DE1695380A1

DE1695380A1 - 3,6-Disubstituierte Pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695380A1
Application number: DE19681695380
Authority: DE
Inventors: Elvio Bellasio; Giulio Maffii
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1967-01-25
Filing date: 1968-01-12
Publication date: 1972-08-10
Also published as: FI47663C; IL29248A; CH471132A; FR1568058A; NL6800466A; AT271491B; ES349741A1; YU32078B; FI47663B; BE709868A; NO120683B; DK117301B; DE1695380B2; SE337382B; FR7580M; DE1695380C3; BR6896485D0; YU18468A; GB1168334A

Description

Dr, Walter Beil

. -pener 1895380

Rech'«a ¹WaItB u.iwlar«

Dr. Ik nr Joe ±un Wolff Er. Ears Cbr. Beil

Frankfurt a. M.-Höchst

58 - TeL 3010 24

Unsere ffr." 14 448

lepetit S.p.A.

Gruppo per la Riceraa Scientifica e la Produsione Chimica

JParmaceutica Malland / Italien

3,6-Pisubstituierte Pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 3,6-disubstituierte Pyridazine der allgemeinen Formel

in der R¹ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist, R" eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R¹ und R^N zusammen auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring m,Lt 1 bis 2 Heteroatomen darstellen können, R" · y/asserstoff oder eine Medere Alkylgruppe und R^Mtl eine niedere Alkylgruppe, Ji«. Garboxygruppe, eine Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Furyl- oder Ihienylgruppe bedeutet.

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_ 2 —

Die Vertindungen gemäß der Erfindung werden durch Umset zung einer Verbindung der allgemeinen Pormel

in der R* und R^ir die oben angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens äquimolekularen Menge einer Carbonyl verbindung der allgemeinen Formel

H-

O - C

in der Ä^MI und R"^m die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel erhalten.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen starke blutdrucksenkende Wirkung.

Wenn man z.B. 3~(2-Ieopropyliden-hydrazino)-6-morphölin.opyridazin und 3-£2-(l-Methylpropyliden)-hydrazinoJ-6-morpholino-pyridazia intrarenöe an Hunde verabreichte, die mit Ohloraloee und Urethan anäathetisiert waren, beobachtete man eine deutliche Verringerung des Blutdrucks. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

tabelle 1

Verb. Anzahl der riunde Dosi3,a?.#:/kg Verringerung des

i.v, - ialutdrucics, mm Hg

1 ' 2 5 -yo

2 1 -75

1 " ü_t5 -faO

i.v. .	Blutdrucks
5	-115
1	-105
0,1	- 60
10	-110
1	- 75
0,1	- 55
5	-102
1	. - 95
0,1	. -40

— 3 —

Verb. Anzahl der Hunde Dosis,mg/kg Verringerung des

iV Blutdrucks mn N

2 1
1
3

4- 2
2
3

14 1
3
2

Weitere Versuche wurden an Ratten mit durch die Niere verursachtem Überdruck durchgeführt. Der Überdruck war nach dein von Grollman in Proc. Soc. Exptl. Biol. Hed._t 57t 102 (1944) beschriebenen Verfahren hervorgerufen worden, üs wurden Tiere verwendet, die mindestens 30 lage zuvor behandelt worden waren und einen arteriellen Blutdruck von nicht unter 160 me Hg aufwiesen. Die Verbindungen wurden 5 Tage lang einmal täglich an Gruppen von 3 bis 4 Ratten in den folgenden Dosen oral verabreicht: 5, 1, 0,5, 0,25» 0,1 mg/kg. Ein bekanntes Hypnotikum, . nämlich Hydralazin, wurde unter den gleichen Bedingungen als Vergleichesubstanz verwendet. Die kleinsten Dosen, bei denen sich die Verbindungen noch als wirksam erwieser, sind in Tabelle 2 zusaiamengestellt, zusammen mit der entsprechenden UDc₀ bei hausen. Die bei anäethetisierten Hunden beobachtete wirksame Dosis ist ebenfalls angegeben.

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	LD	Tabelle 2
Verbindung des Ver suchs, Nr.	100	wirksame Dosis mg/kg, oral bei _ΚΛ Ratten mit ⁵⁰ Überdruck
1	80	0,25
2	120	0,25
3	116	0,50
4	150	0,25
13	105 101	0,50
14 Hydralazin	0,25 1

wirksame Dosis mg/kg, i«v. bei anästhetisierten Hunden

0,1

0,25

0,1

0,25

0,1

Aus der Tabelle geht herror, daß die Toxizität in allen Fällen praktieefa gleich ist, daß die Verbindungen gemäß dtr Erfindung jedoch bei beiden Tierarten wesentlich stärker wirksam sind als Hydralazin.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

3-(2-lBOpropyliden-hydragino)-6-morpholino-pyridazin

20 g 3-Hydrasino-6-*orpholino-pyridazin werden in 450 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 70 bis 60 ml eingeengt und auf Eis gekühlt. Die ausgeschiedene feste Substanz wird abfiltriert und die Flüssigkeit auf 50 ml eingeengt. Nach einigem Stehen kann eine zweite Charge gewonnen werden. Die vereinigten Chargen werden in siedendem Äthanol gelöst und durch Kühlen auekristallisiert. Ausbeute 19,3 g (80 Ji); 1 = 187-190° C.

Beispiel 2

3-p2-(t-MethyIpropyliden)-hydrazinoI-6-morphollno-pyridazin 3,9 g 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin und 1,74 g Methylethylketon werden in wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß

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erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist- Fach dem Stehen über Nacht wird da» Lösungsmittel im Vakuum bei 40° C abgedampft. Der Bückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,23 g (85 3*)* ? * 125 bis 127° C

Beispiel 5

3-l2-( 1-CarboxyäthyIiaen)--h_rvdrazinoj -6-morpholino-pyridazin

3,90 g 3-Hydrazino-6-morphqlino-pyridazin werden zu ainer wässrigen Lösung τοη 1,68 g Hatriumbicarbonat und 1,76 g Brenztraubensäure gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis vollständige lösung eingetreten ist. Die lösung wird filtriert, dann werden 7,65 ml 10 #iger Salzsäure zugegeben. Es bildet sich «in gelber Fiederschlag, der abfiltriert, mit Biswasser gewaschen und im Vakuum über Pp^5 getrocknet wird. Ausbeute 4,40 g (83 #); Ϊ ■ 204-208° C.

Beispiel 4

3-(2-1sopropyliden-hydrazlno)-6-(4-methyl-1-piperazino)- pyrldazin

4·, 17 g 3-Hydrazino-6(4-aethyl-1-plerazino)-pyridazin werden in 20 al heißem Aceton gelöst. Fach dem Stehen wird der ausgefallene feststoff gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeut· 4,27 g (86 ji)f ? - 158-161° C.

Beispiel 5 3-(2-Benz.7liden-hydrazino)-6-piperidino-pyridagin

Eine äthanolieehe lösung von 3,86 g 3-Hydrazino-6-piperidinoi-yridazin und eine äthanolische lösung von 2,12 g Benzaldehyd werden miteinander gemischt. Der erhaltene Fiederschlag wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g (80 jiß); I¹ = 235-237° C.

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Beispiel 6

3-k2-|Hfitro-2-then.yliden) -hydrazine^ -6-piperldino-pyridazin

3,86 g 3-Hydrazino-6-piptidino-pyridaain und 3,14 g 5-Uitrothiophenaldehyd werden getrennt in der kleinstmöglichen Menge Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden miteinander vermischt,und der ausgefällte Feststoff wird gesammelt. Auebeute 5,2 g (78 ji)| P= 238-240° C.

Beispiel 7

3-D?-(i?-I*itro-2-then.yliden) -hydrazinoj -6—morpholino-pyridazin

Eine alkoholische lösung von 3,14 g 5-Nitso-2-thiophenaldehyd wird zu einer methanolischen Lösung von 5,36 g 3-iIydrazino-6-morpholino-pyridazin-dihydrochlorid gegeben. Nach etwa 10 Minuten fällt ein Niederschlag aus, der gesammelt und aus Methanol umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt ist 3-l2-(5-Hitro-2-thenyliden)-hydrazinoj -ö-morpholino-pyridazin-hydrochlorid. Ausbeute 6,15 gf P - 244-246° C.

Beispiel 8

3- .2-(5-Nitro-2-jCurfuryliden) -hydrasincu -6-aorpholinopyrldazin

Eine methanollache Lösung von 5,36 g 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridaein-dihydrochlorid wird mit einer methanoliflchen Lösung von 2,82 g 5-Nitro-2-furaldehyd gemischt. Nachdem die Mischung einige Stunden gestanden hat, wird der gebildete Niederschlag gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt besteht aus 3-Jl2-(5-Nitro-2-ftirfuryliden) -hydrazinoj -6-morpholino-pyridazinhydrochlorid. Ausbeute 5,32 g (75 ^). Unterhalb 280° C wurde kein Schmelzen beobachtet.

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Beispiel 9

3- 1,2-lBopropYllden-hydrazinqj -6-piperidino-p;yridazin

15 g 3-Hydrazino-6-piperidino-pyridazin werden bei etwa O⁰ C in der kleinetauglichen Meng· Aceton gelöst. Es entstehen bald gelbe Kristalle, die abfiltriert werden. Die entstandene freie Base ist unbeständig und färbt sich beim Stehen rasch dunkel. Sie Kristalle werden daher sofort mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 10 g (42 i)\ P = 192-195° C.

Beispiel 10

3.-i 2-( 1 -Carboxyäthyliden)-hydrazinoI -6-piperidlno-pyridazin

880 mg Brenztraubensäure werden in 6 ml Wasser gelöst. Sann werden 840 mg Natriumbicarbonat zugegeben. Wenn das durch die Entwicklung von Kohlendioxyd verursachte Schäumen aufgehört hat, werden 1,94 g 3-Hydrazino-6-piperidinopyridasin und 3 ml Wasser augegeben. Sie lösung wird gekühlt und mit 2 n.HCl auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert. Ee bildet sich ein gelber Niederschlag, der gesammelt und im Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Auebeute 1,81 g (67,0 jt)| P » 152. bis 155° C.

Beispiel 11 bis 15

Sie folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt:

Beispiel Verbindung F, ° C

R¹ R" R"¹ R""

11 * -C₂H₅

₃-OH₉OH -CHpCHpOH -CH, -CH, 196-199

, ^? ° (MonohydrochloAd)

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Beispiel

13

-CH₂-CH₂OH

Verbindung

R" R"' -CH„CH„0H -CH-

CH,

^kCH - CH

CH - CH - CH,

R"^B

-C₂H₅ 200-202 (Monohydrochlorid)

-UH, 173-175

15

CH,

CH -

CH - CH₁

241-245

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Claims

Patentanspruch« 1. 3,6-Disubstituierte Pyridazine der allgemeinen formel

-HH - H

R""

in der R¹ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist, R¹¹ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und E¹ und R^tt zusammen auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen darstellen können, R¹*¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R*" eine niedere Alkylgruppe, die Carboxylgruppe, eint Arjlgruppe oder «ine gegebenenfalls substituierte Juryl- oder !Dhienylgruppe bedeutet.
2. 3-( 2-Isopropyliden-hydrazino)-i6-raorpholino-pyridasin.
3. 3- Iß" (*-Methylpropyliden) -hydraeinaQ -6-Biorpholinn-pyridaxin.
4· 3-(2-Iiopropylidtn-hydraiino)-6-(4-m*thyl-1-piperasino>pyridajtin.
5. Terfahren zur Herstellung der Terbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal man eine Verbindung der allgemeinen formel

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- to -

in der R* Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist, R" eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R¹ und R" zusammen auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen darstellen können, mit mindestens der äquimolekularen Menge einer Garbonylrerbindung der allgemeinen Formel

R«» 0 « C

in der R"'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R^NN eine niedere Alkylgruppe, die. Carboxy gruppe, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfall« substituierte £uryl- oder Xhienylgruppe ist, in eines inerten Lösungsmittel umsetst.

Pur

!•petit S.P.A.

Gruppo per la Ricerca Scientifica

• la Produiione Chimica Parmaceutica .

Mailand/Italien

Rechtsanwalt

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