DE1953342C3 - 1 -(3-Cyan-3,3-diphenylpropy1)-4phenylisonipecotinsäure - Google Patents

Description

Der Rizinusöltest mit weiblichen Ratten wurde als direktes Maß der Antidiarrhö-Wirksamkeit der Ver-

suchssubstanzen benutzt. Den nüchternen Ratten

ao wurden orale Dosen von Diphenoxylsäure (Bereich: 0,05 bis 40,0 mg/kg), Diphenoxylat (Bereich: 0,04 bis 160 mg/kg) oder Codein (Bereich: 0,31 bis 320 .tig/kg)

Gegenstand der Erfindung ist l-(3-Cyan-3,3-di- verabreicht. 1 h danach wurde jedem Tier 1 ml Riziphenylpropyl)-4-phenylisonipecotinsäure und deren nusöl oral gegeben. Die fäkalen Abscheidungen wurtherapeutische wirksame Säureadditionssalze. »5 den 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Rizinusöl-

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Ver- Gabe geprüft. Kriterium für die Wirksamkeit des fahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das da- Mittels war die Abwesenheit von Diarrhö. Die Erdurch gekennzeichnet ist, daß man einen nieder- gebnisse zeigen, daß Diphenoxylsäure (niedrigste molekularen Alkylester der betreffenden Säure in an ED₅₀ ~ 0,04 mg/kg) ungefähr fünfmal so wirksam ist lieh bekannter Weise verseift und die so erhaltene 30 wie Diphenoxylat (niedrigster ED₅₀ ~ 0,20 mg/kg) freie Säure gewünschtenfalls in ein therapeutisch wirk- und hundertmal wirksamer als Codein (niedrigste sames Säureadditionssalz überführt. ED₅₀ ~ 4,00 mg/kg) ist.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung 2. Messung der akuten Toxizität neben den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen be- 35

stehen. Die akute orale Toxizität von Diphenoxylsäure, Di-

l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phenyIisonipeco- phenoxylat und Codein wurde bei 220 männlichen tinsäure und ihre therapeutisch wirksamen Säure- Ratten gemessen. 1, 3 und 7 Tage nach der Behandadditionssalze sind äußerst wirksame Inhibitoren der lung wurde die Mortalität notiert und die LD₅₀-Werte gastrointestinalen Propulsion und Defäkation und da- 40 errechnet:

her wirksam für die Behandlung der Diarrhö. Die

intidiarrhöische Wirkung dieser Verbindungen wurde Tage LD,₀-Werte

tn Versuchstieren beispielsweise nach der folgenden Diphenoxyl- Diphenoxylat Codein

Methode festgestellt: Junge weibliche Wistar-Ratten säure

(Körpergewicht 230 bis 250 g) läßt man über Nacht 45

fasten. Am Morgen erhält jedes Tier oral eine be- 1 >320 >640 417

•timmte Dosis (40, 20, 10, 5, 2,5,1,25, 0,63, 0,31, 0,16, 3 >320 >640 427

0,08, 0,04 mg/kg) der zu testenden Verbindung 7 149 221 427

(10 ml/kg). Eine Stunde später erhält jedes Tier oral

1 ml Rizinusöl. Jedes Tier wird in einem Einzelkäfig 50 3. Therapeutischer Index

gehalten. In verschiedenen Zeitabständen (1, 2, 3, 4, 6 _. __ _n _ „, . .

und 8 Stunden) nach der Einnahme des Rizinusöls Die ED₅₀/LD₅₀-Werte sind:

wird festgestellt, ob Diarrhö vorliegt. Bei mehr als Diphenoxylsäure 1:4000

95% von 250 Vergleichstieren wird 1 Stunde nach der Diphenoxylat 1:1000

Behandlung mit Rizinusöl starke Diarrhö festgestellt. 55 Codein 1.100

Bei Zugrundelegung dieses AUes-oder-Nichts-Kri- _Λ, ...

teriums tritt ein starker positiver Effekt mit der Test- Vergleichsversuche B

verbindung ein, wenn 1 Stunde nach der Rizinusöl- Inhibition der peristaltischen Aktivität des Meerbehandlung bei wenigstens 2 von 10 Ratten pro Do- schweinchen-lleums in vitro.

sierung [= niedrigste effektive Dosis (LED) in mg/kg 60 Ein Abschnitt eines Meerschweinchen-Ileums wurde oral] keine Diarrhö festgestellt wird. Ein Minimum in ein Tyrodebad (100 ml) eingetaucht (37⁰C₁ 95% O₂, von fünf Dosierungshöhen wird pro Wirkstoff ge- 5 % CO₂) und sein Lumen mit einer mit Tyrodelösung geben, wobei jede Dosierungshöhe 10 Ratten an 10 gefüllten Druckfiasche verbunden. Stufenweise Erverschiedenen Tagen verabreicht wird. Beispielsweise höhung (während 50 see) des Drucks in dem Lumen wurde bei dieser Methode für die bevorzugte Verbin- 65 von —5 auf 20 mm H₂O und gleichzeitiges Füllen des dung l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisoni- Abschnitts verursachte anfangs eine Erh<3hung der pecotinsäurehydrochlorid eine LED von 0,02 mg/kg Spannung der longitudinalen l^uskelschicht (vororal eefunden. bereitende Phase).

Darauf folgten koordinierte Kontraktionen sowohl der longitudinal·^ als auch der Ringmuskeln, die in peristaltischen Bewegungen mündeten (Leerungsphase), wobei die intestinal·: Flüssigkeit ausgestoßen wurde. Der intraluminare Druck wurde 100 see lang erhöht gehalten und dann auf —5 mm gesenkt. Dann wurde die Badflüssigkeit ausgetauscht. Dieser Zyklus wurde alle 7,30 min, insgesamt sieben Mal, wiederholt.

Diphenoxylsäure wurde in Konzentration von 0,00016 bis 0,005 mg/1, Diphenoxylat in Konzentration von 0,02 bis 1,25 mg/1 untersucht. Das Lösungsmittel war Wasser mit 18 mg/1 Natriumcarboxymethylcellulose und 5 mg/1 Polysorbate 80.

Die Wirkstoffe wurden 3 min vor dem 4. Zyklus in einer Menge von 0,25 ml zur Badflüssigkeit gegeben und am Esde dieses Zyklus entfernt. Die Wirkungen wurden während des 4. Zyklus in Anwesenheit der Wirkstoffe und während der Zyklen 5 bis 7 nach deren Entfernungen beobachtet.

Als Ergebnis wurde gefunden, daß die inhibitorischen Wirksamkeiten beider Wirkstoffe auf das isolierte Ileum qualitativ ähnlich sind, Diphenoxylsäure jedoch bei viel niedrigeren Dosen wirksamer ist als Diphenoxylat (eine 50%ige Inhibition wurde mit 0,00125 mg/1 gegenüber 0,08 mg/1 erreicht). Diphenoxylsäure wirkt unmittelbar, ihre Wirksamkeit wird durch Waschen aufgehoben. Dagegen vergrößert sich die Wirksamkeit von Diphenoxylat bei nachfolgendem Waschen.

Herstellungsbeispiel

Zu einer Lösung von 5,52 Teilen tert.-Kaiiumbutanolat in 60 Teilen Dimethylsulfoxid werden 1,7 Teile Ä&yl-l-(3-cy&n-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipecotat-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf einem ölbad (90⁰C) gtrührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt (30⁰C) und unter Rühren in 180 Teile Wasser gegossen. Nach zwei Extraktionen mit Benzol wird die wäßrige Phase mit

ίο Eisessig unter Rühren bis zu einem pH-Wert von 6,5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in 50 Teilen 0,4 η Kalilauge gelöst und erneut mit Eisessig ausgefällt. Die rohe freie Base wird abfiltriert und in einem Gemisch von 2-Propanol und Chloroform gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gemischt, das erneut abgedampft wird. Der Rückstand wird aus 2-Pro-

ao panol umkristallisiert, wobei l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropylj-^phenylisonipecotinsäure-hydrochlorid erhalten wird.

Die Verbindung stellt ein weißes amorphes Pulver vom Fp. 290⁰C dar, ist in Wasser sehr gering löslich (0,023 /O). gering bis sehr gering löslich in den häufigsten organischen Lösungsmitteln und verdünnten Lösungen organischer oder anorganischer Säuren, schwachlöslich in Chloroform, Tetrahydrofuran und 1 η Natronlauge, gut löslich in Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd.

Claims (3)

Außer der antidiarrhöischen Wirkung haben die Patentansprüche: Verbindungen gemäß der Erfindung eine morphin artige analgetische Wirkung, wie der Rattertschwanz-

1. HS-Cyan-S^-diphenylpropylM-phenylisoni- Einziehtest zeigt, der in Arzneimittelforschung 13, pecotinsäure und deren therapeutisch wirksame 5 S. 502 (1963), beschrieben ist. Bei dieser Methode hat Säureadditionssalze. 1- (3-Cyan-3,3 - dipbenylpropyl) - 4 - phenylisonipecotin-

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ge- säure-hydrochlorid eine LED von etwa 2,5 mg/kg maß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man oral.

einen niedermolekularen Alkylester der betreffenden Vergleichsversuche A

Säure in an sich bekannter Weise verseift und die so io

erhaltene freie Säure gewünschtenfalls in ein thera- Vergleich von l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phe-

peutisch wirksames Säüreadditionssalz überführt. nylisonipecotinsäure-hydrochlorid (Diphenoxylsäure)

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung mit ihrem Äthylester (Diphenoxylat) und Codein bei gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharma- Diarrhö von Ratten.

zeutischen Hilfsstoffen. :₅