DE19528524A1 - Calciumhaltiges Mittel zur intestinalen Phosphatbindung und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Calcium-haltiges Mittel zur intestinalen Phosphatbindung und Verfahren zu seiner Herstellung.

Besonders geeignet ist das Mittel zur Vermeidung und Behandlung der Hyperphosphatämie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten mit und ohne Blutwäsche (= Dialysebehandlung). Infolge der mangelnden Ausscheidekapazität der Niere reichert sich bei niereninsuffizienten Patienten Phosphat im Organismus in unerwünschter Menge an und es kommt zu erhöhten Phosphatspiegeln im Blut (= Hyperphosphatämie). Auch bei Patienten, die mittels Hämo- oder Peritonealdialyse behandelt werden, kommt es in den meisten Fällen zu einer Hyperphosphatämie, da es auch durch die künstliche Blutwäsche nicht gelingt, genügend Phosphat zu entfernen. Diätetische Maßnahmen, nämlich eine verminderte Phosphataufnahme mit der Nahrung, sind ebenfalls meistens erfolglos.

Die Hyperphosphatämie stellt einen wesentlichen Faktor in der Entwicklung des sekundären Hyperparathyroidismus und damit der renalen Osteopathie bei niereninsuffizienten Patienten mit oder ohne Blutwäsche dar.

Wegen der mangelnden Ausscheidungskapazität von Phosphat durch eine insuffiziente Niere, bzw. die Dialyse-Behandlung muß daher die intestinale Resorption des mit der Nahrung zugeführten Phosphats verringert werden. Dies geschieht durch Mittel, welche die intestinale Resorption von Phosphat vermindern und damit den Blut-Phosphat-Spiegel senken.

Zur intestinalen Phosphatbindung werden beispielsweise Aluminiumhydroxide und andere Aluminiumsalze benutzt, welche im Magen-Darm-Trakt mit dem dort vorhandenen Phosphat unlösliches Aluminiumphosphat bilden, das dann über den Stuhl ausgeschieden wird. Diese Aluminium-haltigen Phosphatbinder sind zwar gut wirksam in der Bindung von Phosphat, setzen jedoch auch Aluminium-Ionen frei, die in einem gewissen Umfang resorbiert werden. Nach einigen Jahren kann dieses in den Organismus aufgenommene Aluminium beträchtliche unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen aufgrund einer Überlastung des gesamten Organismus durch Aluminium, z. B. Enzephalopathien oder Osteomalacien mit einer Tendenz zu spontanen Frakturen.

Aufgrund der gefährlichen Nebenwirkungen Aluminium-haltiger Phosphatbinder werden zunehmend Calciumsalze zur intestinalen Phosphatbindung eingesetzt wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumcitrat, Calciumlactat, Calciumalginat, Calciumglukonat, wodurch die Nebenwirkungen von Aluminium-haltigen Phosphatbindern vermieden werden.

Die obenerwähnten Calciumsalze binden das im Magen-Darm-Trakt enthaltene Phosphat als unlösliches Calciumphosphat und entziehen es so der Resorption und Aufnahme in den Organismus. Das Auftreten einer Hyperphosphatämie wird verringert bzw. vermieden, falls die Calciumsalze ausreichend hoch dosiert werden.

Aber auch Calciumsalze besitzen in ihrer therapeutischen Anwendung Probleme, nämlich ihre notwendige hohe Dosierung, die zu Compliance-Problemen sowie zu Hypercalciämien, d. h. pathologisch erhöhten Blutwerten von Calcium, führen.

Die Phosphatbindung der Calciumsalze läuft letztlich nach folgender Gleichung ab:

3 Ca²⁺ + 2 PO₄^3- → Ca₃(PO₄)₂

Daraus folgt, daß die Menge an Phosphat, die theoretisch gebunden werden kann, vom Calciumgehalt des verwendeten Calciumsalzes abhängt. Eine Ausnahme macht dabei das unlösliche Calciumcarbonat, das erst im Magen von der Salzsäure des Magens gelöst werden muß, um dann als gelöste Ca²⁺-Ionen Phosphat zu binden.

Daraus lassen sich für Calciumsalze folgende theoretische Phosphatbindungen pro Gramm Calciumsalz errechnen.

Tabelle

Calciumgehalt (in Prozent) verschiedener Calciumsalze und daraus errechnete theoretische maximale Phosphatbindekapazität pro Gramm

Aus der Tabelle geht hervor, daß Calciumacetat der günstigste Calcium-haltige Phosphatbinder sein sollte, da bei Verwendung von Calciumlactat fast die doppelte und bei Calciumglukonat und Calciumalginat fast die dreifache Menge (in Gramm) eingenommen werden muß, um die gleiche Phosphatbindung wie mit Calciumacetat zu erreichen. Eine niedrige Dosierung ist immer erwünscht, da dadurch die Compliance der Patienten für die Einnahme erhöht wird.

Daher hat sich auch unter den Calcium-haltigen Phosphatbindern Calciumacetat weitgehend durchgesetzt.

Die Calciumsalze, darunter auch Calciumacetat, haben jedoch auch Nebenwirkungen. Insbesondere kommt es zu wegen gesteigerter Calciumzufuhr zu einer erhöhten Calciumresorption. Diese Calciumresorption wird noch verstärkt, falls, wie bei diesen Patienten oft unerläßlich, noch Viatmin D bzw. Vitamin D-Derivate wie Calcitriol oder 1-alpha Vitamin D₃ eingenommen werden müssen. Es können unerwünscht hohe Blutspiegel an Calcium auftreten, die sich zu lebensbedrohlichen Hypercalciämien entwickeln können.

Die unerwünschte Calciumresorption ist letztlich darin begründet, daß sich die Calciumsalze im Magen-Darm-Trakt in Form von Calcium-Ionen lösen und sich dann zwar wie gewünscht mit den dort vorhandenen Phosphat-Ionen zu unlöslichem Calciumphosphat verbinden, überschüssige Calcium-Ionen jedoch resorbiert werden. Dies ist mit den bisher bekannten wirksamen Phosphatbindern, insbesondere mit Calciumacetat, nicht zu vermeiden, weil in keinem Fall vorher festgestellt werden kann, ob im Magen- Darm-Trakt sich ein Überschuß oder ein Unterschuß von Phosphat vorhanden ist.

Ist im Verhältnis zu Calcium zuviel Phosphat vorhanden, wird unerwünscht Phosphat resorbiert. Ist jedoch ein Überschuß des Calcium-haltigen Phosphatbinders vorhanden, wird dann zwar kein Phosphat, dafür aber Calcium aus dem Calcium-haltigen Phosphatbinder resorbiert.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein wirksamer Calcium-haltiger Phosphatbilder, der seine Phosphatbindungs-Eigenschaften nur so lange entwickelt, wie Phosphat vorhanden ist, jedoch kein oder nur sehr wenig Calcium freisetzt, falls kein Phosphat mehr vorhanden ist. Damit soll eine wirksame Phosphatbindung ohne eine wesentliche Freisetzung von Calciumionen erreicht werden und dadurch das Auftreten von Hypercalciämien weitgehend vermieden wird.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung wird dadurch erreicht, daß ein wasserlösliches Calciumsalz aus der Gruppe der -Acetate, -Citrate, -Lactate und/oder -Glukonate, bevorzugt Calciumacetat, mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, der sich vorwiegend nur in Gegenwart von Phosphat löst, umhüllt wird. Dies hat zur Folge, daß das wasserlösliche Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, im Magen-Darm-Trakt unlöslich bleibt und dadurch keine resorbierbaren Calciumionen freisetzen kann, falls kein Phosphat vorhanden ist. Die das Calciumsalz umgebende Hülle ist stabil gegen Säuren, z. B. die Magensäure, und im neutralen bis leicht alkalischen Milieu des Darms (pH ca. 7-8), löst sich jedoch in Gegenwart von Phosphat und erlaubt dann erst die gewünschte Reaktion von Calcium mit Phosphat zu unlöslichem Calciumphosphat.

Das Ziel wird erreicht, indem das unlösliche Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, mit einer Hülle aus Calciumalginat umgeben wird. Dieses Calciumalginat ist im Vergleich zum als Phosphatbinder verwendeten Calciumsalz nur in sehr geringer Menge vorhanden.

Das so eingesetzte Calciumalginat wird in der vorliegenden Erfindung also als pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt und nicht als therapeutisch effektiver Phosphatbinder, wie beispielsweise in US-Patent 4 689 322 beschrieben.

Um das erfindungsgemäße Ziel zu erreichen, wird daher das als Phosphatbinder einzusetzende Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, mit einer Hülle von Calciumalginat umgeben (Abb. 1).

Die Hülle aus Calciumalginat ist unlöslich in Säure und Wasser, jedoch löslich in Phosphatlösung.

Wird daher im Verhältnis zu der im Magen-Darm-Trakt vorliegenden Menge an Phosphat ein Überschuß des erfindungsgemäßen Phosphatbinders verabreicht, so bleibt der überschüssige Phosphatbinder ungelöst und wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Es treten dadurch keine gelösten Calciumionen auf und die unerwünschte Calciumresorption wird verhindert. Der calciumhaltige Phosphatbinder reagiert nur so lange, wie Phosphat im Magen-Darm-Trakt vorhanden ist, um die Hülle zu lösen. Dann wird Calcium aus dem Phosphatbinder freigesetzt und es kommt zur erwünschten Phosphatbindung in Form von unlöslichem Calciumphosphat, ohne daß wesentliche Mengen an resorbierbaren Calciumionen freigesetzt werden.

Die Phosphatbindung wird daher durch das im Magen-Darm-Trakt vorhandene Phosphat gesteuert in Form eines rückgekoppelten Prozesses. Solange Phosphat im Magen-Darm- Trakt vorhanden ist, ist der calciumhaltige Phosphatbinder wirksam. Ist kein Phosphat mehr vorhanden, bleibt das Calciumsalz ungelöst und damit wird eine Calcium-Resorption verhindert (Abb. 2).

Das erfindungsgemäße Mittel kann beispielsweise als eine mit Calciumalginat überzogene Tablette, Mikrotablette, Mikrokapsel, überzogenes Granulat etc. vorliegen. Entscheidend ist, daß dabei erfindungsgemäß das als Phosphatbinder eingesetzte Calciumsalz mit einer Hülle aus Calciumalginat überzogen ist.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels erfolgt in an sich bekannter Weise nach den pharmazeutischen Techniken, nach denen Granulate, Tabletten, Mikrotabletten, Mikrokapseln etc. hergestellt werden (siehe dazu beispielsweise: K. H. Bauer et al. Pharmazeutische Technologie, G. Thieme Verlag, 4. Auflage).

Neben Calciumalginat können in der Hülle aus technologischen Gründen auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrolidin etc. enthalten sein. Calciumalginat ist unlöslich in Wasser und in Säuren, jedoch löslich in Bicarbonatlösung. Daher wird die Umhüllung aus Calciumalginat am besten in situ hergestellt, indem das verwendete Calciumsalz, z. B. Calciumacetat, nach bekannten Verfahren mit einer Hülle aus Natriumalginat und/oder Kaliumalginat, die beide wasserlösliche Verbindungen sind, versehen und dann diese Hülle mit einem Calciumsalz, z. B. Calciumchlorid, behandelt wird, wodurch dann in situ die gewünschte Hülle aus Calciumalginat durch Austausch von Natrium- bzw. Kaliumionen mit Calciumionen entsteht.

Auch Alginsäure kann verwendet werden, wobei dann durch Behandlung in an sich bekannter Weise mit Calciumhydoxid die erfindungsgemäße Umhüllung aus Calciumalginat entsteht.

Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Mittel noch in bekannter Weise mit einem Film überzogen werden, um gegebenenfalls die Weiterverarbeitung, bzw. die Einnahme durch den Patienten, zu erleichtern.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne den Anwendungsbereich zu beschränken.

Beispiele Beispiel 1

Es werden Mikrotabletten aus Calciumacetat in bekannter Weise hergestellt. Die Tabletten haben ein Gewicht von jeweils 20 mg. Sie werden mit einer viskosen 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumalginat besprüht und das Wasser teilweise abgedampft. Anschließend werden die Tabletten mit einer konzentrierten Calciumchlorid-Lösung besprüht, wodurch sich die gewünschte Umhüllung aus Calciumalginat bildet. Dieser Vorgang kann gegebenenfalls mehrmals wiederholt werden, um die Dicke der gewünschten Umhüllung einzustellen.

Die so erhaltenen, mit Calciumalginat überzogenen Mikrotabletten bleiben in Wasser, bzw. 0,1n Salzsäure mindestens 2 Stunden stabil, während sie in 0,5% Natriumphosphat- Lösung innerhalb von 45 Minuten unter Bildung von Calciumphosphat zerfallen.

Beispiel 2

Die nach Beispiel 1 erhaltenen Mikrotabletten wurden als solche, bzw. abgefüllt in Hartgelatine-Kapseln 5 Patienten unter Dialysebehandlung 4 Wochen lang verabreicht. Zum Vergleich wurden 5 Dialysepatienten mit dem üblichen, nicht mit Calciumalginat überzogenen Calciumacetat, behandelt. Die Dosierung betrug jeweils 5 g Calciumacetat pro Tag.

In beiden Patientengruppen ergab sich mit Serum-Phosphat-Werten von 5,9 bis 6,9 mg% eine zufriedenstellende Kontrolle der Phosphatspiegel. Während die Serum-Calcium- Werte der mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelten Patienten nach 4 Wochen jedoch zwischen 2,3 und 2,5 mmol/l Calcium lagen, waren diese bei den mit dem üblichen Calciumacetat behandelten Patienten auf 3,0 bis 3,22 mmol/l angestiegen. Damit lag bei diesen Patienten bereits eine deutliche Hypercalciämie vor.

Claims (7)

1. Mittel zur intestinalen Phosphatbindung, bestehend aus Calciumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumsalze mit einer Hülle, bestehend aus Calciumalginat, umgeben sind.

2. Mittel entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Calciumsalze Calciumacetat und/oder Calciumcitrat und/oder Calciumlactat und/oder Calciumglukonat verwendet werden.

3. Mittel entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Calciumsalz Calciumacetat verwendet wird.

4. Mittel entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als überzogenes Granulat und/oder Mikrotablette und/oder Mikrokapsel vorliegt.

5. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle, bestehend aus Calciumalginat, in situ durch Reaktion von Alginsäure und/oder Natriumalginat und/oder Kaliumalginat mit Calciumsalzen hergestellt wird.

6. Verwendung von Calciumsalze, wie z. B. Calciumacetat und/oder Calciumcitrat und/oder Calciumlactat und/oder Calciumglukonat, die mit einer Hülle, bestehend aus Calciumalginat, umgeben sind, zur intestinalen Phosphatbindung und Senkung erhöhter Serum-Phosphat-Werte.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumacetat verwendet wird.