DE1695198C - Verfahren zur Herstellung von !^,S^-Tetrahydroisochinolin^-carboxamidinen - Google Patents

Description

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oder eines Salzes aus einer solchen Verbindung und einer Säure mit Cyanamid in wäßrig-alkoholischem Medium, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in? 30 Gegenwart eines etwa 2 bis 30 Volumprozent Wasser enthaltenden niederen Alkanols bei einem Anfangs-pH-Wert von etwa 7,2 bis 9,0 durchführt.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinen der allgemeinen Formel

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in welcher R₁ und R₂ WasserstofTatome, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen oder zusammen eine Alkylendioxygruppe bedeuten, und von ihren Salzen mit Säuren durch Umsetzung eines 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins der allgemeinen Formel

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oder eines Salzes aus einer solchen Verbindung und einer Säure mit Cyanamid in wäßrig-alkoholischem Medium.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines etwa 2 bis etwa 30 Volumprozent Wasser enthaltenden niederen Alkanols bei einem Anfangs-pH-Wert von etwa 7,2 bis 9.0 durchführt.

Die im obigen Verfahren eingesetzten niederen Alkanole sind Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wobei die Alkanole, welche vollständig und in allen Verhältnissen mit Wasser mischbar sind, wie Methanol, Äthanol, IsopropanoL n-Propanol und tert -Butanol, bevorzugt werden, insbesondere Methanol Vorzugsweise wird ein zwischen etwa 5 und 20 Volumprozent Wasser enthaltendes niederes Alkanol verwendet. Geeignete Säuren zum Einstellen des pH-Wertes auf etwa 7,2 bis 9,0 sind z. B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Alkyl- oder Arylsulfosäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ζ B. Äthansulfosäure, Benzolsulfosäure oder Toluolsulfosäure, wobei die Schwefelsäure bevorzugt

Der anfängliche pH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise zwischen etwa 7,9 und 8,5 gehalten.

Die Art und Weise, wie die Reaktionspartner in den Verfahrensprozeß eingeleitet werden, ist unwesentlich. Es ist jedoch vorteilhaft, eine wäßrige Cyanamidlösung zu einer Lösung eines Tetrahydroisochinolinsalzes in einem niederen Alkanol zu geben. Es ist vorteilhaft, obwohl nicht erforderlich, daß die pH-Werte beider Lösungen vor deren Mischung die für die Reaktion erforderlichen Werte aufweisen. Selbstverständlich ist dies nicht notwendig, falls der pH-Wert der Mischung dieser zwei Lösungen m den obenerwähnten pH-Bereich fällt Der erforderliche Anfangs-pH-Wert kann leicht durch Zusatz von Säure oder Base zum Reaktionsmedium vor Reaktionsbeginn eingestellt werden.

Die Reaktionstemperatur im erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht kritisch, obwohl höhere Temperaturen, vorzugsweise über etwa 6O⁰C, im allgemeinen bevorzugt werden, um in einer angemessenen Zeit gute Ausbeuten zu erhalten. Temperaturen im Bereiche von etwa 70 bis 90⁰C werden bevorzugt.

Das molare Verhältnis von Cyanamid zu dem Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel II ist ebenfalls nicht kritisch, obwohl ein molarer Überschuß von Cyanamid bevorzugt wird. Ein Molverhältnis im Bereiche von etwa 1,1:1 bis etwa 1.5:1 hat sich im allgemeinen als günstig erwiesen.

Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patentes 669 757 ist bekannt, daß man ein gegebenenfalls substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin mit Cyanamid zu 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinen umsetzen kann. Nach den Angaben in der Beschreibung und in den Beispielen der Veröffentlichung wird diese Umsetzung bevorzugt in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere in Toluol oder Xylol, durchgeführt. Es wird dort ferner erwähnt, daß die gewünschte Umsetzung auch in einer wäßrig-alkoholischen Lösung durchgeführt werden kann. Nähere Angaben zu dieser Verfahrensvariante fehlen jedoch. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß man die Ausbeute an TetrahydroisochinoIin-2-carboxamidinen wesentlich verbessern kann, wenn man die Umsetzung unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens durchführt.

Beispiel 1

26,0 g (0,192 Mol) 1,2,3,4-Telrahydroisochinolin (98%) und 75,0 ml Methanol werden in einem runden 250-ml-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Ther-

mometer. Rührer und Rückflußkühler versehen ist Nach Abkühlen der Lösung auf 20⁰C werden langsam 9,1 g (0,093 Mol) konzentrierte Schwefelsäure zugefügt, um den pH-Wert der Lösung auf 8,0 bis 8,1 einzustellen, wobei durch Außenkühlung die Temperatur zwischen 35 und 40° C gehalten wird. Dann werden 20 ml einer 50%igen wäßrigen Cyanamidlösung (0,25 Γ Mol Cyanamid), deren pH-Wert mit konzentriertem Ammoniumhydi oxid auf 8,0 bis 8,1 eingestellt wurde, auf einmal zur Tetrahydroisochinolinsulfatlösung gegeben. Die Temperatur steigt leicht um 5 bis 10⁰C. Die erhaltene Reaktionsmischung, welche einen pH-Wert von 8,0 bis 8,1 aufweist, wird dann 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt (72 bis 73° C). Nach etwa 2 Stunden beginnen sich weiße Kristalle von 1,2,3,4 -Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat auszuscheiden. Nach lOstündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung auf 25° C abgekühlt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung, der auf 10,8 bis 11,0 angestiegen ist, wird mit konzentrierter Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 5° C auf dem Eisbad abgekühlt und das kristallisierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin - 2 - carboxamidinsulfat abfiltriert. Nach dem Waschen des Produktes mit drei 20-ml-Portionen Methanol bei 5° C trocknet man im Vakuum bei 100° C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält dabei 39,9 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoün-2-carboxamidinsulfat vom Schmelzpunkt 271 bis 273° C (unkorrigiert), was eine Ausbeute von 93,5% bedeutet

Das so erhaltene Produkt wird in 120 ml siedendem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren auf 5° C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle

ίο werden abfiltriert und einmal mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100⁰C bis zur Gewichtskonstanz erhält man 37,5 g reines Produkt; Schmelzpunkt 271 bis 273°C (unkorrigiert); Ausbeute 87%.

Beispiel 2

In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 42,5 g rohem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, welches 59,8% 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 23,9%

Äthanol, 14,9% Isochinolin und 1,4% Chinolin enthält, 41,3 g rohes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat vom Schmelzpunkt 269 bis 273°C; Rohausbeute 96,2%. Durch Umkristallisieren erhält man 37,3 reines Produkt vom Schmelzpunkt 271 bis 273°C; Ausbeute 87,1%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin^-carboxamidinen der allgemeinen Formel

   (I)

   in der R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen oder zusammen eine Alkylendioxygruppe bedeuten, sowie von ihren Salzen mit Säuren durch Umsetzung eines 1,2,3,4-Tetrahydroisochiholins der allgemeinen Formel