DE1800698C3

DE1800698C3 - Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin

Info

Publication number: DE1800698C3
Application number: DE1800698A
Authority: DE
Inventors: John Joseph Nescio; Charles Albert Robinson
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1967-10-02
Filing date: 1968-10-02
Publication date: 1979-10-25
Also published as: GB1201542A; IL30703A0; FR1587792A; DE1800698A1; NL163516C; DE1800698B2; NL163516B; IL30703A; NL6814055A; CA921910A; US3478018A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Λ-Aminobenzyipenicillin durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Triäthylamin in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel unter Erhitzen, Umsetzung des erhaltenen Reaktionsprodukts in Gegenwart einer schwachen Base mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts.

Der sogenannte »Silyl«-Weg zur Herstellung von Penicillinen ist allgemein bekannt. Beispielsweise ist in der US-PS 32 49 622 ein Verfahren beschrieben, nach dem Penicilline auf diesem Weg hergestellt werden. Jedoch ist das dort offenbarte Verfahren nicht gut für die Herstellung von «-Aminopenicillinen geeignet. Darüber hinaus ist sämtlichen Beispielen dieser Patentschrift, bei denen Trimethylchlorsilan als Silylierungsmittel verwendet wird, zu entnehmen, daß Benzol oder Toluol als Lösungsmittel verwendet werden sollen und zur Bildung der silylierten 6-Aminopenicillansäure eine Rückflußbehandlung von mehr als 6 Stunden (bei 80 bis 110⁰C) erforderlich ist.

Glombitza (Annalen 673 (1964) 166) beschreibt die Herstellung von Penicillinen (in ähnlicher Weise, jedoch ohne Λ-Aminopenicilline einzuschließen) auf dem »Silyl«-Weg, wobei als Sicherungsmittel Hexamethyldisilazan in Chloroform verwendet wird. Die Verwendung von Hexamethyldisilazan zur Herstellung der silylierten 6-Aminopenicillansäure hat den Nachteil, daß das bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildete Ammoniak vollkommen entfernt werden muß, bevor man zur Acylierungsstufe schreitet.

In der irischen Patentschrift 7463 ist eine Erweiterung des »Silyl«-Wegs zur Herstellung von a-Aminopenicillinen offenbart. Darin wird zunächst für die Herstellung der erforderlichen silylierten 6-Aminopenicillansäure als bevorzugt das Erhitzen der 6-Aminopenicillansaure mit mehr als 2 Mol N-Trimethylsilyldiäthylamin auf 60 bis 170⁰C, wobei das Diäthylamin abbesülliert, beschrieben. Darüber hinaus muß das überschüssige N-Trimethylsilyldiäthylamin durch Vakuumdestillation entfernt werden und es dürfen, um optimale Ergebnisse bei der nachfolgenden Acylierungsstufe zu erreichen, keine Diäthylaminnebenprodukte vorhanden sein. Bei der Anwendung des bevorzugten Verfahrens dieser Patentschrift wird als höchste Ausbeute eine Ausbeute von Ä-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) von 57% (siehe Beispiel 5) angegeben.

Diese irische Patentschrift beschreibt weiterhin die Herstellung der silylierten 6-Aminopenicillansäure unter Verwendung von Trimethylchlorsilan und eines Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzes von 6-Aminopenicillansäure in Benzol, Toluol, Formamid oder Dimethylformamid in Gegenwart einer tertiären Aminbase. Dieses Verfahren erfordert die zusätzliche vorausgehende Stufe der Herstellung des Salzes der 6-Aminopenicillansäure. Gemäß Beispiel 2 dieser Patentschrift ergibt das Eindampfen des Reaktionsgemisches nur sehr geringe Ausbeuten (25 bis 29%) an disilylierter 6-Aminopenicillansäure.

Aus der GB-PS 95 95 853 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und nichttoxischen Salzen davon bekannt, bei dem man ein Silylderivat der 6-Aminopenicillansäure acyliert und anschließend die Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alhoholyse entfernt. Auch hier wird eine Umsetzung von Trimethylchlorsilan mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure durchgeführt, wobei die erhaltenen Ausbeuten erheblich zu wünschen übrig lassen.

Die GB-PS 9 91 586 beschreibt ferner ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen, bei dem ein N-geschütztes Penicillin zur Entfernung der Schutzgruppe, bei der es sich allerdings nicht um eine Silylgruppe handelt, hydrolysiert wird. Auch bei diesem vorbekannten Verfahren wird Λ-Aminobenzyipenicillin nur in mäßigen Ausbeuten erhalten.

Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, ein neues, technisch fortschrittliches Verfahren zur Herstellung von Λ-Aminobenzylpenicillin anzugeben, das es ermöglicht, das gewünschte Produkt mit verbesserten Ausbeuten zu erhalten.

Diese Aufgabe wird nun durch das Verfahren gemäß Patentanspruch gelöst.

Bei der Durchführung des Verfahrens vermischt man die 6-Aminopenicillansäure mit Triäthylamin und Dimethylanilin oder Pyridin, kühlt das sich ergebende Gemisch normalerweise und versetzt es langsam mit Trimethylchlorsilan. Wenn man dem Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen Dimethylanilinhydrochlorid zusetzt, tut man dies in einer Menge, die die Mineralsäure in einer Molkonzentration liefert, die der molaren Konzentration des Triäthylamins äquivalent ist, das im molaren Überschuß über das Trimethylchlorsilan vorhanden ist. Zur Inaktivierung des Triäthylamins kann man auch wasserfreien Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemisch leiten.

Man erzielt optimale Ausbeuten an «-Aminobenzylpenicillin, wenn man eine genaue Menge Triäthylamin verwendet, so daß keine Base zurückbleibt, die die Reaktion mit dem Phenylglycylchloridhydrochlorid beeinträchtigen könnte.

Bei der erfindungsgemäßen Durchführung des Verfahrens wird Triäthylamin, das als Ergebnis einer unvollständigen Umsetzung, einer ungenauen Messung

oder bei der Verwendung im Überschuß zurückbleibt, inaktiviert, so daß man auch in der vorhergehenden Stufe einen Oberschuß des Triäthylamins verwendsn kann, um eine maximale Ausbeute sicherzustellen.

Durch Einverleiben von Dimethylanilinhydrochlorid in das Reaktionsgemsich vor der Zugabe von Phenylglycylchlorid-hydrochlorid wird das überschüssige Triäthylamin in sein Hydrochloridsalz umgewandelt, das die nachfolgenden Reaktionen nicht beeinträchtigt, während Dimethylanilinhydrochlorid in Dimethylanilin umgewandelt wird, das bei der nachfolgenden Reaktion erforderlich ist und von dem bekannt ist, daß es, selbst wenn es im Oberschuß vorhanden ist, unschädlich ist Die zuzuführende Menge von Dimethylanilinhydrochlo-

TabeUe I

rid muß nicht genau bemessen sein, da ein Oberschuß nicht schädlich ist Weder das Reagens noch eines seiner Reaktionsprodukte mit Triäthylamin beeinträchtigt die nachfolgende Reaktion der silylierten 6-Aminopenirillansäutc; mit Phenylgylcylchloridhydrochlorid.

Bei Disflyl-6-arriinopenicillansäure-Reaktionsgemischen, die aus 1,0 Mol 6-Aminopenicil!ansäure, 2,0 Mol Trimethylchlorsilan und den nachfolgend angegebenen Mengen Triäthylamin gebildet wurden, führt die Zugabe von Dimethylanilinhydrochlorid vor der Behandlung mit 1,0 Mol D-(—J-Phenylglycylchloridhydrochlorid, zu einer günstigen Auswirkung auf die Ausbeute an Λ-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin), wie es aus der folgenden Tabelle I hervorgeht

Mol

Additiv

Mol

Gesamtausbeute
an Ampicillin

Triäthylamin 2,15 Dimethylanilin· 2HCl

Triäthylamin 2,0 Dimethylanilin-2 HCl

Triäthylamin 2,1 Wasserfrefes HCl

0,10
0,07
0,20

84%
86%
83%

Man kann auch Dirnethylanilinnionohydrochlo rid verwenden. Da die Dimethylanilinhydrochloride hygroskopisch sind, werden sie geeigneterweise als Lösungen in Methylenchlorid zugegeben, deren Stärke durch Titrieren bestimmt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Phenylglycylchloridhydrochlorid vorzugsweise portionsweise bei tiefen Temperaturen, geeigneterweise bei 1O⁰C oder darunter, zugesetzt, um bessere Ausbeuten zu erzielen, wie es aus der folgenden Tabelle II zu ersehen ist.

Tabelle II

Zugabetemperatur

Gesamtausbeute an Ampicillin

Zugabetemperatur

Gesamtausbeiiite an Ampicillin

30

35

40 0 bis 2°C
-8 bis -10⁰C

84%
83%

18 bis 20⁰C
10 bis 12°C

78%
83%

Nach der Beendigung der Zugabe von Phenylglycylchloridhydrochlorid zu dem Reaktionsgemisch wird die Reaktion während 1 Stunde bei 0°C oder während einer halben Stunde bei 18 bis 20⁰C durchgeführt, was sich als ausreichend erwiesen hat Andererseits ist eine längere Reaktion, beispielsweise während 21 Stunden bei 10⁰C, hinsichtlich der erzielten Ausbeute nicht schädlich.

Nachfolgend wird eine schematische Darstellung der oben beschriebenen Stufen aufgezeigt:

Schematische Darstellung

(1) 6-APA + Triäthylamin -> (6-APA · Triäthylsalz)

(2) (6-APA ■ Triäthylaminsalz) + 2(CH₃)₃SiCl + Triäthylamin -> Disilyl-6-APA + 2Triäthylamin · HCl

(3) Triäthylamin + Dimethylanilinhydrochlorid -> Triäthylaminhydrochlorid + Dimethylanilin

(4) Disilyl-6-APA + Dimethylanilin + Phenylglycylchlorid-hydrochlorid

—» (Disilyl-a-aminobenzylpenicillin - HCl) + (Dimethylanilinhydrochlorid)

worin: 6-APA = 6-Aminopenicillansäure.

Das disilylierte «-Aminobenzylpenicillin-hydrochlorid wird dann mit Wasser versetzt, um die Silylgruppen abzuspalten. In dieser Stufe kann Ä-Aminobenzylpenicillin-hydrochlorid vollständig aus der das organische Lösungsmittel enthaltenden Reaktionsmischung durch Extraktion mit kaltem Wasser entfernt werden. Hn diesem Zusammenhang wurde gefunden, daß däe Extraktion mit 3x10 bis 3 χ 35 ml Wasser pro Gramm der als Ausgangsmaterial eingesetzten 6-Ar.ninopenicillansäure zufriedenstellende Ergebnisse erbringt.

Das Hydrochlorid des «-Aminobenzylpenicillins wird in ein Arylsulfonsäuresalz überführt, was erfindungsgemäß dadurch erreicht wird, daß man ]3-Naphthalinsulfonsäure zu dem Reaktionsgemisch aus dem gewählten organischen Lösungsmittel und Wasser oder zu den wäßrigen Extrakten, die in der oben angegebenen Weise abgetrennt wurden, zusetzt. Hierbei wird ein 25%iger Überschuß von j3-Naphthalinsulfonsäure verwendet.

Das erhaltene /3-Napthalinsulfonsäuresalz des a-Aminobenzylpenicillins wird durch Umsetzen mit Triäthylamin oder Diäthylamin in etwa 85%iger Isopropylalkohol in das gewünschte Penicillin umgewandelt. Erfin-

dungsgemäß gibt man das mit Wasser und Äthylacetat angefeuchtete /J-Naphthalinsulfonsäuresalz des a-Aminobenzylpenicillins bei 75 bis 80°C zu 1 Moläquivalent Triäthylamin enthaltendem Isopropyiilkohol, wodurch die wasserfreie Form des a-Aminobenzylpenicillins gebildet wird, wie es in der US-PS 31 44 445 beschrieben ist, das dann durch Filtration aus dem heißen Gemisch isoliert wird.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1
Herstellung von wasserfreiem Ampicillin

A. Zu 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 450 ml Methlenchlorid in einem trockenen 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler mit Trocknungsrohr ausgestattet ist, gibt man 40,5 g (0,40 MoI) Triäthylamin und 26,7 g (0,22 MoI) Ν,Ν-Dimethylanilin. Das Gemisch wird gekühlt und bei 12 bis 15° C tropfenweise mit 43,4 g (0,40 Mol) Trimethylchlorsilan versetzt

B. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, unter Stickstoff gekühlt und in 20 Minuten bei - 10⁰C portionsweise mit 41,3 g (0,20 Mol) D(—)-Phenylglycylchloridhydrochlorid versetzt Nach halbstündigem Rühren bei — 10⁰C rührt man das Gemisch weitere 30 Minuten bei 10⁰C.

C. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 900 ml kaltes Wasser gegossen, worauf die wäßrige Schicht abgetrennt wird. Die Methylenchloridschicht wird zweimal mit 900 ml kaltem Wasser exfahiert, wobei das Gemisch mit verdünnter Salzsäure jeweils auf einen pH-Wert von 1,8 bis 2,0 eingestellt wird.

D. Nach dem Klären der vereinigten wäßrigen Extrakte durch Filtrieren werden 150 ml Äthylacetat zugegeben und eine Lösung von j3-Naphthalinsulfonsäure, die 52 g (0,25 Mol) Wirkstoff enthält tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei ein pH-Wert von 1,5 bis 1,8 durch gleichzeitige Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid beibehalten wird.

Nachdem man über Nacht bei 2 bis 5° C gerührt hat, wird das weiße kristalline Naphthalinsulfonsäuresalz von Ampicillin durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit kaltem Wasser und zuletzt mit Äthylacetat gewaschen, eine in einem Vakuumofen bei 50 bis 6O⁰C getrockente Probe ergibt 181 g eines abgesessenen Filterkuchen, der 56,2% Feststoffe enthält.

E. Den feuchten Filterkuchen versetzt man bei 75 bis 8O⁰C unter schnellem Rühren mit einer Lösung von 210 ml Isopropylalkohol und 19,4 g Triäthylamin und setzt dann das Rühren während 15 Minuten fort Das weiße, wasserfreie kristalline Ampicillin wird aus dem heißen Reaktionsgemisch abfiltriert, mit 85%igem wäßrigen Isopropylalkohol gewaschen und bei 45° C getrocknet; Ausbeute 54,5 g oder 78% der theoretischen Menge, bezogen auf 6-Aminopenicillansäure; jodometrische Bestimmung 988 μg/mg; biologische Bestimmung 970 μg/mg.

Beispiel 2

A. Zu 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 425 ml Methylenchlorid in einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Trockenröhre ausgestattet ist, gibt man 43,4 g(0,43 Mol) Triäthylamin und 26,7 g Ν,Ν-Dimethylanilin. Das Gemisch wird gekühlt and bei 10 bis 15°C tropfenweise mit 43,4 g Trimethylchlorsilan versetzt

B. Nach einstündigem Rückfluß wird das Gemisch auf 20⁰C gekühlt und man gibt 25 ml einer 1,6-m Lösung von N.N-Dimethylanilinmonohydrochlorid in Methylenchlorid zu. D(-)-Phenylg]ycylchlorid - HCl (4Ug) wird dan portionsweise während 20 Minuten bei —10° C zugegeben.

C Nach Beendigung der Reaktion, dem Isolieren eines Arylsulfonsäuresalzes und der Umwandlung zu wasserfreiem Ampicillin, wie in Beispiel 1 C-E beschrieben, erhält man 573 g oder 82% der theoretischen Mengen, bezogen auf 6-Aminopenicillansäure; biologische Bestimmung 947 μg/mg.

Beispiel 3

A-Zu 173 g (0,80 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 1700 ml Methylenchlorid in einem 5-Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Trockenrohr gibt man 170 g (1,68 Mol) Triäthylamin und 116 g (0,96 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin. Mach dem Kühlen des Gemisches werden langsam bei 12 bis 15°C 174 g (1,6 Mol) Trimethylchlorsilan zugegeben.

B. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß genommen und dann auf 15° C gekühlt Wasserfreies HCl (5,8 g, 0,16 Mol) wird bei 15 bis 20⁰C in das Reaktionsgemisch geleitet Nach dem Kühlen werden portionsweise im Verlauf von 20 Minuten 165 g (0,80 Mol) D(—J-Phenylglycylchloridhydrochlorid bei —5 bis -10° C zugegeben.

C. Nach Beendigung der Reaktion, Isolieren eines Arylsulfonsäuresalzes und Umwandeln zu wasserfreiem Ampicillin, analog dem in Beispiel 1 C bis E beschriebenen Verfahren, erhält man 231 g oder 82,6% der theoretischen Menge a-Aminobenzylpenicillin (bezogen auf 6-Aminopenicillansäure). Biologische Bestimmung 940 μg/mg.

Beispiel 4

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 3 mit dem Unterschied, daß man 89 ml einer 1,8 η-Lösung von Dimethylanilin ■ 2 HCl anstelle von wasserfreiem HCI verwendet Die Ausbeute an wasserfreiem Ampicillin beträgt 2-8 g oder 85% der Theorie; jodometrische Bestimmung 992 μg/mg.

Beispiel 5

A. Zu einem Gemisch von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 450 ml Methylenchlorid in einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler mit Trockenrohr ausgestattet ist, gibt man 40,5 g (0,40 MoI) Triäthylamin und 26,7 g (0,22 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Lösung wird gekühlt und tropfenweise während 7 Minuten bei 12 bis 15° C mit 43,4 g (0,40 Mol) Trimethylchlorsilan versetzt

B. Man läßt das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß und kühlt unter Stickstoff auf 20° C. Dann werden 6 ml einer 3,35 η-Lösung von Dimethylanilindihydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben. Nach Kühlen des Gemisches werden 41,3 g (0,20 Mol) D(—)-Phenylglycylchloridhydrochlorid portionsweise im Verlauf von 20 bis 30 Minuten bei -10° C zugegeben.

C. Das Reaktionsgemisch wird in 1200 ml kaltes Wasser gegossen, wonach das Verfahren wie in Beispiel 1, D und E beschrieben, durchgeführt wird. Es wird wasserfreies Ampicillin mit 86%iger Ausbeute, bezogen

auf 6-Aminopenicillansäure, erhalten; biologische Bestimmung 973 μg/mg.

Beispiel 6

Wendet man das Verfahren von Beispiel 5 an und gibt die nachfolgenden organischen Lösungsmittel anstelle von Methylenchlorid zu, so erhält man die in der Tabelle III angegebenen Ausbeuten an wasserfreiem Ampicillin:

Tabelle III	Ausbeute an wasser freiem Ampicillin
Lösungsmittel	75% 76%
Acetonitril Tetrahydrofuran

Beispiel 7

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 1 A und B, verwendet aber Acetonitril anstelle von Methylenchlorid als Reaktionsmedium. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1200 ml kaltes Wasser gegossen und das Verfahren von Beispiel 1 D fortgeführt. Die Ausbeute an dem j9-Naphthalinsulfonsäuresalz von Ampicillin beträgt 76% der theoretischen ίο Menge.

Beispiel 8

Man folgt dem Gesamtverfahren von Beispiel 1, verwendet aber 17,4 g (0,22 Mol) Pyridin anstelle von Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Gesamtausbeute an wasserfreiem Ampicillin beträgt 53,1 g oder 76% der theoretischen Ausbeute, bezogen auf 6-Aminopenicillansäure; biologische Bestimmung 990 μg/mg.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit Trimethykhlorsilan in Gegenwart von Triäthylamin in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel unter Erhitzen, Umsetzung des erhaltenen Reaktionsprodukts in Gegenwart einer schwachen Base mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Mol Trimethylchlorsilan mit 1 Mol 6-Aminopenicillansäure in Methylenchlorid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von 2 bis 2,15 Mol Triäthylamin und 1,1 bis 1,2 Mol Dimethylanilin oder Pyridin unter Rückfluß erhitzt, zum Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen gegebenenfalls Dimethylanilin-mono- oder -dihydrochlorid oder wasserfreien Chlorwasserstoff zugibt, nach der Acylierung mit 1 Mol Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und Hydrolyse zu dem Reaktionsgemisch oder zu daraus in an sich bekannter Weise erhaltenen wäßrigen Extrakten /J-Naphthalinsulfonsäure in 25%igem Überschuß in an sich bekannter Weise zugibt, das erhaltene jS-Naphthalinsulfonsäuresalz des a-Aminobenzylpenicillins abtrennt, mit Triäthylamin oder Diethylamin in Isopropanol behandelt und «-Aminobenzylpenicillin isoliert

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