DE1695897B2

DE1695897B2 - N-Acyl-sydnonimine deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1695897B2
Application number: DE1695897A
Authority: DE
Inventors: Y Imashiro; K Masuda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-07-04
Filing date: 1967-07-01
Publication date: 1978-04-20
Also published as: US3812128A; FR6734M; DE1695897C3; US3769283A; BE700901A; CH489517A; DE1695897A1; NL145548B; NL6709279A; GB1186878A

Description

O N-N

CH

(II)

spanne aufrechterhalten werden. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen eine ziemlich hohe akute Toxizität.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen N-Acylsydnonimin-Derivaie diese Nachteile nicht zeigen. Die neuen Verbindungen zeigen nicht nur eine schne"crc blutdrucksenkende Wirkung nach der Verabreichung, sondern sie sind auch in der Lage, diese Wirkung über eine größere Zeitspanne zu halten. Außerdem zeigen sie eine geringere Toxizität im Vergleich zu den vorstehend erwähnten Sydnonimin-Verbindungen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls als Muskelrelaxantien, Herzgeflißerweiterungsmittel und als Mittel zur Steigerung der Aktivität des Herzens brauchbar. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension, der Raynaudschen Krankheit und Herzinsuffizienz.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der alliiemeinen Formel I

N ^v~-^/ C = NH

in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R — OH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue, als Arzneimittel brauchbare N-Acryl-sydnonimine, ihre Salze mit Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Diese Verbindungen zeigen charakteristische Wirkungen als blutdrucksenkende Mittel, als coronare und periphere Gefäßerweiterungsmittel, als Muskelrelaxantien und Herzaktivierungsmittel.

Es sind bereits Sydnonimine als blutdrucksenkende Stoffe die an dem in 3-Stellung stehenden Stickstoffatom Substituenten tragen. Die Verbindungen sind als blutdrucksenkende Mittel auf periphere Gefäße wirksam, zeigen aber gewisse Nachteile. So tritt die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindungen nicht nur ziemlich langsam nach der Verabreichung ein, sondern sie kann auch nur über eine kurze Zeit-O Ν —Ν

CH

= NR

in der R einen niedermolekularen Alkylcarbonyl-, einen niedermolekularen Alkoxycarbonyl-, einen Benzoyl-, einen Halogenphcnylsulfonylrest oder die Nitrosogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I, die mit den verschiedensten Säuren Salze bilden, können beispielsweise folgende sein:

3-Morpholino-

3-Morpholino-3-Morpholino
3-Morpholino-3-Morpholino-
r> 3-Morpholinc-

3-Morpholinoimin,
3-Morpholino-N-nitroso-sydnonimin.

in Gegenstand der Erfindung ist ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Morpholinosydnonimin der Formel II

N-acetyl-sydnonimin,

N-propionyl-sydnonimin,

N-benzoyl-sydnonimin,

N-methoxycarbonyl-sydnonimin,

N-äthoxycarbonyl-sydnonimin,

N-propoxycarbonyl-sydnonimin,

N-p-chlorphenylsulfonyl-sydnon-

O N-N

CH

N V_y C = NH
O

in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R — OH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die als AusgangsmiUeriai dienenden Verbindungen

der Formclll werden nach folgendem Reuktionsschema hergestellt:

Cyanid + HCHO oder

/-^ HO — CH,- CN s-^ O N-NH₂ > O N —NHCH-,-CN

Nitrosierung

-» O

Cyanalkylierung N—N-CHXN

NO

Erfindungsgemäß führt man die Umsetzung durch, indem man ein Ausgangsmaterial der obigen Formel 11 mit einem Acylierungsmittel umsetzt, um den gewünschten Acylrest in die Ausgangsverbindung einzuführen, wobei die Bindung dann an das Stickstoffatom erfolgt, das an das in 5-Stellung stehende Kohlenstoffatom des Ausgangsmaterials gebunden ist.

Die Einführung der —NO-Gruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung eines Ausgangsmaterials der Forme! II mit einer Nitroso-Verbindung, beispielsweise Alkalinitrit (zum Beispiel Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder Ammoniumnitrit in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise unter Kühlung, oder indem man Nitrosedämpfe in eine Lösung oder Suspension des Ausgangsmaterials, vorzugsweise unter Kühlung einleitet. Als flüssiges Medium verwendet man zu diesem Zweck ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin oder ein anorganisches Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, oder Mischungen derselben.

Als reaktionsfähige Säurederivate können beispielsweise die Säurehalogenide, die Säureanhydride, Säureester, Ketene oder Isocyanate verwendet werden. Die Umsetzung führt man vorzugsweise unter Kühlung in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Alkoholen, Pyridin, Acetonitril oder Äther, unter Verwendung eines säureverbrauchenden Mittels, beispielsweise alkalischen Substanzen (z. B. Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat) oder Amin-Verbindungen (z. B. Triäthylamin, Pyridin) durch.

Auf diese Weise werden die gewünschten N-Acylsydnoniminderivate als freie Basen oder in Form ihrer Säuresalze hergestellt. Erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen als freie Basen, so kann man sie in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln. Zu solchen Salzen gehören solche, die sich

Tabelle I	Art der Verab reichung	Dosis (mg/kg\|
Verbindung	G D	2 1
3-Morpholino-N-äthoxy- carbonyl-sydnonimin	G D	I I
3-Morpholino-N-benzoyl- sydnonimin	G D	I
3-Morphulino-sydnonimin (Kontroilnrobe)

O >N— N-

CH

C=NH

von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und p-Aminosalicylsäure, ableiten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die aus einer der neuen Verbindungen als Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln bestehen.

Die erfindungsgemäßen N-Acyl-sydnonimin-derivate oder ihre Salze werden vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung verabreicht, die etwa 1 mg des N-Acyl-sydnonimins pro ml Wasser enthält. Die Verabfolgung erfolgt im allgemeinen oral, kann aber auch durch Injektion erfolgen. Die Dosis für einen erwachsenen Menschen liegt zwischen etwa 5 und etwa 100 mg pro Tag.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den folgenden Beispielen bedeuten Teilangaben, falls nicht anders angegeben, Gewichtsteile. Gewichtsteile zu Volumteile verhalten sich wie Gramm zu Milliliter.

Bestimmung der Depressor-Wirkung

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch einen Schlauch, den man vorher in den Magen oder den Zwölffingerdarm eingeführt hat, in den Magen oder den Dünndarm von anästhesierten Katzen mit abgebundenem Magenausgang eingeführt. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabfolgung bestimmt man den systorischen und diastrischen Blutdruck der Katzen mit einem Hämodynamometer, um die prozentuale Änderung des erniedrigten Drucks zu berechnen.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Prozentuale Änderung des erniedrigten Drucks (syst./diast.)

Min. 30 Min. 60 Min. 120 Min. 240 Min.

-8/-5 -9/-1 -I2/-7 — 16/ —11 -16/-Il

-33/-24 —35/ —27 -30/-19 -19/-12 -7/-5

— 11/ — 10 — 12/ — 11 — 13/— 14 -I7/-I3 -15/-9

-10/0 -11/0 -12/0 -12/0 -10/0

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

-S]I-H) -S4I-S5 -3Ü/-29 — 15/ — ί2 -I0/-9

In der vorstehenden Tabelle bedeutet
G = intra-gastrische Verabreichung:
D = intra-duodenalc Verabreichung.

Die Ergebnisse dieses Versuches zeigen, daß die bekannte Sydnonimin-Verbindung nur von dem Zwölffingerdarm absorbiert wird, kaum aber vom Magen. Demgegenüber werden die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur vom Zwölffingerdarm, sondern auch vom Magen in großer Menge absorbiert. Aus dieser Talsache kann gefolgert werden.

Tabelle 2

daß die Verbindungen gemäß der Erfindung ihre Aktivitäten schneller /eigen als die Kontrollprobe.

Bestimmung der hypotensiven Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral anästcsiertcn Pcntobarbital-Hunden (5 kg) verabreicht und der Blutdruck der Hunde wird fortgesetzt mittels eines Hämodynamomcters gemessen und die Dislinktioncn des Blutdrucks vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung werden berechnet: die Distinktionen sind als erniedrigter Blutdruck in der Tabelle 2 angegeben.

Verbindung

hrnicdriglcr Blutdruck, mm Hg

Kl Min. 2(1 Min. 30 Min. Ml Mm.

120 Min.

IXO Min.

3-Morpholino-N-älhoxycarbonvl-	-13	- 18	-25	-40	-40
sydnonimin
3-Morpholino-N-bcnzoyl-	- 11	_ η	_ Tl₁	-30	- 30
sydnonimin
Kontrollpro bc:
3-Morpholino-sydnonimin	- IO	-14	- 18	- 14	-ι:

Die Verbindungen (1) und (2) gemäß der Erfindung sind wirksamer und sind über eine längere Zeitdauer wirksam als die Kontrollvcrbindung (3) bei der Erniedrigung des Blutdrucks.

Bestimmung der akuten Toxizitäl

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden intraperitoneal Gruppen von jeweils

6 Mäusen (männlich, 4 Wochen alt, ICR-JCL-Stamm) verabreicht.

Die entsprechenden LD₅₀-Wertc werden aus der Anzahl der toten Tiere in jeder Dosisgruppe während

7 Tagen nach der Litchfield-Wilcoxon-Melhodc bestimmt.

Tabelle 3

Verbindung

3-Morpholino-N-benzoyl-

sydnonimin

3-Morpholino-N-äthoxy-

carbonylsydnonimin

3-Morpholino-N-p-chlor-

bcnzolsulfonylsydnonimin

3-Morpholino-N-nitroso-

sydnonimin

Tabelle 4

1.I)₅I₁. mg kg Ii. pi

791 (622-1014)*)
1140-(897-1460)*) 1274 (991 --854)*)
1204(923-1712)*)

-31

- Il

1.1Xi₁. η 112 ku Ii. p.)

791 (622-1014)*)
440(3()l-566)*|

Verbindung

'" 3-Morpholino-N-acetylsydnonimin
Kontroll verbindung
3-Morpholino-sydnonimin

,_; *| (jrcn/wcrl der 1.1)<„ mil Wahrscheinlichkeit 1' 0.M5.

Versuchsbericht

1. Vergleich der Einwirkung auf den Blutdruck
zwischen Verbindungen gemäß der Erfindung
und Guanethidin bei der anästetisierten Katze

Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 2 und 4,5 kg werden mit Chloralose (40 mg kg i.v.) und Urethan (250 mg/kg i. v. und SOmgkg i. p.) anästetisiert. Der Blutdruck wird an der kanü-

•n lierlen Karotis (Halsschlagader) nach Einsetzen eines endotrachialen Rohrs gemessen. Die Arterialkanülc ist mit heparinisierter Salzlösung gefüllt und an einem Druck übertrager bzw. einem Quecksilbermanometer befestigt. Der Drucküberlrägcr ist mit einem Ver-

vi stärker verbunden, und der Blutdruck wird mil einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Bewegung des Instruments wird auf Rußpapier aufgezeichnet.

Die Ergebnisse der intravenösen Vcrabfolgung sind ν. in Tabelle 4 dargestellt.

Verbindung	Dusk mg kii. i. \.	Anfäng licher Blutdruck	l'rn/eniuiile Änderung	IMin.l	5 ι Min.ι	15 IMin.l	3(1 IMin.l	W) IMin.l	IMin.l	1211 iMin
		(mm HgI	I IMin.l	4 26	-X	-8	-8	-K	- IO	-X
(jiianclhidin	1.0	141	4 23	i 4	16	- 14	-12	-12	- IO	-9
		146	< 14	+ 4X	', 19	!,S	- 21	-22	-i-i	.. 1
	3.0	136	j 47	4 59	1 Il	29	30	-30	... 17
		122	( 51

I oitset/ung	I )»>sis. nie k;j. i. \.	ΛηΠϊιιΐί- lichei Hliiuh in.k	l'io/enin	3	0	S	;ili· Andern	II1L·	I Mini	I.S (M in. ι	Ml IM in. I	Wl (Min.ι	^l)() IMin.i	12(1 (Min.I
Vfiliiniliins;		mim I Ιμι	I IMin.i		IMin I	IO	15	-20	20	- 16	12
	0.5	140	0	3	8	12	- 1X	16	14	- 13
3-Moipholino-		160	0	Ί	IO	I 5	-24	.it	-20	- 18
N-ütho\\-	1.0	135	0	4	12	16	. 25	-25	-21	-■ 19
carboinl-		135	6	15	-20	- 35	-38	-32	- 25
ssdnonimin	2.0	140		20	- 25	-32	-30	-28	20
		150	Kl

II. Vergleich der Wirkung von erliiidiingsgemi'ilkii Verbindungen mil blutdrucksenkenden Verbindungen vom Nitrit-Typ ^-Aminoälhvinilrat-p-toluolsulfonat und Penlaeryllirilollelranitrat) an der

nichtnnüstclisierlcn spontan lupertensivcn Ratte

Her syslolisehe Blutdruck von spontan hypertensiven Wistar-Ralten (Okamolo und Λ ο ki »Jap. .1. C'ircul.« 27 [1963], S. 282) mil einem Körperge-

Tabelle 5

wicht /wischen 200 und 260 g wurde am niehtanäsle· lisierlen Tier nach der »tail cuff«-Mclhode von Nakao et al. (Seilai no Kagaku. 6 [1955]. S. 181 bestimmt. Die Messungen wurden I, 3 und 5 Stunden vor der Vergabe der Präparate durchgeführt. Dk folgende Tabelle 5 zeigt die Wirkung von 3-Mor· pholino-N-athoxyearbonylsydnonimin HCI. 2-Ami· noäthylnitrat-p-loluolsulfonat und Pcniaerythritoltetranitrat nach oraler Veruabc.

Verhimliinj!

Orale Kiinlnill- Anderiine des Hluldrueks (mm HiM

Dosis hluidriiek

IniL" kul (mm I IeI I SuI.

.1 SuI.

Ski.

3-Morpholino-N-äthox\ carbon vlsvdiionimin HCl

2-Aminoüthvlnitral-p-lohiolsulfonai Pcntacrylhriioltetnmilral

184.2 -25,6 1 3.9 -9,2 1 5.4 -1.2 i 3.6

168.0 -38.0 19.3 -17.6 19.3 -8.6 16.6

181.4 - 3.2 i 4.1 -7.2 I 10.1 -2.6 i 6.6

K)O 171.5 -7.6-17.1 -2,614.6 - 1.4 i 3.9

Μ.,,.κ.,,,.;.. ,ι .r u„«._rl ,„_r;„.., u/jri-.-r,,, Rohres gemessen. Die Artcnalkanule wurde an einem

Nachweis der hyperlensiven Wirkuni: _ . .·:, , _r . , , ... . .

Quecksilbermanomcter befestigt und der Blutdruck

Kaninchen mit einem Körpergewicht von 1,8 bis durch Aufzeichnung auf Rußpapier gemessen. Jede

2.6 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg r. Testverbindung wurde dem Tcslticr intravenös und

i. v.) anästctisiert. Der Blutdruck wurde an der kanu- oral verabfolgt. Die Versuchsergcbnissc sind in der

Meilen Karotis nach liinsel/en eines endolrachialen nachfolgenden Tabelle 6 enthalten.

Tabelle 6 Vcihindiinj!

3-Morpholino-N-acetylsydnonimin

3-Morpliolino-N-benztiylsydnonimin

3-IVIorphoIino-N-p-ehlorben/olsulfonylsulnonimin

3-Morpholino-N-nit rososs ilnonimin 3-Morpholino-N-iilho\\Larbon)ls\dnonimin DMA*)

Vcrdünminj-'s- miiicl	I)(ISiS (πιμ/Ιί(!\|	Verah- ΓοΙμυιιμ	Blutdruck (mm ΙΊμΙ	28	Dauer (Min.I	5
Salzlösung	1	i. v.	- 4 - -		Tl/2**\|
Wasser	10	p. O.	-34	46	120
DMA*)	10	p. O.	■ 32 - -	15	220
DMA*)	10	p. O.	-S- -	46	180	3 25
DMA*)	1	i. v.	7^ ..	60	τι/:!**	10 13
DMA*)	~)	i. V.	54-		TI 2**\|
Wasser	10	p. o.	62	300

¹I Diliiellnl.iLTlanml l /eil Ins/in ^U¹¹UiL¹I

Die eründungsgemäßen Verbindungen wirken anders als Guanethidin, und /war direkt auf die Blutgefäße unter Erweiterung, und führen daher unmittelbar nach der Vergabe /u einer Absenkung des Blutdrucks. Sie sind daher von besonderem Vorteil bei der Behandlung des ischämischen Herzens, weil sie direkt auf die Koranargefüße einwirken, was Guanethidin nicht tut. Damit sind die eiTindungsgemälkn Verbindungen mit konventionellen blutdrucksenkenden Mitteln vom Nilrittyp, wie Nitroglycerin. 2-Aminoälhylnilral-p-toluolsulfonal oder Peniaeryihritoltetraniirai. zu vergleichen, denen die erlindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Wirkungsdauer überlegen ist. wie Tabelle 6 zeigt.

Tabelle 7

LDs₁, und das Verhältnis von oraler Toxi/iläi
zu intravenöser Toxizität

Verbindung	Species	I l),„	mi; ki!	Veil	lalniKu
		P"	I. \ .	1.I)₁	,,ρ. ι*. /U
				I.IK	Il I \ .
3-Morpho-	Maus	830	S60	1.0	: 1.0
lino-N-äth-	Ratte	1050	830	1.3	: 1,0
oxycarbonyl-
o.xydnonimin-
hydroehlorid
2-Amino-	Maus	4225	1240	3.4	: 1,0
iithylnitral-
p-toluol-
sulfonat
Guanethidin¹)	Ratte	1000	23	43.5	: 1.0

¹I N a k a u u c Ii i el al.. .1. Meil. Sue. lohn. Japan. 17. 2(\ 1¹J711. "I ΊΊι in ι/a \v .ι. iin\erölTeulltelile Dillen.

¹I Ma\uell el al.. .1 l'hurnwul e\p. Thcriip. 12«. 21 l'JM).

Beispiel I

20 Gew.-Teile 3-Morpholinosydnonimin-hydrochlorid. die in einem Gemisch aus 200 Vol.-Teilcn Essigsäureanhydrid und 40 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert sind, werden 48 Stunden bei Raumtemperatur bewegt, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus etwa 700 Vol.-Teilen Äthanol umkristallisiert, wobei man 20,3 Gcw.-teilc(84"/(i)3-Morpholino-N-aectyl-sydnonimin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175 C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse für C„H_1SN₄O.,C1:

Berechnet ... C 38,64, Il 5,27, N 22,53;
gefunden .... C 38,77, H 5,26, N 22,23.

Beispiel 2

Zu 5,0 Gew.-Teilen 3-Morpholinosydnonimin-hydrochlorid, die in 25 Vol-Teilen Pyridin suspendiert sind, fügt man tropfenweise unter Eiskühlimg und Bewegung 5,0 Gew.-Tcile Benzoylchlorid bei. Das erhaltene Gemisch bewegt man 4 Stunden, wobei man rohe Kristalle erhält. Die so erhaltenen rohen Krislalle filtriert man ab, wäscht sie mit 75 Vol.-Teilen Wasser und kristallisiert sie aus 500 Vol.-Teilen absolutem Methanol um, wobei man 5,5 Gcw.-Tcile 3 - Morpholino - N - benzoylsydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188 C erhält.

5.5 Gew.-Teile des so erhaltenen 3-Morpholino-N-benzoyl-sydnonimins löst man in einer methanolisehen Salzsäure und dampft das Lösungsmittel unter verminderterlem Druck ab. wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkrisiallisation der rohen Kristalle aus Methanol ergibt 6.0 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-ben-/oyl-sydnonimin-llydiOchloricl mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160 C (unter Zersetzung).

Analyse: C_UII₁₅N₄O₁(I.

Berechnet ... C 50.25. 114.87. N 18.03:
gerunden C 50.35. 11 4.78. N 17.99.

Beispiel 3

Zu 1.0 Gew.-Teil 3-Morpholino-sydnoniniin-h\- drochlorid, das in 5 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert ist. fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 1,2 Gew.- Feile p-Chlorphenylsulfonylchlorid und bewegt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, wobei Kristalle gebildet werden. Anschließend fügt man 30 Vol.-Teilc Wasser hinzu. Dieses Gemisch filtriert man, wobei man 1,5 Gew.-Teile an rohen Kristallen erhält, die aus etwa 200 Vol.-Teilcn Äthanol umkristallisiert werden, wobei man 1,3 Gew.-Teile (78%) 3-Morpholino-N-p-chlorpheny!sulfonyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179 C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse: C₁₂H_UN₄()₄SCI:

Berechnet ... C 41,80, 113,80, N 16.25;
gefunden .... C41,50, H 3,72, N 16.IJ.

Beispiel 4

1.6 Vol.-Teile Äthylchlorformial fügt man tropfenweise unter Bewegung zu einer Suspension von 1.0Gew.-Teil 3-MorphoIino-sydnonimin-hydrochlorid in 5 Vol.-Teile¹! Pyridin und bewegt das Gemisch noch eine Weile, wobei die Reaktion stattfindet. Das Pyridin entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen und löst den Rückstand in einer kleinen Menge Wasser und extrahiert diese mehrmals mit Chloroform. Den Extrakt entwässert man durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Das Chloroform en'fcmt man von dem Filtrat durch Destillation, wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser rohen Kristalle aus Toluol ergibt 0,6 Gew.-Tcile 3-Morpholino-N-carboäthoxysydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141' C. Ausbeute: 51%.

Analyse: C₁H₁₄N₄O₄:

Berechnet ... C 44,62, 115,83, N 23,13;
gefunden .... C 44,57, H 5,85, N 23,19.

Beispiel 5

Zu 1,0 Gew.-Teil 3-Morpholino-sydnonimin-hydrochlorid, gelöst in 5 Vol.-Teilen Wasser, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 0,4 Gcw.-Tcile Nairiumnitrit in 15 Vol.-Teilen Wasser. Das Gemisch bewegt man 6 Stunden. Dann läßt man das Gemisch über Nacht stehen, wobei man einen gelben Niederschlag erhält, den man abfillrierl. Die Umkristallisation des Niederschlages ergibt 0,8 Gew.-Teile an gelben Prismen von 3-Morpholino-N-nitroso-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 130"C (unter Zer-, selzung). Ausbeute: 83%.

Il 12

Analyse: (.',,Mi₁N₅(V. temperatur, wobei woiUc Kristalle ausgeschieden wer-

Uerechnel ... C 36.18, H 4,55. N 35.16: ^dcn·,^{Dic Krista}'^{lc filtricr}· ^{man ab} """"I¹"¹,¹'^¹"' ^sic

uelundcn .... C 36.06. 11 4,53. N 34.94. ^ll"^s «'Propanol um, wöbe, man 3,2 ^w-Te.e 3-Mor-

pholino-N-propiiKiyl-sydnonimin-Myclrochlorid nut

1$ e i s η i e I 6 einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 C (linier Zer

setzung) erhält.

3.0 Gew.-Teile 3-Morpholino-sydnonimin-hydro- . . ,, .. _N(, ,..
chloiid.suspendiert man in einem Gemisch aus 19 (iew.- analyse, ί ,,M₁₅IN₄U₁I. ι.
Teiler! I^>iOpionsäureanhydridund4Vol.-Teilen Pyridin. Berechnet ... C 41,45, M 5,76, N 21,33;
Anschließend rührt man etwa 20 Stunden bei Raum- gefunden C 41,42, M 5,78, N 21,23.

Claims

Patentansprüche:

I. N-Acyl-sydnonimi.ic der allgemeinen Formel 1

θ' ^VN — N CH

N ^v/ C = NR

in der R einen niedermolekularen Alkyl-carbonyl-, einen niedermolekularen Alkoxy-carbonyl-, einen Benzoyl-, einen Halogenphcnylsulfonylrest oder die Nitrosogruppe bedeutet und deren Salze mit Säuren
2. 3-Morpholino-N-benzoylsydnonimin.
3. 3-Morpholino-N-üthoxycarbonylsydnonimin.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Morpholinosydnonimin der Formel Il