DE1901918A1

DE1901918A1 - Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1901918A1
Application number: DE19691901918
Authority: DE
Inventors: Hardy Kenneth David
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1964-09-03
Filing date: 1969-01-15
Publication date: 1969-09-11
Also published as: DE1545615A1

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DlPL-ING. GERHARD COLDEWEY

8 MÖNCHEN 23 ■ SIEG ESST RASSE 26 · TELEFON 34 50 67 . TELEGRAMM-ADRESSE: INVEN T/MÖNCHEN

15. Jan. 1969

u,Zs B 015

BEEOHAM GROUP ΐ,ΪΜΙΪΒΒ,-Brentford₉ Middlesex^ England

" Penicilline und Verfahren srn ihrer Herstellung "

Zusatz ZM Patent «,„.·>,,<..■>. {Patentanmeldung P 1545615ο2) Priorität«' 19··> Januar 19ßß_? Grossbrltannien* Anmelde-Nr,: 02968/68

In dem Hauptpatent ,·...· (Patentanmeldung P I545&15»2.) v/erden Penicilline der nachstehenden■ allgemeinen Kormal beschrieben

HOOC -X- COKHCHGO, HHo CH — CH C^" ^ U)

R I i I ^CH^

• - - CO— N--—-CHoCOOH

ία welcher R eine Alkyl-_P Aralkyl-* Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet,, d.ie gegebenenfalls substituiert ist_c. und X eiie direkte Bindung oder eine zweiwertige aliphatischen aromatischs oder hetei-ocyelißchej. gegebenenfalls substituierte Gruppe darstellt ο Das Hauptpatent betrifft auch nicht-toxische Salze von Penicillinen dex· Form«! I, Derartige Penicilline sind sehr werS-το·11 als anfcibaltterielle Mittel₈ als Zusatzstoffe au Tierfuttee^ .' -α Mittel ziuf Behandlung von Mastitis beim Vieh sowie als

909837/1523 ^BAD

therapeutische Präparate für Mensch und Tier, insbesondere für die Behandlung von Infektionserkrankungen, welche durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.

Es wurde nun gefunden* dass bestimmte Vertreter von Penicillinen der vorstehenden allgemeinen Formel I besonders günstige iSigenschäften aufweisen* insbesondere bezüglich ihrer fAktivität gegenüber bestimmten. Mikroorganismen des Type Pseüdomonaao ' ;

Demgemäss bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Penicilline der allgemeinen Formel

HOOC -X=. COKHCHCOo WHo OH H

, I ι

und deren nicht-toxische Salaej wobei R eine Alkyl-„ Aralkyl-_C Aryl- oder heteroeycliscne Gruppe bedeutet_t die gegebenenfalls substituiert 'ist',' und X eine direkte BfJRtlung oder eine zweiwei tige aliphatischen aromatische oder heterocyclische _e gegebener falls substituierte Gruppe darstellt nach Patent ₀ _a ο c _o»₀ ο (Patentanmeldung Pol545&-L5°2) weichte dadurch gekennzeichnet si dass R eine Phenyl- oder üäiienylgritppe ist, dass X die Gruppe

^Rl

-Ό - ; cn.

bedeutet ρ wobei R₁ eine Alkyl« ₉ Aryl-_S Aralkyl-_f Aryloxy=· oder eine hetex^ocyelische Gruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder e:ne Alkylgruppe ist₈>und dass das .Wasserstoffatom der an X nen Carbbxylgrupixe .MJQOH gegebenenfalls durch eiii«r Alkyl-,

oder Aralkylgruppe % ersetzt ν 2 ^

909837/1523 ^BAD

Bel den nicht-toxisehen Salzen dieser Penicilline kann es sich um von Metallen abgeleitete Salze handeln, beispielsweise um Natrium-, Kalium-^ Calcium- und Aluminiumealze _a Ferner kann es sich bei den Salzen um Ammoniumsalze oder substituierte Ammoni'imsalze handeln, welche eich beispielsweise von nicht toxischen Aminen wie Trialkylaminen ableiten, beispielsweise von den nach« stehenden Aminent Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenäthylarain, l~Ephenamin_r N,R^{-Dlbenzyläthylendiamin, Dehydroabletylamin und N,N'-Bis-dehyüroabietyläthylendiamin, Bs können für die Salzbildung alle Amine eingesetzt werden, welche auch üblicherweise mit Benzylpenicillin Salze bilden«.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicilline₀ Penicilline der erfindungsgemässen Art, bei welchen R^ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet_f dob-_ (A(Ol. -Alkoxycarbo3!iylac;ylamlno)araXkylpenicilline werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein (X-Aminopenicillin der allgemeinen Formel

Rn CH, CO, NH, CH CH C' (III)

NH₂ j j j ^H3

UU —*·' ' Jj "■■■" -C/HoCOÜH

mit einer reaktionsfähigen Verbindung einer Säure der allgemeinen Formel

R₁-C- COOH (IV)

COOR,

. w:-bsi R_f R₂ und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung Vorzugsweise handelt es sich bei der reaktionsfähigen

90983 7/TS23

BAD

Verbindung einer Säure der Formel IV um ein Säurechlorid„

Das öKArainopenicillin der allgemeinen Formel III kann entweder in einer epimeren Modifikation oder aber als BIr-Misohung eingesetzt werden, wobei sich gezeigt hat, dass im allgemeinen D-Epimere Verbindungen mit der grossten Aktivität liefern·

Erfindungsgemässe Verbindungen,bei denen an X eine freie Carboxylgruppe «COOH gebunden ist _c cl_eh₀ o(<=( Of.-Carboxyacylamino)-aralkylpenicilline,. können hexgestellt werden, indem man den entsprechenden Benxsylester, bei dem also an die Gruppe-CQO-ein Substituent R, gebunden ist, katalytisch hydriert« Andererseits kann man auch Verbindungen mit der freien Carboxylgruppe erhalten, indem man die entsprechenden Arylester, bei denen also an die Carboxylgruppe als Substituent IU eine Arylgruppe gebunden ist, einer milden alkalischen Hydrolyse unterwirft.

Im allgemeinen zeigen Ol((X-Carboxyaey!amino)aralky!penicilline, bei denen das (^Kohlenstoffatom in der Seitenkette die !^Konfiguration aufweistp eine grössere Aktivität als ein oMCohlenstoffatom mit der !-"Konfiguration«.

In den nachstehenden Beispielen wird die Aktivität der hergestellten Penicilline durch die minimale Hemiokonzentration (McIoCo) gegenüber zwei verschiedenen Stämmen A und Ro59 von Pseudomonas pyocyaneus charakterisiert,

Beispiel 1

(a) Monobenzylbenzylmalonat

9»7 g (0._{05'Mol) Benzylmalonsäure werden mit 40 ml trockenem

Äther vermischt und dann mit 5_S95 g (3_P63 ml,- 0,05 Mol) ¹SIiXOn¹Sl- ".. _:. 909837/1523

BAD ORIGiNAL

Chlorid und mit einem 2?ropfen Dimethylformamid behandelte Die Reaktionami8chung wird 3 Stunden lang auf einem Wasserbad unter Bückfluss erhitzt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampfte Der verbleibende liUckstand wird in 4-0 ml frischem trockenen Äther aufgelöst und dann werden auf einmal 5,4 g (5_fO6 ml₈ Oj05 Mol) Benzylalkohol augesetzt und diese Mischung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Lann lässt man die Reaktionsmiachung auf Zimmertemperatur abktifc-· len_s wäscht mit 12,5 ml Wasser und extrahiert mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösungs bis die Extrakte alkalisch reagieren ₀ Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 50 ml Äther gewaschen und dann mit Sa-Salzsäure angesäuert» Das sich abscheidende öl wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahierte Die vereinigten organischen Extrakte werden sorgfältig 6 χ mit je 60 ml Wasser gewaschen» dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschlieesend wird das lösungsmittel abgedampft ο Der ölige Rückstand kristallisiert aus und wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 C) .umkristallisiert,, Auf diese Weise erhält man 7 g eines farblosen kristallinen Peststoffes (Ausbeute s 41,3 #) mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 64°G_O

C₁₇H₁₆O₄: Theorie: G *. 71,81#; H · 5,67 36; gefunden; C « 71,12#; H « 5,61 $₀

D" Cf fet ^(Bengyloxycarbonyl )ß"phenylpropiQnamido7-

2; 84 g (G,. OX KoI) Monobenzylbenzylmalonat werden mit 10 ml Thionylchlorid vermischt und dann eine Stunde lang auf einem Wasserbad auf 75°C erhitzt» Das überschüssige 'Jhionylchlorid

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BAD

wird ansohliessend unter vermindertem Druck abgedampfte Per verbleibende Rückstand wird in 5 ml trockenem Benzol aufgelöst und man dampft wiederum zur Trockene ein, um noch restliches Thionylchlorid ZVL entfernen«, Dieser Rücket and wird in 50 ml trockenem Aceton aufgelöst und dann setzt man unter Rühren eine auf 12°C abgekühlte Lösung von 4_PO3 g (0,01 Mol) D- o?~Aminobenzylpeni~ oillin-trihydrat,, 10 ml n->Natriunshydroxyd_f 15 ml n-8atriumbiearbonatlosung, 50 ml foasser und 25 ml Aceton hinzu« >ieee Reaktionsmischung rührt man 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur<, Die t erhaltene Lösung wird dann 3 x mit je 30 ml Äther extrahiert und diese Ätherextrakte werden verworfen» Die wässrige Schicht wird mit 30 ml frischem Äther überschichtet und dann mit n-Salzsäure bis zu einem p„-Wert von 1,5 angesäuert» Die Äthersohioht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird 2 χ mit je 30 ml weiterem Äther extrahiert, Die vereinigten Ätherextrafcte wexüen mit 10 ml Wasser gewaschen und dann mit n-Natriumbicarbonatlßsung bis zu einem p^-Wert von 7 extrahiert ο Der neutrale wässrige Extrakt wird unter vermindertem Druck und bei verminderter Temperatur abgedampfte

Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Auf diese Weise erhält man 5?8 g des Penicillinnatriumealzes als amorphen Festkörper (Ausbeute: 9I₉I $)o Der minimale Hemmwert gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A₀ beträgt 50 jig/ml und gegenüber Pseudomonas pyoeyaneus R₀ 59 beträgt er 25

BAD 909837/1523

ο) P^Ct-(CX ^Qarfeoxy^ß-phenylpropionamido)benzylpeniclllln-

Blnätriumealz

3 g des lJatriumsalzes you U^ot-fcc -(Benzyloxy~earbonyl)ß~phenyX~ propionamido/'-benzylpenicillin werden in 100 ml Wasser aufgelöst und dann setzt man diese Lösung zu einer vorhydrierten Mischung von 9 g Galciumcarbonat mit einem Palladiumgehalt von 5 f> in 50 ml Wasser hinzu und hydriert solang «.,bis kein Ylasserstoff mehr absorbiert wirdo Anschliessendfiltriert man die Mischung durch eine Filterhilfe (Gelite)„ Das so erhaltene.#11-trat wird mit 30 ml Äther ausgeschüt-Sl* und dann mit n~Salzsäure bis zu einem p„~Wert von 2 angesäuert* Die Ätherschicht wird ab-·= getrennt und die wässrige Schicht wird noch 2 χ mit je 30 ml frischem Äther extrahiert,, Bie vereinigten Ätherextrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen und dann mit n-Natriumbicarbonatlösung bis zu einem p_H~Wert von 7 extrahiert. Die neutralen wässrigen Extrakte werden bei vermindertem Druck und verminderter Temperatur zur Trockene verdampfte Der Rückstand wird im Vakuum über HiQsphorpentoxyd getrocknet₀ Man erhält so I₁5 g des Dinatriumsalzes des Penicillins als amorphen Peststoff (Ausbeute 56 ?a)o Die minimalen Üemmwerte betragen gegenüber Pseudomonas pyocyaneue A 50 jig/m'i und gegenüber Pseudomonas pyocyaneus Ro 53

Beispiel 2 ......

^a) D-- CK -ICC j Benzylnxycarbonyl )phenylacetamido7benzylpenicil lin-HatriumsaSjg

5 .> 4- g (OfGl VioV' Mcnobenssylphenylmalonat werden gemäss der Arbeitsweise van .."Beispiel Ib) in aas Säurechlorid umgewandelt uad dann mit 8_?06 g CO₈02 RoI) D ex-Aminobenzylpenioillin-trihydrat;

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BAD ORIGINAL

umgesetzte Man erhält so 11 g des Penicillin-Natriumsalzee (Aunbeutet 88_S3 ^)₀ Die minimalen Hemmwerte betragen sowohl gegen» über Pseudomonae pyocyaneus A als auch gegenüber Pseudomonas pyocyaneus R<>59 jeweils 50

b) D~(X~(<X"»Oarboxyphenylaoetamido)benzylpenicillin~ Dinatriumealz

Das Natriumsalü von D~£o(-(Benzyloxycarbonyl)phenylaoetaiaidq7 benzylpenicillin wird gemäse der Arbeitsweise vonBeispiel Ic) reduziert und man erhält so 2öl g des Penicillin-Dinatriumealzas als farblosen amorphen Feststoff (Ausbeute: 94»3 #)<= Die minimalen Hemmwerte betragen.gegenüber Pseudomonae pyocyaneus A 50 jug/ml und gegenüber dem Stamm Ho59 25j«g/nilo

Beispiel 3

a) Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel la werden Säuren der allgemeinen Formel IV hergestellt, wobei sich die einzelnen SubstL« tuenten und die sonstigen Daten dieser Säuren aus der nachstehenden Tabelle ergebene

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VO

r-i
H

ϊ— IA KN CM LA ί— ·φ IA

VO KN CJ\ CM yO t—_ f— KN KN IA^ "t- ^ IR ^ ΙΛ ^- VOlA

CQ

OO OO K ft ϊ> GQ Q CJNvO

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ί"*· VQ vO t*~ P** vO v© VO

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11 6*

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Pa

co

Il KN

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BAD ORIGINAL

b) Die Säuren werden dann in die Säurechloride umgewandelt und gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ib) mit D«o( -Aminobenzyl« penicillin umgesetzt„ Auf diese Weise erhält man Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel

R₃OOC

CONHCHCO,

« R

OH

CO

CH

I i

CHoCOOH

wobei die Substituenten R₉ R^₉ Rg und R, sowie die Ausbeuten und die minimalen Hemmwerte in der nachstehenden Tabelle angegeben sindo

tabelle

ti	Ph	TJ	3	CH₂Ph	Aus	fioIoCo	(jas/ml)
Xl	CH₅(CHg)₃	^R2		CHgPh	beute	Pseudomonas	pyocyanevtß
	3-Thienyl		CHgPh		A.	R. 59
Ph	PhO	Me	CHgPh	90,3	250	125 !
Ph	PhCH₂	H	Ph	90,2	125	250
Ph	Ph	H	C₆H₄COgCHgPhCo)	50	50	125
Ph	PCH₅OC₆H₄CH₂	H	CH₂Ph	82,5	50	50
m	PClC₆H₄CHg	H	CH₂Ph	71_t6	50	50
Ph	Ph	H	C₂H₅	54,5.	125	50
Ph	m	H	OaUV W£a9 ) η J/ 4L	79,3	125	125
Ph	3-Shieayl	H	CH(CH₅J₂	49p2	125	50
Ph	H	56₉O	125	125
PSi	H	83,8	500	500
Ph	H	63pl	500	500

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- Xi

c) Anschliessend werden diejenigen Penicilline₉ bei denen R* die Benzylgruppe CH₂Ph bedeutet»gemäße der Arbeitsweise von Beispiel Ic) reduziert und die entsprechenden Penicilline mit einer freien Carboxylgruppe in der Seitenkette verden als Dinatriumealae isoliert;

Tabelle

R	' ^Rl	R₂	H₃	Aus beute	MoIoCo (ug/ml) ,	Ro?9
Ph Ph Ph Ph Ph	Ph CH₅(GHg)₃ 3»Thienyl PhO PCH₅OG₆H₄CH₂	Me H H H H	Na Na Na Na Na	78,4 75*2 82 ₁ 2 62,7 36 ₁ 2	Pseudomonas pyocyaneus	125 125 50 50 250
Ao
125 125 50 125 125

Beispiel 4

a) L"of~ Z"#(Benzyloxycarbonyl)phenylacetamido7benzyl" peniclllin-HatriumBalg

Gemäss der Arbeiteweise von Beispiel 1 b) wird Ir-Ol-Aininobenzyl« penicillin mit Monobenzylr>ienyliaalonsäurechlorid umgesetzt„■ Mail erhält so 2_r95 g des entsprechenden Penicillin-Batriuiasalzes (Ausbeute; 47_f3 #)■= Pie minimalen Hemmwerte betragen gegenüber PseudomoTias pyocyaneus Stamm A und Stamm R₀ 59 mehr als 50Öjig/ml bzw c 500jug/ml_o

^ ^ l·:: <*_r -- C<-Carboxyioheny!acetamido)benzylpenicillinj)i aa t r iumgalg■ '

2 g-des" gemäss" "Beispiel 4 a) erhaltenen Penicillinbenzylesters werden gemäss der Arbeitsweise von, Beispiel 1 e)reduziert₀ Man

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BAD ORIGINAL

erhält bo O₁98 g des ent epr e eilenden Penicillin^Dinatriumsalzea (Auebeute $ 55 #)<> Die minimalen fiemrawerte gegenüber Pseudomonas pyocyaneua Stamm A bzw₀ Stamm R.59 betragen 125 jug/ml»

Beispiel 5

a )#^"fl ,( Benzyl oxy carbonyl )phenylacetamldo72~thienyl~ methylpenicillin^Ifatriumsalz

Die aus o(~Amino~2~thleny!e8Sigsäure mit der physikalischen Kenngrösse fotfß-lA⁰ (c « I₀H₂O)J¹ erhaltene epimere Form des (X-Amino-2-=thienylmethylpenicillins wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 b) rait Monobenaylphenyliaalonsaureohlorid umgesetzte Man erhält so 4 g dee entsprechenden Penicillin-ftatrium·» salzes ο (Ausbeute s 61 „4 $>) <. Die minimalen Hemmwerte gegenüber Pseudomonas pyocyaneus Stamm A bzw_o Stamm R₀59 betragen

b) (X( Oi -OarbqxyTphenylaoetamido^-thienylmethylpenicillin- DinatriumB.alg!

2 g dee nach Beispiel 5 a) erhaltenen Penicillinbenzylestere werden geaäss der Arbeitsweise van Beispiel Ic) reduzierte Hau erhält so l_t7 g des entsprechenden Penicillin-Dlnatriumsalzes (Ausbeute: 94»9 #)° Die minimalen Hemmwerte gegenüber Pseudomonap pyocyaneus Stamm A bzw, Stamm R^59 betragen jewel!»'

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Claims

P a .t β.η t a η e- p-r tt -c fa e Penicilline der allgemeinen Formel HOOO -X- COHHOHCOo KH0 OH CH C H, k I I Γ0Η' CO tf ÖHoCOOH und deren nicht toxische Salze3 wobei R eine Alkyl-, Aralkyl=>j> Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist, und X eine direkte Bindung oder eine zweiwertige aliphatischen aromatische oder heterocyclische„ gegebenenfalls substituierte Gruppe darstellt, nach Patent < >..».·«> (Patentanmeldung P 1545615,2) dadurch gekennzeichnet dass R eine Phenyl=-·-ader Thienylgruppe ist, dass X die Gruppe Rl - 0 - (II) <l H2 bedeutet, wobei R^ eine Alkyl-, Aryl~p Aralkyl-, Aryloxy- oder eine heterocyclische Gruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine AXky!gruppe ist? und dass das Wasserstoffatom der an X gebundenen Carboxylgruppe -COOH gegebenenfalls durch eine Alkyl«, Aryl·= ider Aralkylgxuppe R, ersetzt isto 2 η D- (X ~ßx -{Benzyloxycarbonyl )ß-pheny3propionamido7benzylpenioi31in0 J)- Oi--{(X Carboxy-ß-phenylpropionamidojbenzylpenicillin» 909837/1523 BAD ORIGINAL 4ο B- <X~Cot~(BenzylQxycarbonyl^henylacetamido/benzylpenicillino («{CK~Carboxyphenylacetamido)benzylpenicillino 6o D-(X ~/"ο{ (3enzyloxycarbpnyl)phenoxyacetamidq7benzylpenicillin,, 7 ο D»α ~(<Χ-Carboxyphenoxyacetamido)benzylpenicillino 8ο Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäss Anspruch 1, Formel ls dadurch gekennzeichnet? dass ein öv^Arainopenicillin der allgemeinen Formel Ro CHo GOo NHo CH Cfl θ' n„ (ill) I I I5 NH2 I ! I OO -N- CHoCOOH mit einer reafction&fähigen ¥erbindung einer Säure der allgemeinen Pormel R2 R1 - O - COOH (IY)

1)

umgesetzt wird_? in v/elcher R₅ eine Alkyl- _g Aryl« oder Aralkyl gruppe bedeutet, und dass die Gruppe -COCR₅ gegebenenfalls anschliessend in eine freie Carboxylgruppe -COOH überführt

9o Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenngeichnets; dass die reaktionsfähige Verbindung der Säurt komponente ein Säurechlorid ist«

BAD 90983 7/1523

10«, Verfahren nach Anepruch 8_t dadurch g e k e η η ~ seich-net; dass R-, eine Benzy !gruppe ißt und dass das Um« eetzun^sprodukt anechliessend katalytisch hydriert wird.

Ho Verfahren nach Anepruch 8_C dadurch" gekennzeichnet? dass R« eine Arylgruppe 1st und dass das Dmittsunssprodukt ansehXiessend einer milflen alkalischen Hydrolyse unterworfen wird.

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