DE1695816A1 - Piperidin-Derivat - Google Patents

Description

DR. PHIL, DR. RER. POL 1095816 KURTKÖHLER ' 8 MÖNCHEN 2 PATENTANWALT AMAUENSTRASSE15

Telephon 284541

S. ... des LAB0RAT0IIOS ROBERT ET CARRISRE, Paris.

Piperidin-Derivat.

Gegenstand der Erfindung ist das neue Piperidin-Derivat 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylguanidin bzw. 4-Benzyl-1-guanidino-äthy!-piperidin der Formel:

-CH₂-CH₂-NH-C-NH₂ NH

bzw. sind die pharmazeutisch brauchbaren Salze, z.B. das Chlorhydrat, das Sulfat, das Tartrat, das Citrat, das Succinat, das Ascorbat usw. dieses Piperidin-Derivats.

Hergestellt werden können die neuen Stoffe der Erfindung unter Verwendung bekannter Verfahren der Umwandlung einer primären Amingruppe in einen Guanidin-Rest im speziellen Falle den Rest des 2-(4-Benzyl_l-piperidino)-äthylamins« Insbesondere kann man diesen Stoff mit S-Methyl-isothioharnstoff, insbesondere mit dem Sulfat des S-Methyl-4sothioharnstoffs, kondensieren, um das Sulfat der gewünschten Verbindung zu erhalten.

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Man kann das Nitrat der gewünschten Verbindung durch Behandeln des 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamins mit dem Nitrat von 3»5-Dimethyl-l-guanylpyrazol erhalten.

Auch ist es möglich, das 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamin mit dem Chlorhydrat des 0-Methylisoharnstoff oder mit Cyanamid, Dicyandiamid oder mit Calciumcyanamid zur Erhaltung des Dichlorhydrats des neuen Stoffes zu kondensieren·

Die folgenden Beispiele veranschaulichen diese Herstellungsverfahren und Modifizierungen, ohne die Erfindung zu beschränken·

Beispiel 1:

a) (^-Benzyl-l-piperidinoJ-acetonitril

^G6^H5^GH2

In einen Dreihalskolben, ausgerüstet mit mechanischem Rührer und einer Dean und Stark-Kolonne mit aufgesetztem Rückflusskühler werden 5,2 g Natriumcarbonat (0,049 Mol) und 7,4 g Chloracetonitril (0,098 Mol),gelöst in 60 ml· Benzol, zugegeben. In eine Portion werden 17,2 g 4-Benzylpiperidin (0,098 Mol), gelöst in 30 ml Benzol, zugefügt. Die Temperatur steigt an.Man lässt dann unter Rühren während 9 Stunden

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zum Rückfluss sieden, kühlt dann und filtriert das ausgefällte Natriumchlorid ab. Man dampft das Filtrat ab.Der Rückstand (25 g) wird aus 75#igem Äthylalkohol umkristallisiert. Erhalten werden 12 g eines bei 68° schmelzenden Produktes. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g gewonnen werden, so dass die Gesamtausbeute 16 g, das heisst 75 % der Theorie, beträgt.

b) das Nitril wird zum Amin

[-CH₂-CH₂NH₂

mittels Lithium-Aluminium-Hydrid LiAlH. oxydiert«

Die Reaktion wird in wasserfreiem Äther durchgeführt· In einem dreihalsigen Kolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und einem Brom-Tropftrichter werden 4,16 g LiAlH, (0,1 Mol) als feines Pulver und 330 ml wasserfreier Äther eingefüllt. Man lässt nun eine Lösung von 14 g des Nitrile in 100 ml wasserfreiem Äther unter Halten der Temperatur bei ungefähr + 2° durch ein Eis-Salz-Bad zutropfen. Dann lässt man die Temperatur bis Raumtemperatur steigen und bringt das Reaktionsgemisch während 10 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf + 10° lässt man 10 ml Wasser zutropfen,

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um den Überschuss von Natriumaluminiumhydrid zu zerstören und den Komplex zu zersetzen. Die Fällung von Metallhydroxyd wird gesammelt und mit Äther gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit werden über Natriumsulfat getrocknet, und dann unter vermindertem Druck abgedampft,Nach Vertreiben des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand von 12 g, den man zweimal unter sehr vermindertem Druck destilliert. Das Produkt geht unter 0,04 mm Quecksilber zwischen 121 und 130° über. Insgesamt erhält man 8,5 g (60 $ Ausbeute) des verhältnismässig reinen Amins für die folgende Verarbeitung«

c) 6,3 g dieses Amins (0,029 Mol) und 4,2 g des Sulfats von S-Methy!-isothioharnstoff

CH_xC-S-C

₅ ν

NH₂ '

,SO₄H₂

in 8 ml Wasser werden zum RÜckflussieden erhitzt.Nach 1 1/2 Stunden ist die Reaktion fast völlig beendet, wie das sich aus der Menge des frei werdenden und in der Lauge absorbier ten Methylmercaptans zeigt. Beim Kühlen fällt das Sulfat von 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthyl-guanidin aus« Man fügt nochmals 15 ml 4 η Lauge (4 Mol NaOH pro Mol Sulfat) und 100 ml Wasser zu und extrahiert mit 200 ml Chloroform» Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird gesammelt und man lässt einen Strom von trockener Chlorwasser-

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stoffsäure in das Filtrat eintreten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck fällt ein Öl aus, das sich in eine viskose Masse umwandelt. Diese wird in 35 ml Alkohol gelöst und nach Zufügen von 70 ml Äther fällt das Chlorljytofct des 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthyl-guanidins hygroskopisch aus«

Gesammelt werden 7 g (74 %)· Der Schmelzpunkt liegt etwa bei 165°.

Die Löslichkeit des Salzes in Wasser liegt über 20 $ bei 20°,

Beispiel 2i

10 g des Nitrats des 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazols (0,05 Mol) werden in mindestens 200 ml Äthanol gelöst. Es werden 21,8 g des 2-(4-Benzyl-l-piperidinq)äthylamins (0,1 Mol) zugegeben. Es wird unter Rü&ren 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.Es wird abgekühlt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 50 ml Äther unter Rückflussieden aufgenommen· Der Äther extrahiert sowie 4 g 3,5-Dimethylpyrazol und 9 g des nicht reagierten Piperidinausgangsmaterials (ca,40 #),

Das in Äther unlösliche Nitrat des 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylguanidins wird mit Wasser aufgenommen; die

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Lösung.wird mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht, Natriumchlorid zum Aussalzen der Base wird zugefügt; sie wird wie im BeiBpiel 1 in das Dichlorhydrat umgewandelt.Die Ausbeute beträgt 12,6 d_eh„ 76 $> unter Berücksichtigung des wieder^ gewonnenen Ausgangsproduktes .Das Produkt schmilzt bei etwa 165°C.

Beispiel 3:

21,8 g 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamin (0,01 Mol), gelöst in etwas Methanol werden miifc einer wässrigen Lösung von 11 g O-Mehylisoharnstoff-Chlorhydrat (0,1 Mol) erhalten nach Stieglitz und Mc Kee (Berichte 33, 1517 (1900)) behandelt .Man lässt mehrere Tage stehen.Das Lösungsmittel wird abgedampft,der Rückstand wird mit etwas Alkohol aufgenommen. Durch Zufügen von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure wird das Dichlorhydrat des gewünschten Stoffes erhalten, das bei Zufügen von Äther ausfällt.Ausbeute 27 g (82 $) Schmelzpunkt etwa 165⁰C.

Beispiel 4: '

Eine äthanolische Lösung von 21,8 g 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamin (0,1 Mol) wird mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt; es werden 4,2 g Cyanamid (0,1 Mol) zugefügt und 6 Stunden zum Rückflussieden erhitzt.Erhalten werden 21,4 g

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des Chlorhydrats des gewünschten Stoffes.Ausbeute 65 %ί Schmelzpunkt etwa 165°C·

Beispiel 5ϊ

Der Stoff kann auch erhalten werden durch Umsetzen des Chlorhydrats des 2-(4-Benzyl-l-piperidi_no)-ethylamine mit Dicyandiamid unter dem Beispiel 4 ähnlichen Bedingungen. Erhalten wird das Dichlorhydrat.Schmelzpunkt etwa 165⁰C.

Beispiel 6:

Das Chlorhydrat des 2—(4-Benzyl-l-piperidin)-äthylamina kondensiert Calciumcyanamid unter Bedingungen, die denen des Beispiels 4 entsprechen.Gewonnen v.'ird das Dichlorhydrat. ^Schmelzpunkt etwa 165°C.

Das neue Produkt- (in der Form seines Dichlorhydrats) wurde einer Reihe von pharmakologischen Testen unterworfen, die (

ausgezeichnete und beachtliche Eigenschaften ergaben.Im folgenden wird das Produkt als BPEG bezeichnet.

1.) Toxizität«

Die Versuche wurden an Mäusen beiderlei Geschlechts von schweizer Stamm von einem Gewicht zwischen 18 und 22 g durchgeführt. Die 50 ^C/Ag letale Dose wurde na_ch der Methode Miller und Tainter (Proc.SocExp.Biol.Med.1944,57, 261) durchgeführt.

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I O L ? b i j

Es ergaben sich folgende Resultate:

DL 50 bei oraler Verabreichung 1500 mg/kg

DL 50 bei intravenöser Verabreichung 7»5 mg/kg

2_e) Wirkungen auf das Cardio-vaskuläre system. a) Wirkung auf den Arterien-Druck_e

Die Wirkung von BPBG- wurde bei anästhesierter Ratte und Anästhetisiertem Hund durchgeführt. Nach Preilegung der KopfSchlagader wurde eine Kanüle eingeführt; der Druck wurde mit Hilfe eines Manometers von Condon (Brit. J.Pharmacol.1961, ί>, 19) gemessen.Die ./irkung des Medikaments wurde über den Ausgangsdruck und die Reaktion auf verschiedene Stimulantien (insbesondere Adrenalin und Acethylchoüiin) festgestellt«

Bei der Ratte bewirken Dosen von 2 und 5 mg/kg (i.v.) von B P E G- eine deutliche Hypotension von langer Dauer (mehr als 30 Minuten) ohne Rückkehr zum Ausgangsdruck.Bei einer Dose von 5 mg/kg wurde ein adrenolytischer Effekt (5//kg Adrenalin) festgestellt.

Bei dem Hund war der hypotensieche Effekt schon bei 2 mg/kg (i.v.) beachtlich (Verminderung des Anfangsdruckes um 50 ^c/i>) aber weniger lang andauernd. Die Hypothension war bei Dosen von S^mg/kg (i,v.) noch grosser und länger. Beobachtet wurde eine deutliche Änderung der Atmung.Der Adrenalineffekt (5 //kg) war ein wenig vermindert, ebenso

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der des Hystamins (10,//kg). Im Gegensatz dazu war der Acetylcholin-Effekt (15 ,//kg) nicht geändert«

b) Wirkung auf die peripheren Gefasse.

Der vasodilatorische periphere Effekt wurde an dem Hundefuss in situ nach Binet und Burstein (C.R.Acad. Sciences, 1945, 221, 197) festgestellt. Diese Methode gestattet es, durch gleichzeitige Registrierung des allge- " meinen Schlagader-Druckes und des Druckes einer Femoral-Arterie, die dem allgemeinen Kreislauf des Herzsystems (Pumpe von Jouvelet) unterliegt, die vasomotorischen peripherischen V/irkungen der direkt in die zerstreuten Gefässe injizierten Medikamente sowohl als die vasomotorischen zentralen oder kardialen Ausgangswirkungen einzustellen. Eine ursprünglich ausgesprochen peripherische Vasodilatation macht sich bemerkbar durch eine Verminderung des Druckes in den einzelnen zerstreuten Gefässen. ;

Bei diesen Experimenten wurde als Vergleichssubstanz Isoxsuprin bzw. 2-(l-Methyl-2-phenoxy-äthylamino)-l-(4-hydroxy-pheny1)propan-l-ol verwendet·

Das BPEG .hatte bei einer Dosis von 500,/^(1.V.)

eine leichte periphere vasodilatorische Wirkung vergleichbar^ 5/'(i.v.) Isoxuprin hervorgerufenen Wirkung.

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3β) Syrapathoplegisehe Wirkungen.

a) Wirkung auf die periarterielle Sympathikus-Stimulation des Kaninchen-Heus,

Die Stimulation der eine mesenterische Arterie begleitenden Sympathikusnerven bewirkt eine Inhibierung der Scto/ingungsbewegungen eines Stückes des Kaninchen-Heus, der lebend erhalten wird in einem Gefäss für isolierte Organe in Tyroden-Flüssigkeit. Die Zufügung einer sympathoplegischen Substanz, das heisst einer Substanz,die es verhindert, dass Acethylcholin die adrenergische Mediateure freisetzt, die in den Reservekanülen zwischen den Endungen bei Sympathikus Nerven und den Muskelfaser-Organen enthalten sind, lässt die Reaktion auf die direkte Wirkung des aus den Sympathikusfasern freigesetzten Acetylchinolins erkennen.Diese motorische Reaktion wirkt der inhibierenden Y/irkung infolge des J?reisetzens von Noradrenalin entgegen· (Methode von Pinkelman (J.Physiol.,London,1930,70, 145) modifiziert durch Day und Rand_: (Brit.J.Pharmacol, 1961,12, 245))'«

Als Vergleichssubstanz wurde in diesem Falle Guanethidin bzw. Sulfate von (l-Octahydro-azocinyl-2-) äthyl-guanidin verwendet₉

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0,5.//ml des Bades an B P ü G ergab eine 7/irkung, die etwa 1 ,//ml des Bades an Guanethidin entspricht.

b) 7/irkung auf die kardiovaskulären Y/irkungen bei peripherischer sympathischer Stimulierung beim Hund.

I - Inhibierung der durch Verschluss der Schlagadern verursachten Vasopresseur-Reflexe (Methode von Maxwell u.a. J.Pharmacol.exp.Ther.1960,128,22)»

Das dem anästhetisierten Hund (120 mg/kg Chloralose (i.v.) in 1 ^iger Lösung in physiologischem Serum) in einer Dosis von 2 mg/kg (i_fv«) verabreichte PBEG inhibierte den hypertensiven Reflex infolge wiederholten Verschlusses der Schlagadern (während 15 Sekunden) während einer Zeit über 120 Minuten.Der Vergleichsstoff, Guanethidin,verursachte unter den gleichen Bedingungen eine vergleichbare Inhibierung bei einer zweifach verabreichten Dosis von 15 mg/kg.

2« - Inhibierung des Vasopresseur-Reflexes,hervorgerufen durch Stimulierung des zentralen Endes des pneumogastischen Nervs (Technik von Boura und Green.Brit. J.of Pharmacol.1959_t14, 536)»

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Das dem anesthisierten Hund (120 mg/kg Chloralose (i.v.) in 1 %iger Lösung in physiologischem SerumJ verabreichte BPEG von einer Dosis von 2 mg/kg (auf intravenösem Wege) inhibierte den hypertensiven Beflex. der infolge der Stimulierung des zentralen Endes des pneumogastrischen Nervs eintrat. (50 c.p.s., 30 Volt, 0,5 ms während 10 Sek.)*

3β - Inhibierung der kardialen Wirkungen, die infolge der peripherischen Reizung des Stellarganglions -auftreten (Methode von Klepping u.a..Therapie 1965, 20, 205)·

Das Stellarganglion wurde nach klassischer Art präpariert undzwischen Stimulationselektroden gebracht.Beobachtet und registriert wurden die Reperkussionen der Stimulation bezüglich des Arteriendruckes, des Elektrocardiogramms und der Herzfrequenz mit Hilfe des Polyphysiographen Schwarzer.

Bei einer Dosis von 2 mg/kg (i.v.) beim chloralosierten Hund wurde eine Unterdrückung der sekundären Tachykardie bei der Stimulierung des Stellarganglions festgestellt.

4· - Verstärkung der Tensionswirkungen von Noradrenalin (Technik von Stafford; Brit. J.Pharmacol,1963,21,361).

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Bei dem chloralosierten Hund vermehrte das BPlG bei einer Dosis von 2 mg/kg (auf intravenösem Wege) 50 % der hypertensiven Noradrenalin-Wirkung.Das als Vergleichssubstanz verwendete Guanethidin bewirkte den gleichen Effekt bei einer Dosis von 15 mg/kg in 2 Portionen intravenös injiziert«

c) Wirkung auf die Hypertension,verursacht durch f

Tartrat von Dexamphetamin bzw. D-Phenyl-isopropylamin· (Technik von Maxwell,a.a.O.)·

Eine dem chloralisierten HuHd verabreichte Injektion vdit 500 J^/kg (i.v_#) von Dexamphetamin bewirkte eine Hypertension, die blockiert und umgekehrt wurde durch 2 mg/kg in form von BPEG biw« 15 mg/kg Guanethidin, intravenös in 2 Portionen injiziert»

4· Wirkung auf das parasympathische System«

Zur Bestimmung der Blockierung der parasympathischen Übertragung und gleichzeitig der sympathischen Übertragung wurde die Wirkung von BPEG in Vergleich mit Guanethidin bezüglich der inhibitorischen kardialen Wirkungen der Stimulierung der peripheren Vagus studiert (Methode von Maxwell, a.a.0«)»Das BPEG ergab bei einer Dosis von 2 mg/kg (i.v.) beim chloralosierten Hund nur eine

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vorübergehende Verminderung der hypotensiven Phase und der Amplitude der Hypotension.Das Guanethidin indessen blockierte das parasympathische System.Man kann daraus schliessen, dass das BPES eine fast reine sympathoplegische Wirkung besitzt«

5» Andere Wirkungen»

a) Antihistaminin-Wirkung»

Auf den isolierten Meerschwelnchen-Ileum im Organ-Bad von 5 ml nach der klassischen Methode von Magnus wurde gefunden, dass das BPEG die Wirkung von 0,1 </*Histamin in einer Dosis von l^im Bad bewirkt.Das Guanethidin brachte einen ähnlichen Effekt bei einer Dosis von 10 im Bad hervor*

b) Antientzündungs-Wirkung«

Bei den experimentell durch Garragenin an der Hinterpfote der Hatte erzeugten ödem (Technik von Arrigoni-Martelle und Conti, Med.exp.1964,10, 164) zeigte das BPEG bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 200 mg/kg eine Antientzündungswirkung, die indessen geringer ist als die von 100 mg/kg Phenylbutazon»

Eine ähnliche Wirkung wurde bezüglich des Kaolin-Ödeme festgestellt«

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Die Resultate der pharmakologischen Untersuchungen, wie sie oben dargelegt sind, gestatten die therapeutische Verwendung des B P E G in der Human-Medizin, insbesondere als Hypotensiv-Wirkstoff bei Hypertensionen verschiedenen Ursprungs*

Die Verabreichung kann oral, rektal oder intramuskulär geschehen; die optimale Dosis betrigt 5 bis 50 mg pro λ Tag oral oder rektal oder von 1 bis 10 mg pro Tag bei parenteraler Verabreichung.

Beispiele für pharmazeutische Verabreichung werden im folgenden angegeben:

Tabletten

_ 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthyl-guanidin 0,010 g

- Eeisstärke - 0,035 g

- Talkum 0,053 g (

- Magnesiumstearat 0,001 g

Die Dosis des Wirkstoffes kann zwischen 0,005 und 0,015 g variieren. Es können alle anderen Zusatzstoffe für Tabletten verwendet werden. Die Tabletten können zu Dragees verarbeitet bzw. umhüllt seini

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Suppositorien*

- Wirkstoff

- Übliche Excipient Suppositorienstoffe z.B. Imhausenprodukt, Carbowax ,Kakao-r. butter,.etc« ...... ft.s.p«

0,010 g

1 Suppositorium

Die Dosis an Wirkstoff kann von 0,005 bis 0,015 g betragen» - Injizierbare Lösung«

- Ampullen von 1 oder 2 ml enthaltend 2 mg/ml des Wirkstoffes in einer physiologischen Lösung.

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Claims (2)

1. Patentansprüche

   und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze,
2. 2. Sympathoplegisches Heilmittel mit antihypertensiver Wirkung, enthaltend den Stoff gemäss Anspruch 1 zusammen mit für Tabletten üblichen Zusatzstoffen bzw. Dragees, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen.

   3# Verfahren zur Herstellung des neuen Piperidin-Derivats des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamin mit S-Methyl-isothioharnstoff kondensiert·

   4# Verfahren gemäss Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass de* S-Methyl-isothioharnstoff in Form seines Sulfats eingesetzt wird und die Umsetzung zu dem Sulfat des 2-(4.-Benzyl-l-piperidino)-äthyl-guanidins führt»

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   5» Verfahren zur Herstellung des neuen Piperindin-Derivats des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erhaltung des Nitrats das 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamin mit dem Nitrat des 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazols umgesetzt wird»

   6» Verfahren zur Herstellung des neuen Piperidin-Derivats des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Dichlorhydrats das 2-(4-Benzyl-l-piperidino)-äthylamin mit dem Chlorhydrat von O-Methyl-isoharnstoff oder mit Cyanamid oder Dicyandiamid oder Calciumcyanamid kondensiert wird»

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