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DE1695975A1 - Derivate des Pyrimidins - Google Patents

Derivate des Pyrimidins

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Publication number
DE1695975A1
DE1695975A1 DE19681695975 DE1695975A DE1695975A1 DE 1695975 A1 DE1695975 A1 DE 1695975A1 DE 19681695975 DE19681695975 DE 19681695975 DE 1695975 A DE1695975 A DE 1695975A DE 1695975 A1 DE1695975 A1 DE 1695975A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidine
hydroxyethyl
methyl
propyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681695975
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Dr-Chem Mathieu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of DE1695975A1 publication Critical patent/DE1695975A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

DR. ING. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER
^HAMBURG 9O 8 MÖNCHEN 8
WILSTORFER STR. 32 - TEL. (O41!) 77OS61 LUC.LE.aRAHN.STR. 22 . TEL. CO811, 44O846
UOB (UITIOl OHIMIQUE-ÖHEMISCHE BEDRIJYBW) S0Ao Saint-G-illes-lez-Bruxelles (Belgien), 4, Chaussee de Charleroi
Derivate des Pyrimidine
Priorität: Britische Patentanmeldung 3774/67 vom 25» Jano 1967
Die Erfindung betrifft neue 2,4»6~trisubstituierte Derivate des Pyrimidine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
Diese neuen 2,4,6-trisubstituierten Derivate des Pyrimidins haben die allgemeine Formel:
109821/2137
OKUTSCHK MNKAt, HARBlHt* O3/3OB13 POBTBCHBCKl HAMIUM 11Τ3 HO TMkBPONISOHB A(MACNUN(IN BlDURFlN eCHKIFTLICHl* ΒΒΒΤΧΤΙβυΝΒ
in= welcher R.. = H, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
ein Aralkyl,
R2 = H, ein Halogen, ein Alkylradikal mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylaminoradikal, ein ·>-> -Aryl-t-» -hydroxyalkylaminoradikal oder Mofpholin,
R, = H, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
substituiert oder nicht durch mindestens eine
st
Hydroxylgruppe, ein Aralkyl,
R. = Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, das mindestens durch ein Hydroxyl, welches von dem Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, substituiert ist, oder R~ und R. bilden mit dem außerhalb des Kerns befindlichen Stickstoffatom ein Morpholinoradikal
sowie ihre Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Die pharmakologischen Versuche haben gezeigt, daß die Produkte nach der Erfindung interessante Eigenschaften haben, wie als Hypotensoren, periphere und coronare,Vasodilatatoren,
109821/2137
Diuretica, Bronchodilatatoren und Spasmolytica, sowie als circulatorische und respiratorische Analepticao
Unten findet sich eine Zusammenstellung von "Verbindungen nach der Erfindung, welche die pharmakologischen Aktivitäten zeigen; die Zusammenstellung stellt keine Beschränkung dar, und es sind alle Yerbindungen nach der Erfindung diesen Prüfungen unterworfen wordene
Α« 2-Propyl~4~methyl-6~/Bis (2~hydroxyäthyl) B. 2-Methyl-4-propyl«6*-morpho_lino^pyrimidin Go 2^-1 thyl^i
D. 2'-Ithyl-4'-ehlor-t6*-/l,I«-(2-hydroxyäthyl) (äthyl)amino7-
.pyrimidin
B. 2-Äthyl>-4-chlor-6-^l, Er^. (2-r-hydroxyäthyl) (methyl)aminoT-
pyrimidin
31. 2«-Methyl^4-chlor-6-morpholino-pyrimidin ■
Gο 2^Benzyl-r4-methyl-es-^is (2.-hydroxyäthyl)
H. 2
X, 2-
J 0 2«-Propyl-4- ( 2~phenyl-2~hyaroxyäthyl )ma^Q-^>^£^i-ß (2-hydr-
. oxyäthyl ^T^ii
2-Propyl*-4-( 2-phenyl--2«.hydrQxy9,thyl) amino-6«morpholino-
pyrimidin
Iiο 2 Hp 2-propyl*-4-methyl^^!,;!« (2^
)7
pyrimfjLin
PrDpyl^4-me■ tto-yl^ö-*^,IT«-{2-hydroxyäthyl) (äthyl)
O * 2-Pr opyl-4"-me thyl^ 6-- ( 5-hy dr ο xy ρ en tyl) amino»-pyr imi din Po 2^Isopropyl-4-methyl«-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin
,109821/213? ' ~ ? ~ "
a) Hämodynamischer Einfluß, angegeben durch das Maß der Herzleistung (beim Hund)
Die untersuchten Produkte werden intravenös injizierte In 4 Hundepaaren hat man die folgenden Resultate erhalten, indem man ihnen einerseits das Theophyllin und andererseits das Produkt A nach der Erfindung verabfolgte.
Dosis Theophyllin I II Produkt A mehr II 140
mg/kg 7 20 I ti als 140
2 10 10 14 ir 140
10 20 33 30
5' 10 20 37,5 mehr 90
12,5 20 27,5 als 60
10 50 30 14 mehr 270
35 10 ■ 65 als 150
20 _ 25 20 77,5 (Maximaleffekt)
der Herzleistung in fo 25
I- = Erhöhung Erhöhung in Minuten
Il = Dauer der
Das Produkt A erweist sich dem Theophyllin deutlich überlegen, sowozl in Bezug auf die Herzleistung als auch auf die Dauer dieser Erhöhung,, Diese zirkulatorische analeptische Wirkung zeigt sich, unter anderen Manifestationen, in einer Erhöhung der Merenleistung, aus der sich eine interessante diuretische Wirkung ergeben kann. Es ist auch eine analeptische Atmungswirkung beobachtet worden.
10982 1/2 137
fr) Peripherer vasodilatatorischer Effekt auf die Pfote des Hundes _^_
Die Pfote des Hundes erhält eine Perfusion mit einer konstanten Blutmenge nach der von D. Wellens (Archointopharmacodyno151f (1964) , 281-285) beschriebenen Technik. Die Produkte werden in den Perfusionskreis injiziert, und ihr vasodilatatorischer Effekt äußert sich durch eine "Verringerung des Perfusionsdruckes ο ,
Yasodilatatorische Wirkung in $> des Thepphyllins Produkt B = 370 Produkt D = 530 Produkt H= 150 Produkt C = 300 Produkt E = 300 Produkt L= 100 Produkt M= 900 Produkt P = 310
Die Produkte nach der Erfindung verringern den peripheren Widerstand und können auf diese Weise die Herzarbeit erleichtern, den peripheren Kreislauf verbessern und eine arterielle Hypertension heileno
c) Goronardilatatorischer Effekt
Man verfährt gemäß einer Variante der klassischen Methode von Langendorff„ Die Einzelheiten des Verfahrens und der Vorrichtung vereinigen gewisse Merkmale, die von E. VAHEEMOOR-TEHE, J. LEOOMTE, H0 MAZZELLA und I*. NELEMMS (Arch.int. Pharmacodyn. 95., (I953)o 466-487) "beschriehen sind, mit gewissen Modifikationen, die von R. OHARLIER (Monographs on .' pure and applied Biology, Vol.10, Pergamon Press, 1961) verwendet worden sind.
- 5 - . . ■ ■ 10 9821/2 137
IO /Ug/ml 50/ug/ml 100 /ug/ml
39 35
46 80
73 165
34 71
116
120
30
30
131
• 23
26
Produkt
Theophyllin Produkt B Produkt "0 Produkt i1 Produkt G Produkt H Produkt I Produkt J Produkt I1 Produkt N Produkt 0
Diese obigen Zahlen drücken die Erhöhung der Coronarleistung in fo aus ο Der coronardilatatorische Effekt der Produkte nach der Erfindung ist oft beträchtlicher als der des Theophylline O '
d) Dilatation der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens Man registriert den dilatatorischen Effekt der Produkte durch eine kontinuierliche Messung des Druckes im .Innern der Luftröhre des Meerschweinchens, die gemäß dem von Do WELLENS, (Medo PharmacoloExp.14, (1966), 427-434) beschriebenen Verfahren isoliert und präpariert ist. Die Verringerung des endotrachealen Drucks ist in mm HpO ausgedrückt.
109821/2137
Produkt Dosis 2 /Ug/ml
2,3 mm H2O		 20/Ug
25 τητη
Theophyllin 11
A 10
G 9
I 14
0
e) Schutzwirkung gegen den Bronchospasmus, hervorgerufen beim Meerschweinchen
Man wendet die Methode von H„ KOHZETT und R. ROESSLER (Archo expoPath.Pharmakolo 195, (1940), 71-74) auf männliche und weibliche Meerschweinchenalbinos, deren Gewicht von 300 bis 500fvariiert, ano
Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse, die bei Yergleichsversuchen zwischen Theophyllin und gewissen Produkten nach der Erfindung erhalten wurden.
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-*- Produkt A Aoetylcholin 2 - Wirkungs-_ Wirkung
4 mg/kg maximum nach 12 Min
Verbindung Bionchospasmus Dosis 8 ("bei 2 Min)
16 18 3,7 ·
Theophyllin Acetyloholin Histamin 2 41 15,2
4 76 38,1
8 92 60,6
16 30 4,6
Histamin 5-Hydroxytryptamin 2 50,4 - 17
4 81,6 52
8 93,7 92,7
16 20,5 2
5-Hydroxytryptamin Produkt IC 5-Hydroxy-typtamin U, 48,4 20
0, 79,6 48
- Produkt P Acetylcholin 1, 86 79
3, 4 17,2 0,4·
8 37,2 9,6
5-Hydroxytryptamin o, 6 63,2 33,2
1, 2 84 ■ 57,2
3, 4 18,3 1,5
0, 8 39,5 14,3
o, 6 53,3 38
1f 2 71,5 40
3, 4 . 6,6 3,6
3 8 26 11**7
9 6 53,6 19,7
1 2 66,7 45
3 55 9
9 98 10 ·
1 2 1
3 22 5
9 36 15
16 10
48 22
79 43 ■
10982 1/2 137
Auf der Grundlage der wirksamen Dosen sieht man, daß das Produkt A nach der Erfindung 4- "bis 5-mal aktiver ist als das Theophyllin«, Die aufgezeigten Eigenschaften sind derart, daß sie eine therapeutische Anwendung bei der Behandlung spastischer Zustände der glatten Muskulatur der Bronchien (Asthma, Bronchitis, Emphysem) ermöglichen«
f) Spasmolytische Effekte auf isolierte Organe Präparate von isoliertem Darm (Hatte oder Meerschweinchen) werden gemäß dem klassischen Verfahren, das von Eo MAGNUS (Pflügers Arch.· .JO2, (1904), 123-151) beschrieben ist, in ein physiologisches Bad (bain de survie) gebracht. Man bestimmt die wirksame Dosis DE 50 (ausgedrückt in Mikrogramm/ ml), die 50 $ eines spasmogenen Effekts (hervorgerufen durch Bariumchlorid oder Acetylcholin) entgegenwirkt«
Der Wert der gefundenen UB 50.ist in der hier aufgenommenen Tabelle für das Theophyllin und für ein Produkt nach der Erfindung, das Produkt A, verzeichnet·
Theophyllin Produkt A BaCl2 572 233
Aoetylcholin 292 117
Das Produkt A erweist sich deutlich 2-mal aktiver als das Theophyllin.
- 9 -109821/2137
AO
) Spasmolytische Effekte in situ
Der spasmolytische Effekt, der in vitro an dem isolierten Organ (Versuch f) "beobachtet wurde, findet sich auch in situ in dem (Eier (anäsitihesierter Hund) wieder, =wobei beispielsweise daa Produkt A die Spasmen, die durch eine Injektion von Morphin (0,25 mg/kg) hervorgerufen wurden, bei Dosen zwischen 0,5 und 5 mg/kg inhibierto
Die Produkte nach der Erfindung zeigen bei dem Giftigkeitsversuch, an der Ratte auf intravenösem Wege geringere Giftigkeit als das Theophyllin, wie die nachstehende Tabelle zeigt (DL 50 ausgedrückt in mg/kg).
Produkt TSL 50
Theophyllin 176
Produkt A 240
Pro'dukt B 110
Produkt G 240
Produkt D 200
Produkt E 350
Produkt F 365
Aus den pharmakologisehen Versuchen a) bis g) ergibt sich, daß die Produkte nach der Erfindung analoge Wirkungen wie das Theophyllin haben und bedeutende Vorteile gegenüber dieser Substanz besitzen«
-ΙΟΙ 0 9 8 2 1/2137"
Folglich sind die Produkte nach der Erfindung bei den therapeutischen Applikationen, "bei denen das Theophyllin verwendet wird, von Nutzen.
Die Verbindungen nach der Erfindung werden nach den klassischen Methoden zur Herstellung substituierter Pyrimidine hergestellte So kann man sie .insbesondere nach den folgenden Methoden erhaltenϊ
1) Weraa. Rp H oder ein Alkyl ist, läßt man ein 2-R^-6-Halogenpyrimidin oder ein 2-R.,-4'-Alkyl-6-halogen-pyrimidin mit einer stickstoffhaltigen organischen "Verbindung, die unter einem primären Hydroxyalkylamin, einem sekundären Hydroxyalkylamin und Morpholin ausgewählt ist, reagierenj
2) wenn Rp Halogen, eine Hydroxyalkylamino- oder Morpholinogruppe ist, läßt man ein 2-R.-4,6-Dihalogenpyrimidin mit einer stickstoffhaltigen organischen Verbindung, die unter einem primären Hydroxyalkylamin, einem sekundären Hydroxyalkylamin und Morpholin ausgewählt ist, in solchen Mengen und unter solchen Yerfahrensbedihgungen reagieren, daß man entweder ein 2-R--4~Halogen-6-hydroxyalkylamino (oder morpholine)-pyrimidin oder ein 2-R..-4»6—bis-hydroxyalkylamino-(oder morpholino)-pyrimidin isoliert;
3)wenn Rp eine Hydroxyalkylamino- oder Morpholinogruppe ist, kann man auch ein 2~R--4-Halogen~6-hydroxyalkylaminQ (oder morpholino)-pyrimidin mit eiaer organischen stickstoffhalti-
- 11 - '
Ί0 9 821/2137
gen Verbindung, die unter einem primären Hydroxyalkylamin, einem sekundären Hydroxyalkylamin und Morpholin ausgewählt ist, reagieren lassen., Man kann dann die erhaltenen 2,4,6-trisubstituierten Derivate desPyrimidins mit Mineral- oder organischen Säuren in ihre Salze umwandelno
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1« 2-Propyl-4-methyl-6- | i/b"is (2-hydroxyäthyl)amino 7- pyrimidin
CH0OH0OH
'OH2OH2OH
Man erhitzt ein Gemisch aus 571 g (2,17 Mol) 2-Propyl-4-methyl-6-chlor-pyrimidin, 457 g (4,45 Mol) Diäthanolamin und 1500 cm^ wasserfreies Dioxan während 30 Stunden unter Rückfluß·^ Man kühlt ab und trennt die obere Schicht von der unteren Schicht, die durch das Chlorhydrat von Diethanolamin gebildet wird. Durch Zusatz von Äther zu der Dioxanlösung kristallisiert das 2-Propyl-4-methyl-6-/b"is(2~hydroxyäthyl) amino7-pyrimidin0 Es wird in Dioxan, Äthylacetat oder in Äthynol umkristallisiert»
Ausbeute: 430,5 g (1,8 Mol). Ausbeute: 83 #. Schmp. 102-103°Go
- 12 10982 1/2137
"Unten wird eine Zusammenstellung von Produkten, die nach demselben Verfahren hergestellt worden sind, angegeben, indem man von dem 6-Chlorpyrimidin und dem passenden Amin ausginge Einige dieser Substanzen sind durch Einengung der Bioxanlösung und durch Destillation des Restes oder durch nochmalige Umwandlung in Chlorhydrat isoliert worden:
- 2^Propyl-6-morpholino-pyrimidin
Schmp. des Chlorhydratst 183-18f0C (Isopropanol-lther)
- 2-IsObutyl-6-morpholino-pyrimidin
Schmp. des Chlorhydrats; 218-2190O (Äthanol-lther) (dieses Produkt ist ebenfalls durch die klassische Methode der katalytischen Dehalogenierung des 2-Isobutyl-4-chlor-6-morpholino-pyrimidins, das in Beispiel 2 beschrieben ist, mittels Palladium auf Kohle hergestellt worden)
- 6-Morpholino-pyrimidin
Schmpo des Chlorhydrats: 193-1940C (Isopropanol-Äther) (auch hergestellt durch katalytische Dehalogenierung des 4-Chlor7-6-morpholino-pyrimidins mittels Palladium auf Kohle)
- 2,4-Dimethyl-6~<(/b"is( 2-hydroxyäthyl)aminoZ-pyrimidin Schmp. : 148-H9°C (Dioxan)
- 2,4-Dimethyl-6-morpholino-pyrimidin Kp0: 101-103°C/0,01 mm Hg
- 2-lthyl-4-methyl-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin Schmpο: 93-94°C (Propanol-lther)
- 2-Äthyl-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin Kp.: 109-110°C/0,001 mm Hg
109821/2137
- 13 -
2-Pr opyl-4-me thyl-6- ( 2-hydr oxyäthyl) amino-pyrimidin
Schmp0: 106-1070G (Dioxan-Xther) 2-Propyl-4-methyl-6- (3-hydroxypropyl) amino-pyrimidin
Schmp.: des Chlorhydratsr 116-1170O (Alkohol) 2-Propyl-4-me thyl-6-(2,3-dihydroxypropyl)amino-pyrimidin Schmp.: 107-1080C (Äthylacetat-Hexan) 2-Propyl-4-methyl-6~morpholino-pyrimidirL Schmpo des Chlorhydrats: 181-1820C (Alkohol-Äther) 2-Propyl-4-methyl-6-^nis(2-hydroxypropyl)amino7-pyrimidin nicht destillierbares und nicht kristallisierbares Öl, das durch Elektrophorese nur einen Fleck gibt Analyse: Molekulargewicht, berechnet: 267; gefunden: 267
IT: berechnet 15,73 #; gefunden: 15,58 # 2-Pr opyl-4-me thyl-6-^jSf, Έ- (2-hydroxyäthyl:) (a thyl) amino/-* pyriffiidin
Kp.: 130-132°C/0,001 mm Hg
2-Propyl-4-me thyl-6-^, N- (2-hydroxyäthyl) (me thyl) amino/-pyrimidin .
Kp.: 124-126°G/0,001 mm Hg
2-Propyl-4-methyl-6-(5-hydroxypentyl)amino-pyrimidin Schmpο: 73-740C (Ithylacetat)
2-Propyl-4-me thyl-6-^ΙΓ, N- (2-hydroxyäthyl) (benzyl) amino7-pyrimidin
Schmpoj 73-740C (Äthanol-Wasser)
2-Isopropyl-4-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin : 156-157°0 (Äthylacetat-Hexan) '
- 14 -10982 1/2137
'- 2-Isopropyl~4-methyl-6-morpholi:n.o-pyrimidirL Schmp-r des Chlorhydrats: 211-2120C (Äther)
- 2-Isopropyl-4-methyl-6-/5is (2-hydroxyäthyl) amino7-pyrimidin Schmpo: 118-119°0 (Aceton)
- 4-Me thyl-6-^Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin Schmp.: 104-105°C.(Äthylacetat-Hexan)
- 2-Butyl-4-me thyl-6-/5is (2-hydroxyäthyl) aminoj-pyrimidin Schmp.: 53-54°0 (lthylacetat)
- 2-Isobutyl-4-methyl-6-/<bis (2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin Sclimpci 65°O (Ithylacetat)
- 2-3utyl-4-methyl-6—morpholino-pyrimidin Schmpe des Chlorhydrats: 102-103°0
- 2-Isobutyl-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin Schmp. des Ghlorhydratsi 185-1860O
- 2-Methyl-4-propyl-6-morphQlino-pyrimidill Kp.: 121-122°C/0,001 mm Hg
- 2-Methyl-4-propyl-6-/5is(2-hydroxyäthyl)aminoT-pyrimidin Schmpo: 100-1010G (Ithylacetat)
- 2,4-Dipropyl-6-morphölino-pyrimidin Kp.: 124-125°0/0,001 mm Hg
- 2,4-DiPrOPyI-O-^BIs(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin Schmp.: 63-64°C (Äthylacetat)
- 2-Pentyl-4-me thyl-6—(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmpο: 710O (Äther)
- 2-Pentyl-4-Eiethyl-ö-^Bis ( 2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin Schmpo des Chlorhydrats: 120-1210C (Äther)
- 15 Ί09821/2137
- 2-Pentyl-4~methyl-6-morpholino--pyrimidin Schmp» des Chlorhydratsj 171-1720C (Äther)
- 2-Benzyl-4~me thyl-6-^Töi s (2-hydroxyäthyl) aminoT-pyrimidin Schmp..· 78-79°0 (Äthylacetat-Hexan)
- 2-Benzyl-6-morpholino-pyrimidin
Sc'hmp. des Chlorhydrats: 17O0C (Isopropanol-Äther)
Beispiel 20 2-Propyl~4-chlor-6-morpholino-pyrimidin Man gibt zu 19,1 g (0,1 Mol) 2-Propyl-4,6-.dichlor-pyrimidin in 100 cm5 Dioxan 17,4 g (0,2 Mol) Morpholine Im Verlaufe der Zugabe beobachtet man eine Erhöhung der Temperatur bis etwa 700C. lach Beendigung der Zugabe hält man das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang bei 800C0 Nach Abkühlung filtriert man das Chiorhydrat des Morpholine ab. Man dampft das FiI-trat bis zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Wasser. Schließlich isoliert man 23,3 g (0,096 Mol) 2- Propyl-4-chlor-6-morpholin-pyrimidine
Ausbeutet 96 <fi, Schmp.i 59-600C0
Das entsprechende' Chlorhydrat kann in Äther hergestellt werden. ' .
Schmpo: 139-1400C,
Die folgenden Produkte sind nach diesem Verfahren hergestellt worden.Einige sind durch Destillation gereinigt worden« Bei den Synthesen, bei denen man Diethanolamin verwendet, trennt man das Chlorhydrat des Diäthynolamins, das sich im Verlaufe der Reaktion gebildet hat, durch Dekantieren ab.
109821/2137 -16—
4-Chlor-6~morpholino-pyrimidin -
Schnip.: 151-1520C (Äthylacetat-Hexan) 4-Chlor-6-/bis( 2-hydroxyäthyl )ainino7-pyrimidin Schmp. des Chlorhydrats: 122-123°C (Isopropanol-Äther) 4-ChIOr-S-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp.: 114-115°C (Ithylacetat-Hexan) 2-Propyl-4-chlor~6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp. des Chlorhydrats: 1080C (Alkohol-Äther) 2-Propyl-4~chlor-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin Schmpei 79-800C (Ithylacetat) 2-Me thyl-4-chlor-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmpei 96-970C (Toluol-Hexan) 2-lfethyl-4"-chlor-6-/üis ( 2-hydroxyäthyl JaminoT-py^imidin Schmp.: 154-155°C (Äthylacetat) · 2-Methyl-4-chlor-6-morpholino-pyrimidin Schmp,} 94-95°C (Wasser) 2-lthyl-4-ehlor-6>-/Eis ( 2-hydroxyäthyl) amino7«-pyrimidiii Schmp.t 1090G (Äthylacetat) 2-Äthyl'-4-chlor-6-morpholinu-pyrimidin Schmp,ί 79-8O0C (Wasser) 2-Äthyi~4-öhior-6-^Ei, K-(2-hydroxyäthyl) (methyl) amino/-pyrifflidin
Kp.t i45-147°C/0,001 mm Hg 2-Xthyl-4-chlor-6-^r,N-(2-hydroxyäthyl) (äthyl )aminö7-pyrimidin
ϊ 141-142°C/OfOO1 mmHg
109821/2137
-ö-^/S,N-(2-hydroxyäthyl)(methyl)aia±nojpyrimidin
Kp0: 145-147°C/O,OO1 mm Hg ^
Schmpo des Chlorhydrats: 128-129°G
- 2-Isopropyl-4-cIilor'-6--morpliolino~pyrimidin Sclimpo: 740C (Isopropanol-Wasser)
- 2-Isopropyl-4-ciilor-6-^Bis (2-hydroxyäthyl) aminoZ-pyrimidin Schmp.s 76-770C (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Isopropyl-4-clllor-6-(2-h.ydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schmpoi 57-580C (Ithylacetat-Hexan)
- 2-l8obutyl-4-chlor-6-morpholino-pyrimidin Kpο: 135-137°C/0,005 mm Hg; n21»5=1,5498
- 2-Isobutyl-4-ch.lor-6-/Bis (2-hydro,xyäthyl)aminoT-pyrimidin Schmpoi 93-940O (Ithylacetat-Hexan)
- 2-IsolDutyl-4-chlor-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin Schrnp«: 123-1240C (Isopropanol-lther)
- 2-Benzyl-4-ohlor-6-morpholino-pyrimidin Schmp»: 141-1420C (Ithylacetat-Hexan)
- a-BenzylM-chlor-o-(2-hydraxyäthyl)amino-pyrimidin Schmp* des Chlorhydratsϊ 12β~128°0 (isopropanol-lther)
- 2-Benzyl-4-chlor-6-^5is(2-hydroxyäthyl )amino7-pyi1imidin Schmpe des Chlörhydratas 129°C (Isopropanol-Xther)
Beispiel 3ο 2-Prop,yl-4- (2-hydroxyäthyl)amino-6-morpholino-
pyrimidin
Man erhitsst 24,15 g (0,1 Mol) 2-Propyl-4-Ghlor-6-morpholinopyrimidin und 100 g (1,64 Mol) Monoäthanolamin 20 Stunden
109821/2137 " 18 "
lang auf 14O0G. Man destilliert das überschüssige Äthynolamin unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Dioxan auf« Man trennt das Chlorhydrat des Äthynolamins durch Filtration über Hyflocel und Norite abo Das Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft. Man löst den -Rückstand (29g) in der Wärme in möglichst wenig Äthylacetat und fügt Hexan hinzu, bis eine leichte Trübung auftritto Fach Abkühlung erfolgt eine Kristallisationo Man filtriert und isoliert so 23,3 g (0,088 Mol) 2-Propyl-4-(2-hydroxyäthyl)amino-6-morpholino-pyrimidin0 Ausbeute: 88 #. Schmp„: 87-880C0
Die folgenden Produkte sind nach einem analogen Verfahren hergestellt worden:
- 2-Propyl-4- (2-phenyl-2-hydroxyäthyl)amino-6-morpholinopyrimidin
Schmp,: 136-137°G (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Propyl-4- (2-phenyl-2-hydroxyäthyl)amino-6-/Bis (2-hydro3cyäthyl)amino7-pyrimidin
Schmp.: 144-1450G (Ithylacetat-Hexan)
- 2-Propyl-4-(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)amino-6-(2-hydroxyäthyl ) amino-pyrimidin
Schmp.: 131°G (Ithylacetat-Hexan).
Beispiel 4. 2~Propyl-4>6-dimorpholino-pyrimidin
Man setzt vorsichtig 87 g (1 Mol) Morpholin zu 19,1 g (0,1 Mol) 2-Propyl-4,6-d.iehlorpyrimidin zu. Im Verlaufe des
- 19 -
.10982 1/2 137
Zusatzes steigt die Temperatur auf 14O0C0 Dann hält man die Temperatur während 25 Stunden bei 130—HO0C. Man kühlt ab und fügt Wasser und Äther hinzu« Man trennt .die atherhaltige Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in Hexan unu Schließlich isoliert man 26 g (0,Q89 Mol) 2-Propyl-4,6-dimorpholino~pyrimidine
Ausbeute: 89 $o Schmp.: 1020C0
Das 2-Me1;liyl-4,6-d;iiiiorp]iolino-pyrimidin. ist auch nach dieser Methode hergestellt worden.
Schmpοs 170-1710O (Äthylacetat-Hexan)o
- 20 -
10982 1/2137

Claims (1)

169597b
Patentansprüche
1» Neue 2,4»6-/substituierte Derivate des Pyrimidine der allgemeinen Formel
in welcher ]L· = H, ein Alkyl mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen,
ein Aralkyl,
H2 = H, ein Halogen, ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylaminoradikal, ein ^-Aryl-^-hydröxyalkylaminoradikal oder ein Morpholinoradikal,
R* = H, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
substituiert oder nicht durch mindestens eine Hydroxylgruppe, ein Aralkyl,
R. ss ein Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch mindestens ein Hydroxyl, das von dem N-Atom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, oder
R, und R. bilden mit dem außerhalb des Kerns befindlichen Stickstoffatom ein Morpholinoradikal ■sowie ihre Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
9 8 2 1/2137
~ 21 - -
St
2 ο Neue Yerbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1:
- 2-Propyl-4-me thyl-6-/T5is (2-hydroxyäthyl)aminö7~pyrimidin
- 2-Propyl-6-morpholino~pyrimiain
- 2-Isobutyl-6-morpholino-pyrim±äln
- 6-Morpholino-pyrimidin,
- 2,4-Dimethyl-6-/5is (2~hydroxyäthyl) amino7-pyrimidin
- 2,4-I)imethyl-6-morph.olino-pyrimidin
- 2-Ätliyl-4-me thyl-ö-^/Bis (2-hydroxyäthyl) amino7~pyrimidin
- 2~ltnyl-4-methyl-6-morpholino~pyrimidin
- 2-Propyl-4-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin
- 2-Propyl-4~me thyl-6-(3-hydroxypropyl)amino-pyrimidin
- 2-Propyl-4-methyl-6-(2,3-dihydroxypropyl)amino-pyrimidin
- 2-Propyl-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Propyl-4-me thyl-6-^Bia(2-hydroxypropyl)aminoZ-pyrimidin
- 2-Propyl-4-me thyl-6-^ϊϊ, Ef- (2-hydroxyäthyl) (äthyl) amino/-
pyrimidin
- 2-Propyl-4-niethyl-6-^ΪΓ, F- (2-hydroxyäthyl) (methyl)amino7-
pyrimidin
- 2-Propyl-4-methyl-6-(5-hydroxypentyl)amino-pyrimidin
- 2-Propyl-4-methyl-6,-^,U-(2-hydroxyäthyl) ("benzyl )amino7-
pyrimidin
- 2-Isopropyl-4-methyl-6-(^2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin
- 2~Isopropyl-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Isopropyl-4-methyl-6-</Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 4-Methyl-6-/Bia(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 2-Butyl-4-methyl-6-^/Bis (2-hydroxyäthyl) amino7~pyrimidin
- 22 10 9 8 2 1/2137
~ 2-Iso"butyl-4-me thyl-6-/Eis (2-hydroxyäthyl) amino7-pyrimidin
- 2-Butyl~4-methyl-6-morpholino-pyrimidin
- 2-IsolDutyl-4Hnethyl-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Methyl-4-propyl-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Metiiyl-4-propyl-6-^Bi s (2-hydroxyäthyl) amino7-pyrimidin
- 2,4-Dipropyl-6-mOrpholino-pyrimidin
- 2,4-Dipropyl-6-^15is (2-hydroxyäthyl) amino7-pyriinidin
- 2-Pentyl-4-methyl-6-(2-hydroxyäthyl )amino~pyrimidin
- 2-Pentyl-4-methyl-6-^/Bis (2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 2-Pentyl-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Benzyl-4-methyl-6-^5is (2-hydroxyäthyl)amino7-pyriniidin
- 2-3enzyl-6-morpholin.o-pyriInidirL
- 2-Propyl-4-chlor-6-morpholino-pyrimidin
- 4-Chlor-6-morpholino-pyrimidin
- 4-Ghlor-6-^Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin.
- 4-Chlor-6-(2-hydroxyäthyl) amino-pyrimidin
- 2-Propyl-4-chlor-6-( 2-hydroxyäthyl) amiiio-pyrimidiii
- 2-Propyl-4-chlor-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 2-Methyl-4-chlor-6-(2-hydroxyäthyl)amino-pyrimidin
- 2-Methyl-4-chlor-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 2-Methyl-4-ohlOΓ-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Xthyl-4-rchlor-6-/Bis (2-hydroxyäthyl) aminoT-pyrimidin
- 2-Äthyl-4-chlor-6-morpholino-pyrimidin
- 2-lthyl-4-chlor-6-^S, ΪΓ- (2-hydroxyäthyl) (methyl)amino7-pyrimidin
- 2-lthyl-4-chlor-6-^f,I-(2-hydroxyäthyl)(äthyl)amino7-pyrimidin
- 23. -
Ί0982 1/2137
- 2-Propyl-4-chlor-: -6-^,N-( 2-hydroxyäthyl) (methyl)amino7-pyrimidin
- 2-Isopropyl-4-ehlor-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Isopropyl-4-chior-6-/Bis(2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 2-Isopropyl-4-clilor-6- ( 2-hy droxyäthyl) amino -pyrimidin
- 2-Isobutyl-4-ehlor-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Isobutyl-4-chlorr-6-^is (2-hydroxyäthyl)amino7-pyrimidin
- 2-Isol>utyl-4-chlor-6- ( 2-hydroxyäthyl) amino -pyrimidin
- 2-Benzyl-4-chlor-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Benzyl-4-chlor-6-(2—hydroxyäthyl)amino-pyrimidin
τ- 2-Benzyl-4-chlor-6-^1Bis ( 2-hydroxyäthyl) amino7-pyrimidin
- 2-Propyl-4-(2-hydroxyäthyl)amino-6-morpholino-pyrimidin
- 2-Propyl-4-(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)amino-6-morpholinopyrimidin
- 2-Propyl-4-(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)aminO-6-/Bis(2-hydroxyäthyl ) amiiio7-pyriinidin
- 2-Propyl-4-(2-phenyl-2-hydroxyäthyl)amino-6-(2-hydroxyäthyl )amino-pyrimidin
- 2-Propyl-4,6-dimorpholino-pyrimidin
- 2-Methy1-4,6-dimorpholino-pyrimidin ο
3. Verfahren zur Herstellung neuer 2,4,6-fsuDStituierter Derivate des Pyrimidins der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) wenn R2 H oder ein Alkyl ist, man ein 2-E^-6-Halogenpyrimidin oder ein 2-S..-4-Alkyl-6-halogen-pyrimidin mit einer
- 24 -109821/2137
1595975 «Τ
stickstoffhaltigen organischen "Verbindung, die unter einem primären Hydroxyalkylamin, einem sekundären Hydroxyalkylamin oder Morpholin ausgewählt ist', reagieren läßt; Id) wenn R2 Halogen, eine Hydroxyalkylaminogruppe oder Morpholin ist, man ein 2-R1-4,6-I)ihalogenpyrimidin mit einer stickstoffhaltigen organischen Verbindung, die unter einem primären Hydroxyalkylamin, einem sekundären Hydroxyalkylamin und Morpholin ausgewählt ist, in derartigen Mengen und unter derartigen Verfahrensbedingungen reagieren läßt, daß man entweder ein 2-R1-4-Halogen-6-hydroxyalkylamino-(oder morpholino )-pyrimidin oder ein 2-R1-4,6-bis-hydroxyalkylamino(oder morphblino)-pyrimidin isoliert -
C-) wenn Rp eine Hydroxyalkylamino- oder Morpholinogruppe ist, man ein 2-R1 ^-Halogen-ö-hydroxyalkylamino-Coder morpholino)-pyrimidin mit einer organischen stickstoffhaltigen Verbindung, die unter einem primären Hydroxyalkylamin, einem sekundären Hydroxyalkylamin und dem Morpholin ausgewählt ist, reagieren läßt,
und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen 2,4,6<-trisubstituierten Pyrimidine in ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren umwandelt«.
- 25 -
109821/2137
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