sungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan durchgeführt. Unter Rühren wird zu diesem Zweck das Reaktionsgemisch erhitzt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion unter Rückflußbedingungen, wodurch sich die Temperatur auf die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels einstellt.

Verbindungen der Formeln III und IV, die als Zwischenprodukte zur Her­ stellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I benötigt werden, lassen sich, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, nach dem Fach­ mann für entsprechende Verbindungen bekannten oder abgewandelten Methoden herstellen. Herstellungsmethoden sind beispielsweise in EP-A1- 0 481 676 oder J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351 und ibid (1988) 25, 857 beschrieben. Entsprechende Verbindungen lassen sich herstellen, wie es in folgenden Beispielen beschrieben ist oder in analoger Weise.

Verbindungen der Formel I lassen sich auch herstellen, indem Verbindun­ gen der Formel V

worin R¹, R², R³ und R⁴ und X die gegebenen Bedeutungen haben, und Q¹ eine reaktive Carboxylatgruppe ist, die die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, bevorzugt jedoch eine Alkylestergruppierung mit 1-4 C-Ato­ men im Alkyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist, einer Cyclisierungsreaktion unterzogen wird und gegebenenfalls durch ei­ ne anschließende Hydrolyse in die gewünschte Verbindung der Formel I umgesetzt wird.

Eine als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung V, in der Q¹ eine Alkyl­ estergruppe ist, kann aus den Verbindungen der Formeln III und IV, in de­ nen die beiden Substituenten G und Q jeweils Alkylestergruppen mit 1-4 C-Atomen im Alkyl sind, durch Claisen-Esterkondensation erhalten wer­ den. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie beispiels­ weise Kaliumhexamethyldisilazid, bei erhöhter Temperatur. Bevorzugt wird unter Rückflußbedingungen gearbeitet, so daß sich die Temperatur etwa auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels einstellt.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I kann unter an sich dem Fachmann bekannten oder leicht variier­ ten Bedingungen durchgeführt werden. Bevorzugt wird diese Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Cyclisierungsreaktion kann di­ rekt, ohne die zuvor hergestellte Verbindung zu isolieren, in der gleichen Reaktionslösung erfolgen.

Verbindungen der Formel I lassen sich weiterhin herstellen aus Verbin­ dungen der Formel VI

worin R¹ bis R⁴ und X die oben genannten Bedeutungen haben. Herge­ stellt werden können die Verbindungen der Formel VI, indem Malonsäure­ derivate der Formel VII

worin R³, R⁴ und X die oben gegebenen Bedeutung haben und R ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, mit geeigneten Verbindungen der Formel VIII

worin R¹ und R² die oben gegebenen Bedeutungen haben, unter geeigne­ ten Bedingungen umgesetzt werden. Besonders geeignet sind Bedingun­ gen wie sie in J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857 beschrieben sind. Ab­ hängig von den Substituenten können die Reaktionsbedingungen leicht variiert werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formeln VII und VIII gemeinsam in einem geeigneten Lösungsmittel für etwa 15 bis 20 Stunden erhitzt. Bevorzugt wird unter Rückflußbedingungen gearbeitet, wobei sich folglich die Reaktionstemperatur auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels einstellt.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel I kann, wie in J. Heterocycl. Chem. (1988), 25 857 beschrieben, in Gegenwart von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure als Lösungsmittel erfolgen.

Die als Zwischenprodukte benötigten Verbindungen der Formeln III, IV, VII und VIII, sowie der hierfür verwendeten Vorprodukte können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Methoden hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind oder nach abgewandel­ ten Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

Weiterhin können Verbindungen der Formel I, die nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, wenn dies erforderlich ist, in andere Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Metho­ den umgewandelt werden. Insbesondere ist es häufig notwendig, im An­ schluß an die Cyclisierungsreaktion mit geeigneten Methoden zuvor einge­ führte Schutzgruppen abzuspalten.

Wenn die Herstellung der Verbindungen der Formel I zu einem Stereo­ isomerengemisch führt, können die entsprechenden Isomeren nach übli­ chen, dem Fachmann bekannten Methoden getrennt werden. Vorzugswei­ se kann die Trennung der Isomeren Verbindungen auf chromatographi­ schem Wege erfolgen. Die Verbindungen können als Racematengemisch entstehen, wie oben bereits angedeutet, gezielt als individuelles Enantio­ mer synthetisiert werden, oder anschließend durch Ausnutzung unter­ schiedlicher Löslichkeiten der Salze in bestimmten Lösungsmitteln in die reinen Enantiomere aufgetrennt werden. Nach dem Fachmann bekannten Methoden werden zu diesem Zweck aus den erfindungsgemäßen Enantio­ meren und geeigneten optisch aktiven Säuren die entsprechenden Salze hergestellt, die sich durch fraktionierte Kristallisation auftrennen lassen. Bevorzugt werden zu diesem Zweck optisch aktive Naturstoffe oder deren Derivate verwendet. Entsprechende optisch aktive Säure sind beispiels­ weise (-)-Di-p-Toluoyl-(D)-Weinsäure und/oder (+)-Di-p-Toluoyl-(D)-Wein­ säure. Anschließend lassen sich die gewünschten Basen durch einfache Maßnahmen wieder freisetzen. Zur Enantiomerentrennung ist auch die Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, die sich chromatogra­ phisch trennen lassen, geeignet. Nach erfolgter Auftrennung lassen sich die isomerenreinen Verbindungen wieder freisetzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbe­ denklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präpa­ rate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren wei­ teren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhalte­ nen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär­ medizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Ver­ bindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Ben­ zylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäu­ reglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stär­ ke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen. Von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rek­ talen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lö­ sungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensio­ nen, Emulsionen oder Implantate.

Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräpa­ raten oder von Infusionslösungen verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulga­ toren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstan­ zen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder meh­ rere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.

Die Herstellung von Infusionslösungen, die eine oder mehrere Verbindun­ gen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthal­ ten, erfolgt nach allgemein üblichen Methoden. Es ist aber auch möglich, einer geeigneten, im Handel erhältlichen Infusionslösung erst kurz vor der Verwendung eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirksubstanzen hinzuzufügen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I werden in der Re­ gel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchten Indikationen im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierun­ gen zwischen 0,1 mg und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwi­ schen etwa 0.01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.

Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemei­ nem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungs­ zeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arznei­ stoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die The­ rapie gilt. Die Applikation in Form von Injektions- oder Infusionslösungen ist bevorzugt.

Im folgenden werden Beispiele gegebenen, die zur Veranschaulichung der Erfindung dienen, jedoch die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele begrenzen.

Beispiel 1 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methy-l-4- isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on a) 3-Acetylphenylessigsäure

3,8 g (18,4 mmol) 3-Acetylphenylessigsäureethylester (erhalten durch Friedel-Crafts-Acylierung) werden unter Rühren auf etwa 5°C gekühlt. Es werden langsam 54 ml einer 50%igen Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur 20°C nicht übersteigen sollte. Bei Raumtempera­ tur wird für die Dauer von 4 Stunden weiter nachgerührt. Das so erhal­ tene Reaktionsgemisch wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet. Anschließend wird im Vakuumrotationsverdampfer das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden vereinigt und getrocknet. Der Ether wird im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der erhal­ tene Rückstand (2,6 g) wird aus Toluol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,1 g 3-Acetylphenylessigsäure (Isomeren-rein).

Smp.: 95-98°C.

aa) 4-Acetylphenylessigsäureethylester

47,8 ml (300 mmol) Phenylessigsäureethylester werden in 300 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und 0°C gekühlt. Unter intensivem Rühren werden zu dieser Lösung portionsweise 120 g AlCl₃ gegeben. Es wird ½ Stunde gerührt. Unter beibehaltener Temperatur werden 34,3 ml (480 mmol) Acetylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Es wird etwa 12 Stunden nachgerührt, wobei sich zwei Phasen bilden. Die untere Phase wird abgetrennt und langsam in eine Mischung bestehend aus Eis und Salzsäure eingerührt. Es wird dreimal mit Ether extrahiert, die erhaltene organische Phase getrocknet und der Ether im Vakuumrotationsver­ dampfer abdestilliert. Der Rückstand wird für etwa 24 Stunden bei einer Temperatur < 0°C gehalten. Die ausgefallenen Kristalle werden abge­ saugt und mit i-Propylether und Petrolether nachgewaschen. Anschlie­ ßend werden die erhaltenen Kristalle erneut aus i-Propylether umkri­ stallisiert.

Ausbeute: 20,2 g 4-Acetylphenylessigsäureethylester.

Smp.: 58-60°C.

b) 3-)2-Bromacetyl)-phenylessigsäuremethylester

1 g (5 mmol) 3-Acetylphenylessigsäuremethylester (erhalten durch Veresterung von 3-Acetylphenylessigsäure aus dem vorhergehenden Beispiel) wird in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Dioxan und Diethylether im Verhältnis 1 : 2 gelöst. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren langsam 0,26 ml (5,1 mmol) Brom zugetropft. Anschlie­ ßend wird das so erhaltene Reaktionsgemisch zwei Stunden gerührt. Danach wird bei Raumtemperatur mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuumrotationsverdampfer entfernt. Der Rück­ stand (1,7 g Öl) werden chromatographisch gereinigt und zu diesem Zweck auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Als Laufmittel wird Dichlormethan verwendet.

Ausbeute: 0,7 g 3-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäuremethylester Öl.

bb) In analoger Weise wird aus
4-Acetylphenylessigsäureethylester
4-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäureethylester (Öl) hergestellt.

c) 3-Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon

2,7 g 3-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäuremethylester (analog der unter 1b) beschriebenen Reaktion erhaltenes Öl) werden in 30 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren langsam zu einer Lösung, bestehend aus 2,8 g N-Methylbenzylamin und 20 ml Acetonitril, getropft. Es wird zwei Stun­ den bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vaku­ umrotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Ether ver­ setzt. Diese Lösung wird etwa dreimal mit Wasser gewaschen und an­ schließend getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethers werden 3,4 g 3-Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon als Öl erhalten.

cc) In analoger Weise, jedoch unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel und unter leichter Kühlung wird aus
4-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäureethylester und N-Methylbenzylamin
4-Ethoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon (Öl) hergestellt.

d) 2-(Benzylmethylamino)-1-(3-methoxy-carbonylmethylphenyl)-ethanol

3,2 g (0,0103 mol) 3-Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino­ acetophenon werden in 15 ml Methanol gelöst. Unter Rühren und leichter Kühlung werden 0,39 g NaBH₄ portionsweise zu der Reaktions­ lösung gegeben. Die Reaktionslösung wird etwa eine Stunde nachge­ rührt. Anschließend wird im Vakuumrotationsverdampfer das Lö­ sungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Ether versetzt, und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet. An­ schließend wird der Ether im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert.

Ausbeute: 1,5 g 2-(Benzylmethylamino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl­ phenyl)-ethanol, Öl.

dd) In analoger Weise wird aus
4-Ethoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon
2-(Benzylmethylamino)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-ethanol (Öl) hergestellt.

e) 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re­ methylester

1,5 g (4,8 mmol) 2-(Benzylmethylamino)-1-(3-methoxycarbonylmethyl­ phenyl)-ethanol werden in 13 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lö­ sung werden unter Kühlung und Rühren langsam 3,7 ml konz. Schwe­ felsäure getropft. Es wird bei Raumtemperatur drei Stunden nachge­ rührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Eis versetzt. Anschließend wird diese Lösung mit NaOH-Lösung auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt. Die abgeschiedene organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Dichlor­ methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden ge­ trocknet und das Lösungsmittel im Vakuumrotationsverdampfer abde­ stilliert. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt als Öl erhalten.

Ausbeute 1,1 g 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenylessigsäuremethylester.

ee) In analoger Weise wird aus
2-(Benzylmethylamino)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-ethanol
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re­ ethylester hergestellt, woraus in einfacher Weise das HCl-haltige kristalline Produkt herge­ stellt werden kann, indem der 4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinyl]-phenylessigsäureethylester in Ether gelöst und mit Salz­ säure versetzt wird.

f) 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re

3,6 g (12,2 mmol) des in der vorhergehenden Reaktion erhaltenen Esters werden unter Kühlung und Rühren langsam mit 36 ml konzen­ trierter Salzsäure versetzt. Anschließend wird 3 Stunden unter Rück­ flußbedingungen weitergerührt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Wassers wird eine Produktausbeute von 3,4 g erhalten.

ff) In analoger Weise wird aus
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re­ ethylester
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re,
Smp.: 275-280°C (HCl)
hergestellt.

g) 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessig- säurechlorid

3,4 g (10,7 mmol) 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenylessigsäure werden unter Rühren mit 17,6 ml Thionylchlorid ver­ setzt. Es wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Stunde unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Anschließend wird bis zur Troc­ kene im Vakuumrotationsverdampfer der Überstand abdestilliert.

Ausbeute: 4,0 g 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenylessigsäurechlorid.

gg) in analoger Weise wird aus
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re­ chlorid hergestellt.

h) 2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester

2 g (10.7 mmol) des in der vorhergehenden Reaktion erhaltenen 2- Amino-4-chlor-benzoesäuremethylesters werden in 30 ml Dichlorethan gelöst und nach Zugabe von 4,0 g 3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4- (R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure-chlorid, gelöst in etwa 20 ml Dichlorethan, für drei Stunden unter Rückflußbedingungen und Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit So­ dalösung, Wasser und anschließend mit einer NaCl-Lösung gewa­ schen. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer mit Kiesel­ gel gefüllten Säule aufgetrennt, wobei als Laufmittel Dichlormethan verwendet wird, das mit 1-2% Methanol versetzt ist.

Ausbeute: 3,1 g 2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester, Öl.

hh) In analoger Weise wird aus
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäu-re- chlorid
und
2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylester
2-{4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester (Öl) hergestellt.

i) 2-{3-[2-Methyl-1,2.3-4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester Enantiomerentrennung:

500 mg 2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]­ phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester aus der vorherge­ henden Reaktion werden auf eine Säule (25×5 cm×cm), gepackt mit einem auf einem Cellulosederivat basierenden Trägermaterial zur Trennung von Enantiomeren (Chiracel-OD), gegeben und mit einem Laufmittel, bestehend aus Hexan und i-Propanol im Verhältnis 9 : 1, auf­ getrennt, wobei eine Durchflußrate von 40 ml /min eingestellt wird (Detektion: UV 220 nm). Fraktionen, in denen die beiden Enantiomeren bereits in hohen Reinheiten enthalten sind, werden erneut chromato­ graphiert.

Enantiomerenreinheit:
(-)-2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester ∼ 100% ee.
(+)-2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester ∼ 98% ee.

j) 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 2,3-4-tetrahydro-2-methyl- 4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Hydrat

1,2 g (2,7 mmol) 2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinyl]-phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester wer­ den in getrocknetem THF gelöst und auf etwa 5°C gekühlt. Unter Argon als Schutzgas werden bei gleichbleibender Temperatur 6 ml einer 1 molaren KN[Si(CH₃)₃]₂-Lösung in THF unter Rühren zugetropft. Es wird noch eine Stunde nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Anschließend wird die wäßri­ ge, alkalische Phase mit 25%-iger HCl angesäuert, wobei sich ein zä­ her Niederschlag bildet. Dieser Niederschlag wird mit Wasser verrie­ ben, abgesaugt, mit weiterem Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produktgemisch wird chromatographisch an einer Kieselgel­ säule mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 70-80% THF und 20-30% Methanol, als Laufmittel aufgetrennt.

Ausbeute: 0,3 g 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4- tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on- Hydrat amorph.

In analoger Weise wird aus
2-{4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester
7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methy-l- 4-isochinolin)-phenyl]-chinolin-2-on
hergestellt. Aus diesem Produkt wird das kristalline HCl-haltige Produkt erhalten, wenn das in Wasser gelöste Produkt durch Zugabe von Salz­ säure ausgefällt wird.

k) 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2-3-4-tetrahydro-2-methy-l- 4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat

40 mg 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on werden gemeinsam mit 1 ml Ethanol und 0,02 ml Methansulfonsäure kurz aufgekocht. Dieses Reak­ tionsgemisch wird mit Ether stark verdünnt, wobei das Produkt als Nie­ derschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit weiterem Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 40 mg 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-3-((R,S)-1,2,3,4- tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on- Methansulfonat, amorph.

In analoger Weise werden
7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methy-l- 4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat
5,7-Dichlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on
5,7-Dichlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on
7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-- phenylisochinolin-6-yl)chinolin-2-on
5,7-Dichlor-1,2-di hydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 4-phenylisochinolin-6-yl)chinolin-2-on
7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-- phenylisochinolin-8-yl)-chinolin-2-on
5,7-Dichlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R ,S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 4-phenylisochinolin-8-yl)-chinolin-2-on
hergestellt.

I) (-)-7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat

67,7 mg (-)-2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in 3 ml ge­ trockneten THF gelöst. Unter Rühren werden 0,3 ml einer 1 molaren Lösung, bestehend aus KN[Si(CH₃)₃]₂ und THF, unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur (10°C zugetropft. Das durch die Reaktion gebil­ dete Produkt fällt kristallin aus. Die Reaktionslösung wird etwa 12 Stun­ den stehen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum­ rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und die wäßrige Lösung im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert.

Der Rückstand wird mit 2 ml getrocknetem Ethanol und 0,03 ml Methan­ sulfonsäure kurz aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit viel Ether versetzt, wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute: 59,6 mg (-)-7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on- Methansulfonat, amorph.

[α]_D²⁰ = -7,6°.

m) (+)-7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat

32 mg (+)-2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in 2,5 ml THF gelöst. Unter Rühren werden 0,14 ml einer 1 molaren Lösung, be­ stehend aus KN[Si(CH₃)₃]₂ und THF, unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur <10°C zugetropft. Das durch die Reaktion gebildete Pro­ dukt fällt kristallin aus. Die Reaktionslösung wird etwa 12 Stunden ste­ hen gelassen. Anschließend wird die wäßrige Lösung im Vakuumrotati­ onsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 ml getrocknetem Ethanol und 0,02 ml Methansul­ fonsäure kurz aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit viel Ether versetzt, wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute: 40,2 mg (+)-7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on- Methansulfonat.

[α]_D²⁰ = +11°.

Beispiel 2 7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on a) 3-(2-Cyanophenoxy)-phenylessigsäureethylester

4,23 g (35 mmol) 2-Fluorbenzonitril, 6,3 g (35 mmol) 3-Hydroxyphenyl­ essigsäureethylester und 4,84 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren auf eine Temperatur von 160°C erhitzt, wobei eine Umsetzung zu 3-(2-Cyanophenoxy)- phenylessigsäureethylester erfolgt. Es wird unter Beibehaltung der Temperatur drei Stunden nachgerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 150 ml Wasser versetzt und mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmit­ tels wird das Produkt als Öl erhalten.

b) 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethylester

8 g des erhaltenen 3-(2-Cyanophenoxy)-phenylessigsäureethylesters werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3,5 g eines Pd-C-5%-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum­ rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Ether gelöst. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und der Ether erneut abdestilliert.

Ausbeute: 7,3 g 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethyl­ ester, Öl.

c) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethylester

7,3 g des als Rückstand erhaltenen 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenyl­ essigsäureethylesters (25 mmol) wird in 5,7 ml 95-%iger (150 mmol) Ameisensäure gelöst. Diese Reaktionslösung wird auf eine Temperatur von 80°C erhitzt. Unter Rühren werden langsam 5,6 ml 37%-ige Formaldehydlösung innerhalb einer halben Stunde zugetropft und etwa 12 Stunden bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Bicarbonatlösung auf ei­ nen basischen pH-Wert eingestellt, anschließend mit Methyl-t- butylether extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser und mit einer NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Ether wird abdestilliert. Das Produkt wird als Öl erhalten. Dieses wird chromatographisch mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Methyl-t-butylether und Methanol (5%), worin 0,3% NH₄OH gelöst sind, als Laufmittel aufgetrennt.

d) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure

Der durch die vorhergehende Reaktion erhaltene 3-(2-Dimethylamino­ methylphenoxy)-phenylessigsäureethylester wird in 20 ml 25%iger Salzsäure gelöst und fünf Stunden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Das Lö­ sungsmittel wird erneut bis zum Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei das Produkt kristallin erhalten wird. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und luftgetrock­ net.

Ausbeute: 2,1 g 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure.

Smp.: 205-208°C.

e) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäurechlorid

2 g (6 mmol) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure werden mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und unter Rühren und Rück­ fluß eine ½ Stunde erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Va­ kuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Toluol aufgenommen und erneut abdestilliert.

f) 2-[3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl)-acetamido]-4-chlor­ benzoesäuremethylester

Das in der vorhergehenden Reaktion als Rückstand erhaltene 3-(2- Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäurechlorid wird in 30 ml Dichlorethan gelöst und nach der Zugabe von 1,1 g 2-Amino-4- chlorbenzoesäuremethylester für die Dauer einer Stunde unter Rück­ flußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhal­ tene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Sodalösung, Wasser und anschließend mit einer NaCl-Lösung gewaschen. Die or­ ganische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird chromatographisch mit Methyl-t- butylether/Methanol (5%)/NH₄OH (0-0,3%) als Laufmittel aufgetrennt.

g) 7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

1,2 g (2,6 mmol) des durch die vorhergehende Reaktion gebildeten 2- [3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl)-acetamido]-4-chlor­ benzoesäuremethylesters werden in 45 ml getrocknetem THF gelöst. Unter Argonatmosphäre werden bei einer Temperatur niedriger als 10 °C langsam unter Rühren 5,5 ml (5,5 mmol) einer 1 molaren KN[Si(CH₃)₃]₂-Lösung in THF zugetropft. Es wird etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Es wird etwas Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuumro­ tationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ether extrahiert. Anschließend wird die wäßrige alkalische Lösung mit 25-%-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, wobei das Produkt ausgefällt wird. Das Wasser wird abgetrennt und anschließend das Produkt nochmals mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird luftgetrocknet.

Ausbeute: 1,1 g 7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]- 1,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-on (Rohprodukt).

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 n beschrieben, wird aus einer Pro­ be des hergestellten 7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)- phenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-ons das entsprechende Methansulfonat hergestellt.

In analoger Weise werden
5,7-Dichlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1,2-dihydro-- 4-hydroxychinolin-2-on,
7-Chlor-3-[3-(3-dimethylaminoethylphenoxy)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)phenyl]-1,2-dihydro-4-- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-3-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
hergestellt.

Beispiel 3 7-Chlor-3-[3-(dimethylaminophenyimethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on a) 3-(Hydroxyphenylmethyl)-phenylacetonitril

Aus im Handel erhältlichem 3-Methylbenzophenon wird, wie in Eur. J. M. C. 9, 381(1974) beschrieben, 3-(Hydroxyphenylmethyl)- phenylacetonitril hergestellt.

b) 3-(Chlor-phenyl-methyl)-phenylacetonitril

9 g (40 mmol) 3-(Hydroxyphenylmethyl)-phenylacetonitril werden in 150 ml Toluol gelöst und unter Rühren mit 5,8 ml (80 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Stunde unter Rückflußbedingungen gerührt. Dabei werden am Anfang etwa 50 ml Toluol über einen Wasserabscheider abgetrennt. Mit einem Vakuumrotationsverdampfer wird nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel abgetrennt. Bei dem Rückstand handelt es sich um 3-(Chlor-phenyl-methyl)-phenylacetonitril.

c) 3-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-phenylacetonitril

Ohne weitere Aufarbeitung wird der in der vorhergehenden Reaktion erhaltene Rückstand mit 80 ml einer 20%-igen Dimethylaminlösung in Methanol versetzt. Die Reaktionslösung wird für etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, die Etherphase mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die Etherphase nochmals mit 2 n HCl gewaschen. Die Etherphase, die noch unumgesetztes 3-(Chlor-phenyl- methyl)-phenylacetonitril enthalten kann, wird verworfen und die salz­ saure wäßrige Phase wird mit konzentrierter NaOH-Lösung alkalisch eingestellt. Es wird mit Ether extrahiert, die Etherphase nach dem Trocknen filtriert. Der Ether wird abdestilliert.

Ausbeute: 3,5 g 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylacetonitril, Öl.

d) 3-(Dimethyl-amino-phenyl-methyl)-phenylessigsäure

3,3 g 3-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-phenylacetonitril werden in ei­ nem Gemisch, bestehend aus 25 ml konzentrierter Schwefelsäure, 25 ml Eisessig und 25 ml Wasser, aufgenommen und unter Rühren etwa 20 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittelge­ misch wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Anschlie­ ßend wird mit soviel BaCl₂-Lösung (ca. 80 g BaCl₂) versetzt, bis das Filtrat der über Kieselgur abgesaugten Fällung keinen BaSO₄-Nieder­ schlag mehr zeigt. Das Filtrat wird im Vakuumrotationsverdampfer bis zum Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethanol aufge­ schlämmt, die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird er­ neut bis zum Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch eingestellt. Diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethan- Phase wird getrocknet. Nach dem trocknen wird das Dichlormethan ab­ destilliert. Es werden 1,8 g eines Öls erhalten, das dem Ethylester ent­ spricht. 1,7 g dieses Öls werden in 20 ml 25-%-iger Salzsäure drei Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Anschließend wird diese Lösung im Vakuumrotationsverdampfer bis zu Rückstand abdestilliert, wodurch die hergestellte 3-(Dimethylaminophenylmethyl)- phenylessigsäure als amorphes Produkt erhalten wird.

Ausbeute: 1,6 g zur 3-(Dimethyl-amino-phenyl-methyl)-phenylessig­ säure.

e) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäurechlorid

1,5 g 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäure werden unter Rühren in 15 ml Thionylchlorid 1/2 Stunde auf Rückflußtemperatur er­ hitzt. Nicht in der Reaktion verbrauchtes Thionylchlorid wird abdestil­ liert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut destilliert.

f) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4-chlor­ benzoesäuremethylester

Das im vorhergehenden Beispiel hergestellte 3- (Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäurechlorid wird ohne vor­ herige Reinigung in 30 ml Dichlorethan gelöst. Es werden 0,9 g (5 mmol) 2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylester hinzugefügt und etwa 1/2 Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan auf­ genommen, mit Wasser, Sodalösung und NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende Öl chromatographisch an einer mit Kieselgel ge­ füllten Säule mit einem Laufmittel, bestehend aus Dichlormethan, 1-2 % Methanol und 0,1-0,2% NH₄OH, aufgetrennt.

Ausbeute: 2,1 g 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4- chlor-benzoesäuremethylester, Öl.

g) 7-Chlor-3-[dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

2,0 g (4,6 mmol) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4- chlor-benzoesäuremethylester werden in 15 ml THF gelöst. Unter leichter Kühlung werden 15 ml einer 1 molaren Lösung, bestehend aus KN[Si(CH₃)₃]₂ und THF, unter Rühren zugetropft. Es wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die so erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan gewaschen und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Zur weite­ ren Aufreinigung des erhaltenen braunen Öls wird das Produkt mit Et­ hanol aufgenommen, mit etherischer Salzsäure angesäuert, mit viel Ether verrieben und das erhaltene Produkt abgesaugt.

Ausbeute: 0,2 g 7-Chlor-3-[dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2- dihydro-4-hydroxychinolin-2-n-Hydrochlorid, Dihydrat.

Smp.: ∼20°C.

In analoger Weise werden
5,7-Dichlor-3-[3-(dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(methylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(methylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(isopropylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
und
5,7-Dichlor-3-[-(isopropylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
hergestellt.

Beispiel 4 7-Chlor-3-[4-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on a) 4-Brommethylphenylessigsäure

400 g (2,66 mol) p-Tolylessigsäure und 0,5 g Azodiisobuttersäurenitril werden bei Raumtemperatur in 4 l Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Unter Bestrahlung mit einer 500 W-Photolampe und Rühren werden langsam 144 ml (2,8 mol) Brom inner­ halb einer Stunde zugetropft. Es wird für eine Stunde bei Rückflußtem­ peratur nachgerührt. Anschließend wird mit Eis abgekühlt. Nach zwei Stunden wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Petrolether nachgewaschen und an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 436 g 4-Brommethylphenylessigsäure (71, 4% der Theorie).

Smp.: 175-177°C.

b) 4-Brommethylphenylessigsäureethylester

453 g (1,98 mol) 4-Brommethylphenylessigsäure werden in 5 l Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam unter Rühren bei Raumtem­ peratur 250 ml Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur auf et­ wa 30°C ansteigt. Es wird für etwa 12 Stunden nachgerührt. Anschlie­ ßend wird die Reaktionslösung im Vakuumrotationsverdampfer auf etwa 2 l eingeengt und mit etwa 10 l Wasser verrührt, wodurch eine Emulsion erhalten wird. Letztere wird mit 5 l Methyl-t-butylether extrahiert. Die or­ ganische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencar­ bonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Ether im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert.

Ausbeute: 478 g 4-Brommethylphenylessigsäureethylester, gelbes Öl (93,8% der Theorie).

c) 2-(4-Formylphenyl)-essigsäureethylester

25,7 g (0,1 mol) 4-Brommethylphenylessigsäureethylester und 28 g (0,2 mol) Hexamethylentetramin werden in 200 ml 20-%iger Essigsäure gelöst und unter Rühren auf 100°C erwärmt. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktionslösung für vier Stunden gerührt. Man läßt die Reaktions­ lösung erkalten und gibt soviel Natriumcarbonat hinzu, bis eine gesät­ tigte Lösung erhalten wird. Die so erhaltene Lösung wird mit Ether ex­ trahiert. Die Etherphase wird getrocknet und anschließend wird der Ether im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand (Öl) wird chromatographisch an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit ei­ nem Methyl-t-butylether/Ether-Gemisch als Elutionsmittel gereinigt.

d) (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hydroxymethyl-4- phenylessigsäureethylester

3 ml (20 mmol) N,N-Dimethylbenzylamin werden in 20 ml Diethylether gelöst. Unter Argonatmosphäre werden bei Raumtemperatur langsam unter Rühren 25 ml einer 6 molaren n-Butyllithium-Lösung (40 mmol) zugegeben. Es wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Zu der erhaltenen Lösung werden bei etwa 0°C unter Argonatmosphäre langsam 3,84 g 2-(4- Formylphenyl)-essigsäureethylester gelöst in 20 ml Diethylether zuge­ tropft. Es wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. An­ schließend wird die so erhaltene Lösung vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser und einer NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in Ether gelöst und einer 1 NHCl extrahiert Aus der Etherphase werden nach dem Abdestillieren des Ethers 2 g Öl erhalten. Die saure wäßrige Phase wird mit einer Natriumcarbonatlö­ sung alkalisch eingestellt, mit Ether extrahiert und die so erhaltene or­ ganische Phase nacheinander mit Wasser und einer NaCl-Lösung ge­ waschen. Die Etherphase wird getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethers im Vakuumrotationsverdampferwerden weitere 3,8 g Produkt er­ halten.

Ausbeute: 3,8 g (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hydroxymethyl- 4-phenylessigsäureethylester, Öl.

e) (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-methyl-4-phenylessigsäure­ ethylester

40 ml Trifluoressigsäure werden auf eine Temperatur von 0 bis 5°C ge­ kühlt. Unter Argonatmosphäre und Rühren werden langsam unter Bei­ behaltung der Temperatur portionsweise 2 g (53 mmol) NaBH₄ einge­ tragen. Nachdem die Temperatur auf etwa 15°C erhöht worden ist, werden langsam 3,8 g (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- hydroxymethyl-4-phenylessigsäureethylester, gelöst in 30 ml Dichlor­ methan, zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, auf Eis gegeben und mit konzentrierter NaOH-Lösung auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit einer NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet. Das Lö­ sungsmittel wird in einem Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert und der so erhaltene Rückstand in Methyl-tert.-butylether gelöst und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein gelbliches Öl er­ halten, das chromatographisch an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Methyl-tert.-butylether und Dieethylether, als Elutionsmittel gereinigt wird.

Ausbeute: 700 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-methyl-4- phenylessigsäure-ethylester.

f) (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-methyl-4-phenylessigsäure

600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-methyl-4-phenylessig­ säure-ethylester werden in 15 ml 25-%iger Salzsäure gelöst und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Im Vakuumrotationsverdampfer wird die Säure abdestilliert, der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut abdestilliert.

Ausbeute: 600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-methyl-4- phenylessigsäure (Hydrochlorid).

g) (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4-phenyl-acetamido-2-(4- chlorbenzoesäuremethylester)

600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-methyl-4- phenylessigsäure (Hydrochlorid) werden für eine ½ Stunde mit 10 ml Thionylchlorid unter Rückflußbedingungen erhitzt. Diese Lösung wird im Vakuumrotationsverdampfer bis zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und das Toluol erneut abdestil­ liert. Das so erhaltene Säurechlorid wird in 10 ml Dichlormethan aufge­ nommen. Es werden 353 mg 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester zugegeben und für eine Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuumrotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit Sodalösung, Wasser und NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuumrotationsver­ dampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methyl-tert.-butylether aufgenommen. Die ungelösten Bestandteile werden abfiltriert. Das Fil­ trat wird im Vakuumrotationsverdampfer destilliert und das als Öl erhal­ tene Produkt wird chromatographisch an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehen aus Methyl-tert.- butylether, Ether und etwa 1% Methanol gereinigt.

Ausbeute: 500 mg (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4-phenyl- acetamido-2-(4-chlorbenzoesäuremethylester), Öl.

h) 7-Chlor-3-[4-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on-Dimethansulfonat

500 mg (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4-phenyl-acetamido-2-(4- chlorbenzoesäuremethylester) werden in 20 ml getrocknetem THF ge­ löst. Unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur von < 10°C werden unter Rühren langsam 2,5 ml einer 1 molaren KN[Si(CH₃]₃)₂-Lösung in THF zugegeben. Für etwa 12 Stunden wird bei Raumtemperatur nach­ gerührt. Es bildet sich ein feiner Niederschlag, der durch Zugabe von Methanol wieder in Lösung geht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum­ rotationsverdampfer bis zum Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Ether gewaschen. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit 25-%iger HCl auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, wobei das Produkt ausfällt. Das überstehende Wasser wird abdekantiert und das Produkt mehrmals mit Wasser verrieben. An­ schließend wird das Produkt abgesaugt und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 3 ml Methanol gelöst und mit 0,13 ml Methan­ sulfonsäure versetzt. Diese Lösung wird in 400 ml Diethylether einge­ rührt, wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute 360 mg 7-Chlor-3-[4-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]- 1,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-on-Dimethansulfonat.

Smp.: etwa 100°C (Schäumen).

In analoger Weise wird
5,7-Dichlor-3-[4-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4-- hydroxychinolin-2-on hergestellt.

Weiterhin wurden in analoger Weise
7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4-- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4-- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(4-dimethyl aminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-3-phenoxyphenyl)-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
hergestellt.

Beispiele pharmazeutischer Formulierungen Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffs der Formel I und 5 g Dinatriumhy­ drogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6.5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffs der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffs der Formel I, 9.38 g NaH₂PO₄2H₂O, 28.48 g Na₂HPO₄12H₂O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6.8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I mit 99.5 g Vaseline un­ ter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Laktose, 1.2 kg Kartof­ felstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragent und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekap­ seln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (10)

1. Chinolin-2-(1H)-on-Derivate der Formel I worin
R¹ H, Hal, A oder OA,
R² H, Hal, A oder OA,
R³ H, Hal, A oder OA
R⁴ H, -(CH₂)_m-NR⁶R⁷,
R⁵ H, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷,
R⁶ H, A oder zusammen mit R⁷ -(CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-,
R⁷ H, A
oder
-(CH₂)_m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring B oder D oder zusammen mit R⁶ -(CH₂)₄- bzw. -(CH₂)₅-,
X -CHR⁵-, -NR⁵-, -O-, -S-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder J,
m 1-3 und
n 0-3
bedeuten,
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander alle Be­ deutungen annehmen können, jedoch mindesten einer der beiden Reste R⁴ oder R⁵ die Bedeutung -(CH₂)_m-NR⁶R⁷ bzw. -(CH₂)_n-NR⁶R⁷ haben,
deren möglichen Enantiomere, sowie deren Salze.

2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I ge­ mäß Anspruch 1.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2

• a) 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-(R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolinyl)-phenyl]-chinolin-2-on.

4. Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-(1H)-on-derivaten der For­ mel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III worin R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und G eine Cyano-Gruppe oder eine reaktive Carboxylat-Gruppe ist, mit ei­ ner Verbindung der Formel IV worin R³, R⁴ und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und Q eine reaktive Carboxylatgruppe ist,
zu einer Verbindung der Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeu­ tungen haben, und G eine Cyano-Gruppe oder eine reaktive Carboxy­ lat-Gruppe ist, umgesetzt wird, die ihrerseits in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhexamethyldisilazid, zu einer Verbin­ dung der Formel I cyclisiert wird,
oder
daß zur Herstellung einer der besagten Verbindungen der Formel I ei­ ne Verbindung der Formel III, in der G eine Alkylestergruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, in der Q eine eine Alkylestergruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkyl bedeu­ tet,
zu einer Verbindung der Formel V worin R¹, R², R³ und R⁴ und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeu­ tungen haben, und Q¹ eine reaktive Carboxylatgruppe ist, umgesetzt wird, die in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird,
oder
daß zur Herstellung einer der besagten Verbindungen der Formel I ei­ ne Verbindung der Formel VII worin R³, R⁴ und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist,
mit einer Verbindung der Formel VIII worin R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI worin R¹ bis R⁴ und X die oben genannten Bedeutungen haben, um­ gesetzt wird, die zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird, die in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.

5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An­ spruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Enantiomere oder Dieastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.

6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder ihrer Enantio­ mere oder Diastereomere zur Herstellung eines Arzneimittels.

8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung Krankheiten, die durch Fehlfunktionen und Störungen des Zentralnervensystems hervorgerufen werden.

9. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Folgen von Schlaganfällen oder Hirntraumen.

10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder ihrer Enantio­ mere oder Diastereomere zur Bekämpfung von Krankheiten.