DE1809119C3

DE1809119C3 - Infarktprophylaktikum

Info

Publication number: DE1809119C3
Application number: DE19681809119
Authority: DE
Inventors: Franz Dipl.-Chem. Dr. Fischer; Joachim Dr.Med.Vet. Helbig
Original assignee: Verla-Pharm Arzneimittelfabrik Apotheker Hjvehrlich 8132 Tutzing
Current assignee: Verla-Pharm Arzneimittelfabrik Apotheker Hjvehrlich 8132 Tutzing
Priority date: 1968-11-15
Filing date: 1968-11-15
Publication date: 1973-12-20
Also published as: DE1809119A1; DE1809119B2

Description

Mg

Η —C-H

Η —C-NH, HCl

ist eine farblose kristalline Substanz (glasklare Platten und Säulen), die in Form einer l%igen wäßrigen Lösung ein pH von 4,5 bis 4,8 ergibt und als 6%ige 1 n-HCl-Lösung eine spezifische Drehung von + 12,5 ± 2 besitzt. Der Mischschmelzpunkt dieser Verbindung mit Dicyandiamid beträgt 188^CC. Die Lös-

lichkeit in Wasser beträgt 1:5 (kalt), während die Verbindung in Alkohol, Aceton und Chloroform schwer

löslich ist.
Magnesiummonoaspartathydrochlorid läßt sich aus

Magnesiumdiaspartat durch Zugabe von Chlorwasserstoff nach folgendem Reaktionsschema herstellen

H₂N-C-C

H₂C-C

H,N —C—C

OU

O O

Mg + HCl

CH₂

HCl · H₂N-C-H

Mg +

OH CH₂

CH-NH₂

// C \ OH

H OH

Die Chlorwassersloffsäure muß der Lösung des Die Reaktion wird am zweckmäßigsten in einem

Magnesiumdiaspartats schnell zugesetzt werden, denn 65 wäßrigen Medium unter Verwendung der stöchio-

sobald Asparaginsäure ausfällt, bildet sich eine thixo- metrischen Mengen der Reaktanten durchgeführt. Die

trope Masse, welche sich nur schwer durchmischen ausgefallene Asparaginsäure wird nach beendeter

^lyRt Umsetzung abfiltriert. Nach Einengen des Filtrats

kristallisiert das erfindungsgemäße Magnesiummonoaspartathydrochlorid aus. Die Verbindung kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.

Magnesiummonoaspartathydr.ochlorid zeichnet sich in überraschender Weise durch eine sehr große Komplexstabilität aus. Diese Tatsache ist insofern besonders überraschend, als das entsprechende Magnesiumglutamathydrochlorid eine wesentlich geringere Komplexstabilität besitzt. Daher eignet sich Magnesiummonoaspartathydrochlorid in hervorragender Weise zur Magnesiumtherapie, da diese Verbindung auf Grund der geschilderten Eigenschaften die Gewähr für eine weitgehende Resorption und gute Organverteilung von Magnesium bietet und in dieser Hinsicht allen bisher bekannten anorganischen und organischen Verbindungen überlegen ist.

Magnesiumverbindungen werden für die Herzinfarktprophyiaxe seit einigen Jahren empfohlen. Der Grad des therapeutisch zu erwartenden Effekts ist abhängig von der Magnesiummenge, die in den Körper eingebracht werden kann. Infolge der hohen Komplexkonstante wird Magnesiummonoaspartathydrochlorid erheblich besser sls alle bisher bekannten Magnesiumverbindungen resorbiert, so daß der Wirkungsgrad dieser Verbindung über demjenigen aller bisher bekannten Magnesiumverbindungen liegt, wie aus den ι ichfolgenden vergleichenden Untersuchungen hervorgeht:

Es wurden Resorptiousversi -he an Ratten mit Magnesiumdiaspartat und Mapnesiummonoaspartat-Hydrochlorid in der folgenden Weise durchgeführt:

Die Untersuchungen wurden an männlichen Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 210 g) durchgeführt, die mit üblichem Tierfutter und Leitungswasser ad libitum gefüttert wurden.

Die Tiere erhielten über eine Schlundsonde in einem Flüssigkeitsvolumen von 1,0 ml destilliertem Wasser pro 100 g Körpergewicht Magnesiumdiaspattat (Mg-A) bzw. Magnesiummonoaspartat-HCl (Mg-A-HCl) in Dosen von 250 mg/kg, jeweils bezogen auf Magnesium. Die Kontrollen erhielten entsprechende Mengen destilliertes Wasser.

IV2 Stunden nach Gabe der Lösungen wurden die Tiere in Narkose (Na-SaIz der 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure) (lOOmgkg) durch Punktion der Aorta abdominalis entblutet; die verwendeten 5-ml-Glasspritzen enthielten jeweils Heparin als Na-SaIz (entsprechend 500 IE) zur Hemmung der Blutgerinnung.

Der Magnesium-Gehalt wurde im Plasma bestimmt. Neben dem Magnesium-Gehalt, der fluorimetrisch erfaßt wurde, wurde der Blutzucker (colorimetrisch) mitbestimmt, da an Katzen in in-vivo-Versuchen gezeigt werden konnte, daß unter akuter Streßeinwirkung (z. B. Asphyxie durch Narkose) der Magnesium-Gehalt ansteigt; unter solchen Bedingungen ist bekanntlich über eine Ausscheidung von Epinephrin gleichzeitig eine Hyperglykämie zu erwarten.

Die statische Auswertung der Versuche wurde nach dem Student-Test durchgeführt (Diehl-Combitron-S mit Dilector).

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Sichere Resorptionen fanden sich erst nach einer Dosierung von 250 mg/kg (Tab. 1). Offensichtlich sind so hohe Magnesium-Mengen bei Ratten erforderlich, denn S e 1 y e (vgl. The Pluricausal Cordiopathies, Charles C. Thomas Publ., 1960) gibt ebenfalls an, daß er an Ratten zur Verhütung von metabolischen Myokardnekrosen zweimal täglich 1 Millimol Magnesium-Chlorid verfütterte.

Gegenüber den Kontrollen ist nach Gabe von 250 mg/kg Mg-A bzw. Mg-A-HCl das Plasma-Magnesium von 2,05 ± 0,28 mg % auf 2,93 ± 0,38 bzw. 3,53 erhöht (p < 0,001). Ein Vergleich der Tiere, die Mg-A bzw. Mg-A-HCl erhielten, zeigt, daß Mg-A-HCl besser resorbiert wird. Es fand sich eine statische Signifikanz von ρ < 0,05.

Ein Vergleich der Blutzuckerwerte sämtlicher Kollektive ergibt regelmäßig eine Hyperglykämie um 200 mg%. Dies ist zum einen darauf zurückzuführen, daß die Tiere nicht nüchtern waren. Die Tiere wurden bewußt nicht hungern gelassen, da Magnesium-Präparate gewöhnlich auch nicht auf nüchternen Magen genommen werden. Zum anderen ist die Blutzuckererhöhung auf den Streß bei der Entblutung zurückzuführen. Da jedoch in allen Gruppen die BZ-Werte im selben Bereich angehoben sind, liegen bei Kontrollen und Tieren, die Magnesium erhielten, gleiche Bedingungen vor.

Aus diesen Befunden geht eindeutig hervor, daß Magnesiummonoaspartat-HCl besser resorbiert wird als Magnesiumdiaspartat.

Tabelle 1

Verfütterung von 250 mg/kg Magnesium in Form des Magnesiumdiaspartates und des Magnesiumaspartathydrochlorids mit der Schlundsonde

an Ratten

Bestimmung des Mg- und Glukose-Gehaltes
in mg% im Plasma nach 90 Minuten

Kontrollen (/1 = 8)

Mg-A (/1 = 8)

Mg-A-HCl (»1 = 7)

Magnesiun/Plasma Glukose/Plasma

2,05 ± 0,28
2,93 ± 0,385
3,53 ± 0,60a

223,0 ± 23,5 * ^x 230,9 ± 27,5 ^{x x} 223,8 ± 15,1

> χ x = ρ < O'.OOl gegenüber den Kontrollen.
O = P < 0.05.

Es wurden ferner weitere vergleichende Untersuchungen übeir die Resorption von Magnesiumchlorid, Magnesium-di-Aspartat und Magnesium-mono-aspartat-Hydrochlorid aus dem Dünndarm der Katze in der folgenden Weise durchgeführt:

Versuchsanordnung
Versuchstiere

Katzen beiderlei Geschlechts um 3,0 kg Körpergewicht. Körpertemperatur 37° C (elektrisches Heizkissen, Steuerung über ein Relais mit einem Kontakt-Thermometer im Rektum). Narkose: Hexobarbital i.m. Hemmung der Blutgerinnung 2000 GE/kg Heparin oder 75 mg/kg Pentosanpolyschwefelsaures Natrium i.v. Kanülierung einer Vena femoralis für Injektionen und Infusionen.

Folgende Vorgänge wurden ^-auf Rekordern aufgezeichnet:

1. Magnesium im Vollblut:

Flammenphotometrische Bestimmung mit dem Auto-Analyzer. Blutentnahme 0,3 ml/Min.

Arterieller Druck, Pulsfrequenz und Atmung. Das intruvasale Volumen wurde durch Infusion — einer 6%igen wiißrigen Lösung eines Dextrans — konstant gehalten.
Es erfolgte jeweils eine Gabe von 10 mg/kg Mg^{+ +} (in Form der verschiedenen Verbindungen) in 5 ml entmineralisiertem Wasser mit der Duodenalsonde.

Für die Versuche wurden jeweils mindestens fünf Katzen verwendet. Die angegebenen Werte sind jeweils Mittelwerte.

Untersuchungsergebnisse über die Resorptionsquote nach Verabreichung von 10 mg/kg Mg⁺⁺ mit der Duodenalsonde bei Katzen.

Testsubslanz

Magnesium-Chlorid

Magnesium-di-Aspartat ....

Magnesium-mono-aspartat-Hydrochlorid

nach 30 Minuten

+ 0,19 mg % + 0,18 mg %

+ 0,15 mg % Mittelwert
nach 60 Minuten

+ 0,25 mg %
+ 0.29 mg %

+ 0,36 mg %

nach 120 Minuten

+ 0,31 mg % + 0,44 mg %

+ 0,57 mg %

Die Werte geben jeweils den Mittelwert des Magnesium-Anstieges im Vollblut in beuimmten Zeitabschnitten an.

Aus den Untersuchungsergebnissen geht hervor, daß auch aus dem Dünndarm der Katze Magnesiummono-aspartat-Hydrochlorid besser resorbiert wird als Magnesium-di-Aspartat und Magnesium-Chlorid.

Zur Durchführung von Resorptionsversuchen am Menschen mit Magnesium-mono-aspartat-Hydrochlorid wurde folgende galenische Zubereitung verwendet:

Magnesium-mono-aspartat-Hydrochlorid —
entsprechend 121,56 mg Magnesium

Magnesium-mono-aspartat-

Hydrochlorid 1242,9 mg

Thiamin-Hydrochlorid 2,0 mg

Riboflavin 3,0 mg

Pyridoxin-Hydrochlorid 3,0 mg

Zucker 3219,1 mg

Saccharin 75%ig 10,0 mg

Mandarinenaroma 20,0 mg

Citronensäure 500,0 mg

5000,0 mg

Bei der dargestellten galenischen Zubereitung handelt es sich um ein Trinkgranulat, das von den Patienten pro dosi jeweils in einem halben Glas Wasser aufgelöst wurde. Die Verabreichung erfolgte auf nüchternen Magen. Es kommen natürlich auch andere Verabreichungsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragoes usw.

Die Bestimmung der Blutserumkonzentration von Magnesium wurde mit einem Atomabsorptionsphotometer von L e i t ζ durchgeführt.

Dabei wurde festgestellt, daß Magnesium-monoaspartat-Hydrochlorid deutlich besser resorbiert wird als Magnesium-di-Aspartat, das in einer gleichen galenischen Zubereitung in entsprechender Menge unter identischen Bedingungen verabreicht worden war.

Claims

Patentanspruch:

Oral verabreichbares Infarktprophylaktikum, dadurch gekennzeichnet, daß es Magnesiummonoaspartathydrochlorid als Wirkstoff enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein oral verabreichbares Infarktprophylaktikura, das durch einen Gehalt an Magnesiummonoaspartathydrochlorid gekennzeichnet ist.
Magnesiummonoaspartathydrochlorid der Formel