DE1692479B2

DE1692479B2 - Oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches Wurmbekämpfungsmittel

Info

Publication number: DE1692479B2
Application number: DE1692479A
Authority: DE
Inventors: James William Lyme Conn. Mcfarland (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1966-06-27
Filing date: 1967-06-24
Publication date: 1974-07-25
Also published as: GB1221447A; GB1241839A; IL30640A; BR6790700D0; DE1692479C3; NL142331B; US3787578A; GB1192393A; US3684802A; BR6803124D0; IL30640A0; BE700556A; DE1803167A1; FR1587839A; PH12705A; CH524601A; NL6708916A; NL6813043A; GB1194310A; IL28168A

Description

enthält, in welcher — A — B —, — CO — CH₂ — oder -CH = CH-, Y den 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-FuryI-, Phenyl-, 2-MethyI-phenyl, 2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methyl-2-thienyl- oder 2-Methyl-3-thienylrest, R Wassrrstoff oder Methyl und X ein Anion eines Salzes darstellt.

Wurmbefall durch verschiedene Arten von Parasitenwürmern ist eine sehr häufige und verbreitete Krankheit, von der die Haustiere in allen Teilen der Welt heimgesucht werden. Die wirtschaftliche Bedeutung dieser Krankheit ist bekannt und hat zu ausgedehnten Forschungen zur Bekämpfung von Wurmparasiten seit vielen Jahren Anlaß gegeben. Die Wirksamkeit der bisher verwendeten Heilmittel ist jedoch aus mehreren Gründen nicht zufriedenstellend, z. B. wegen eines begrenzten Wirkungsspektrums und Spezih'tät in der Wirkung, wegen zu hoher Kosten und wegen zu geringer Wirksamkeit.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches Wurmbekämpfungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein Pyridinderivat der Formel

enthält, in welcher — Α — Β—, -CO-CH₂- oder — CH = CH —, Y den 2-Thienyl-, 3-Thienyl-,

u. 2-Furyl-, 3-Furyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methyl-2-thienyl- oder 2-Methyl-3-thienylrest, R Wasserstoff oder Methyl und X ein Anion eines Salzes darstellt.

Eine erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung ist diejenige, bei der Y 3-Methyl-2-thienyl, R Wasserstoff, X Bromid und — A — B CO — CH₂ —

ist.
Bei einer anderen bevorzugten Verbindung ist Y 2-Methylphenyl, R Wasserstoff, X Bromid und

_A — B COCH₂-.

Eine weitere bevorzugte Verbindung ist die, bei welcher Y 2-Thienyl, R Wasserstoff, X Jodid und

— A —B COCH₂- ist.

Eine für die erfindungsgemäßen Zwecke ferner bevorzugte Verbindung ist die, bei der Y Phenyl, R Wasserstoff, X Bromid und — A — B —

— CH = CH — ist. Bei einer anderen bevorzugten Verbindung ist Y 2-Thienyl, R Wasserstoff, X Chlorid

und — A — B CH = CH —.

Wieder eine andere bevorzugte und als Wurmmittel wirksame Verbindung ist die, bei der Y 3-Methyl-2-thienyl, R Wasserstoff, X Bromid und — A — B —

— CH = CH — ist.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Mittel mit der Verbindung mit 2-Thienyl als Y, Methyl als R, Bromid als X und — CH = CH — als — A — B —.
Bei einer anderen bevorzugten Verbindung ist Y 2-Methylphenyl, R Wasserstoff, X Bromid und

_ a — B CH = CH —.

Die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

!I

γ ρ ρ tr

Y — C — CH. — Cl

CuBr.

Y — C — CH₂Br + HBr + CuBr

Y — C — CH₂J

Y — C — CH₂X + N;

■ Y — C — CH₂ —

> X-

3 O 4

vobei X Chlor, Brom oder Jod ist,

O OH

Y — C — CH₂ — N ( X- + i/₄ NaBH₄ 5*2 > Y-CH-CH₂-N ; X-

)■ — ---· oder Alkohol ----- '

(-H₂O)

wobei Y, X und R die oben angegebene Bedeutung Lösungsmittel und Reagenzien eingedampft, und der

haben. Rückstand wird in Aceton oder Aceton/Wasser

Die Arylmethylketone werden in an sich bekannter od. dgl. aufgenommen. Das gebildete l-(2-Arylvinyl)-

Weise, z. B. durch Umsetzung des Ketons mit Chlor pyridiniumbromid kristallisiert beim Abkühlen des

in Gegenwart von Licht, Umsetzung des Ketons mit 20 Lösungsmittelgemisches aus.

Cupribromid oder Umsetzung des Ketons mit Jod zu Das Chloridsalz wird in gleicher Weise hergestellt,

den α-Jod-, «-Chlor- oder Λ-Bromverbindungen wobei man von dem α-Chlorketon ausgeht. Andere

halogeniert. Aus wirtschaftlichen Gründen sind die Salze, wie das Monostearylfumarat und das Hexa-

Chlor- und Bromverbindungen die bevorzugten Aus- fluorphosphat, werden hergestellt durch Umsetzung

gangsmaterialien. 25 des Arylvinylpyridinium- oder -picoliniumbromids

Die Pyridinium- oder a-Picolinsalze der Ketone oder -Chlorids mit den entsprechenden Säuren oder werden hergestellt durch Umsetzung von in einem deren Alkalimetallsalzen, entweder bei Raumtempeorganischen Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, suspen- ratur oder bei erhöhter Temperatur. Andererseits diertem Cupribromid mit dem in Chloroform gelösten kann das Bromid in das Chlorid umgewandelt werden, Keton. Die Chloroformlösung wird vorzugsweise 30 indem man eine verdünnte wäßrige Lösung des tropfenweise der am Rückfluß siedenden Suspension Bromids mit einem Ionenaustauscherharz, wie von Cupribromid zugesetzt, um eine allzu rasche Ent- »Amberlite IRA« 400, 401 oder 410 (eingetragenes wicklung von Bromwasserstoff zu vermeiden. Das Warenzeichen), in Chloridform behandelt. Es können Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das auch andere ähnliche, dem Fachmann bekannte Cupribromid wird aus dem Gemisch abnitriert, die 35 Ionenaustauscherharze verwendet werden.
Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck Die brauchbaren Anionen der erfindungsgemäßen abgedampft, und der ölige Rückstand aus rohem Salze sind die, die aus wäßrigen Säurelösungen bei a-Bromketon wird in Chloroform aufgenommen. Der einem pH-Wert unter 9 hergestellt werden. Geeignete, Chloroformlösung wird vorsichtig eine äquivalente pharmakologisch verträgliche Anionen sind solche, Menge und, um vollständige Umsetzung zu gewähr- 40 die aus pharmakologisch zulässigen Säuren zubereitet leisten, vorzugsweise ein Überschuß an Pyridin oder werden, weiche die Toxizität der Basen nicht wesenta-Picolin zugesetzt. Es läuft eine exotherme Umset- lieh erhöhen. Bevorzugt werden die aus Salz-, Bromzung ab. Im allgemeinen kristallisieren die Produkte, wasserstoff-, Jodwasserstoff, Phosphor-, Metaphosnachdem sich die Reaktionslösung abgekühlt hat. Das phor-, Salpeter-, Schwefel-, Essig-, Zitronen-, Wein-, entstandene Pyridin- oder «-Picolinsalz kann aus +5 Bernstein-, Hexafluorphosphor- und Monostearyl-Methanol od. dgl. umkristallisiert werden. Einer fumarsäure oder ähnliche Säuren gebildeten Anionen. wäßrigen Lösung des Produktes wird V₄ bis ¹J₃ Mol- Brauchbare Anionen, die nicht pharmakologisch veräquivalent Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch träglich sind, werden aus Säuren wie Perchlor- und wird bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren ge- Fluorwasserstoffsäure gebildet. Diese Anionen sind lassen. Das Wasser wird verdampft, und der ent- 5° zwar nicht in der Therapie verwertbar, sind jedoch standene Alkohol kann aus alkoholischen Lösungs- brauchbar zur Isolierung und Reinigung der neuen, mitteln, wie Isopropanol oder Methanol, umkristalli- biologisch wirksamen Verbindungen. Außerdem sind siert werden. Das Alkoholprodukt wird dehydratisiert, sie zur Herstellung von pharmakologisch verträglichen indem es unter Rückfluß mit einem Dehydratisierungs- Salzen geeignet.

mittel, wie überschüssigem Bem'.oylchlorid, Essig- 55 Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur säureanhydrid/Essigsäuregemisch, oder in einem Auto- Bekämpfung von Wurmbefall erfolgt auf oralem klav bei 220° C mit Essigsäureanhydrid und Salzsäure Wege. Es wird eine orale Dosis von etwa 5 bis 300 mg/ erhitzt wird. Zwar sind auch andere Reagenzien, wie kg empfohlen. Gewöhnlich ist eine Einmaldosis aus-Phosphorpentoxyd und Tosylchlorid, wirksam, jedoch reichend, wenn jedoch Mehrfachgaben verabreich« werden mit den vorstehend genannten Mitteln höhere 60 werden, dann kann diese Dosis an zwei oder drei auf-Ausbeuten erzielt. Benzoylchlorid wird mit dem einanderfolgenden Tagen wiederholt werden. Dei Alkohol bei hohen Temperaturen, vorzugsweise bei orale Verabreichungsweg kann beschritten werden, etwa 190⁰C, in einem Wachsbad od. dgl. für 1 Stunde indem man die wirksame Komponente mit einem oder länger, je nach der in Frage kommenden Ver- Emulgiermittel mischt und eine Tränklösung anbindung, umgesetzt. Der Alkohol, das Essigsäure- 65 wendet, die dem Tier durch die Kehle gegossen wird anhydrid und die Salzsäure werden in einem Autoklav so daß die empfohlene Menge im Tier erreicht wird 1 Stunde oder länger auf etwa 22O⁰C erhitzt. Wenn Auch Tabletten, Kapseln und Pillen können verdie Dehydratisierung abgeschlossen ist, werden die wendet werden, um die Parasiten im Tier mit den"

Heilmittel in Berührung zu bringen. In diesem Fall eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, liegt die übliche Dosis zwischen V₃ und 15 g für Tiere der in 300 ml Chloroform aufgenommen wird. Die mit einem Gewicht von 15 bis, 500 kg. Die Tabletten, Chloroformlösung wird zur Befreiung von geringen Kapseln und Pillen werdea nach herkömmlichen Ver- Mengen unlöslichen Materials filtriert und dann in fahren zubereitet. 5 einen Rundkolben gegeben, der mit einem Rückfluß-Trockene Mineralsalzgemische, welche die kühler ausgerüstet ist. Dann werden 94,3 g (1,2 Mol) 1-(2-Arylvinyl)-pyridiniumsalze, 1 -(2-Arylvinyl)- Pyridin zugesetzt, wobei eine exotherme Reaktion Λ-picoliniumsalze, 1-Arylacyl-pyridiniumsalze oder einsetzt. Beim Umrühren und Abkühlen kristallisiert 1-Arylacyl-Ä-picoliniumsalze enthalten, werden so zu- das gebildete Öl aus. Nach Stehen über Nacht bei bereitet, daß sie 0,1 bis 5,0% der wirksamen Kompo- io Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und mit nente im Gemisch mit Salz (Natriumchlorid) und Chloroform gewaschen, wobei 127,2 g (85% der anderen Mineralien enthalten, mit denen das Tier theoretischen Ausbeute) l-(3-Methyl-2-thenoylmethyl)-behandelt werden soll. pyridiniumbromid, Schmelzpunkt 250 bis 251⁰C, er-Diese Gemische werden dem Tier so angeboten, halten werden. Die Umkristallisation aus Methanol daß sie von diesem nach Bedarf angenommen werden; 15 liefert ein bei 259 bis 261°C schmelzendes l-(3-Methylindem man den Gehalt des Heilmittels in dem Gemisch 2-thenoylmethyl)-pyridiniumbromid.
denn durchschnittlichen täglichen Verbrauch anpaßt,
nimmt das Tier die oben angegebene tägliche Dosis Analyse für Ci₂H₁₂BrNOS (MG 298,72):

³¹DaS Heilmittel kann dem Tier auch in Futter- ao Berechnet ... C 48,32, H 4,06, N 4,70%;

gemischen verabreicht werden, die 0,002 bis etwa gefunden ... C 48,29, H 4,12, N 4,44/₀.

5,0 Gewichtsprozent der Verbindung enthalten. Die _ß i.r₂._Hydroxy-2-(3-methy]-2-thienyl)-äthyl]-

täghche Dosis des Wurmmittels wird gewöhnlich nur pyridiniumbromid

mit einer Teilmenge der täglichen Ration vermischt,

um eine vollständige Aufnahme der Dosis sicher- 25 Eine gerührte Lösung aus 44,7 g (0,15 Mol)

zustellen. l-(3-Methyl-2-thenoyImethyl)-pyridiniumbromid in

Die Verbindungen können entweder allein oder in 200 ml Wasser wird portionsweise mit 1,7 g (0,045 Mol) Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trä- Natriumborhydrid behandelt. Das Produkt beginnt gerstoffen und Verdünnungsmitteln in Einmal- und unmittelbar nach Zugabe des Hydrids auszufallen. Mehrfachdosen verabreicht werden. Für die orale 30 Nach Abschluß der Zugabe wird das Gemisch in Verabreichung werden Tabletten verwendet, die ver- einem Eisbad gekühlt, das Produkt wird filtriert, mit schiedene Streckmittel, wie Natriumeitrat, Calcium- eiskaltem Wasser gewaschen und über Nacht in carbonat und Dicalciumphosphat, enthalten. Binde- einem Dampf ofen bei 65° C getrocknet. Die Ausbeute mittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker und beträgt 41,2 g (91% der Theorie) an gelbbraunem Gelatine, sowie Acacia können neben Zerfallhilfs- 35 Feststoff, Schmelzpunkt 219°C (Zersetzung). Wird mitteln, wie Stärke, Alginsäure und gewissen korn- das Produkt zweimal aus Wasser umkristallisiert, dann plexen Silicaten, angewendet werden. Außerdem sind werden farblose Kristalle von l-2-Hydroxy-2-(3-me-Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlauryl- thyl-2-thienyl)-äthyl-pyridiniumbromid, Schmelzpunkt sulfat und Talk, für Tabletten häufig sehr nützlich. 202 bis 203 ⁰C (Zersetzung) erhalten.
Feste Zusammensetzungen von ähnlicher Art können 40

auch als Füllstoffe in weichen elastischen und harten Analyse für C₁₂H_MBrNOS (MG 300,23):
Gelatinekapseln verwendet werden. Zu den bevor-

zugten Materialien gehören Lactose und hochmoleku- Berechnet ... C 48,00, H 4,70, N 4,67 /;

lare Polyäthylenglycole. Sind wäßrige Suspensionen gefunden ... C 48,21, H 4,69, N 4,60%.

erwünscht, dann wird der wirksame Bestandteil mit 45

emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, _c i._[2.(3-Methyl-2-thienyI)-vinyl]-

zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie pyridiniumbromid

Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen
Kombinationen derselben, verarbeitet. In einen mit mechanischem Rührer, Rückfiuß-

Die Herstellung der in den erfindungsgemäßen 50 kühler und Thermometer ausgerüsteten 2-Liter-Drei-Mitteln vorliegenden Wirkstoffe wird im folgenden an halsrundkolben werden 0,6 Mol l-[2-Hydroxyeinigen Beispielen näher beschrieben: 2-(3-methyl-2-thienyl)-äthyl]-pyridiniumbromid und

600 ml Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird

l-[2-(3-Methyl-2-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbrornid JL^ür 10 Minuten auf 110°C erhitzt, dann wird die

a , ,„,un.i. 1 ,u η a- ■ u -a 55 Temperatur langsam auf 150°C angehoben, wobei A. l-(3-Methyl-2-thenoylmethyl)-pyndmiumbrornid _{starkes Schäumen eintritt- Die} Temperatur wird auf

180°C erhöht und auf dieser Höhe 1 Stunde gehalten.

Eine Suspension von 223 g (1,0 Mol) Cupribromid Das Gemisch wird auf 80° C abgekühlt und für in 4CO ml Äthylacetat wird heftig gerührt und zum mehrere Stunden in ein Eisbad gestellt. Das Produkt Rückfluß erwärmt, während eine Lösung aus 85,3 g 60 wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der (0,6 Mol) Methyl-3-methyl-2-thienylketon in 400 η 1 Luft getrocknet. Umkristallisation aus Aceton/Me-Chloroform tropfenweise während 30 Minuten züge- thanol liefert ein bei 231 bis 232°C schmelzendes Matesetzt wird. Der dunkelgrüne Feststoff des Reaktions- rial,
gemisches wird in 90 Minuten fast weiß, während

heftige Entwicklung von Bromwasserstoff auftritt. 65 JA₁₁₁₃Iy₅₆ j^r C H BrNS^-

Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur ^{12 12}

wird das Cupribromid von dem Reaktionsgemisch Berechnet ... C 51,07, H 4,29, N 4,96%;

abfiltriert und das Fillrat unter vermindertem Druck gefunden ... C 50,92, H 4,40, N 4,71 %.

l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid-Monohydrat

Ein mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer ausgerüsteter 2-Liter-Rundkolben wird mit 180 g (0,632MoI) l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-pyridiniumbromid und 600 ml Benzoylchlorid beschickt. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 110°C erhitzt, dann wird die Temperatur langsam auf 15O⁰C erhöht, wobei starkes Schäumen auftritt. Nachdem das Schäumen nachgelassen hat (etwa 20 Minuten), wird die Temperatur auf 180° C gehoben und dort für 1 Stunde gelassen. Das Gemisch wird auf 80° C gekühlt und für mehrere Stunden in ein Eisbad gestellt. Das dunkle, kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute ist 120 g, Produkt mit Schmp. 155 bis 165° C. Weitere Umkristallisation aus Aceton/Methanol (8:3) bringt keine Verbesserung im Schmelzpunkt.

Das Monohydrat wird hergestellt, indem 594 g des aus mehreren Versuchen erhaltenen, umkristallisierten Produkts in 800 ml Wasser gegeben werden, Aktivkohle zugesetzt und filtriert wird. Das hellgelbe Filtrat wird in 8 Liter absoluten Äthanol gegossen und 3 Stunden bei —30°C abgestellt. Die sich bildenden Kristalle werden von der Lösung abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Nacht luftgetrocknet. Der Schmelzpunkt des Produkts hängt in beträchtlichem Umfang von der angewendeten Technik ab. Im allgemeinen tritt etwas Schmelzen bei 98 bis 100° C ein, es ist aber ebenso möglich, daß bis zum Erhalt des wasserfreien Materials, d.h. bis 180 bis 181"C, kein Schmelzen beobachtet wird.

Analyse für C₁₁Hi₀BrNS · H₂O (MG 286,11):

Berechnet:

C 46,18, H 4,23, N 4,89, Br 27,93%;
gefunden:

C 45,99, H 4,35, N 4,89, Br 28,13%.

Analyse für C_nH₁₀F₆NPS (MG 333,25):

Berechnet ... C 39,64, H 3,03, N 4,20%;
gefunden ... C 39,67, H 3,13, N 4,24%.

l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniummonostearylfumarat-Dihydrat

Ein Gemisch aus 2,86 g (0,01 Mol) l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid-Monohydrat, 50 ml Wasser und 3,91 g (0,01 Mol) Natriummonostearylfumarat wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Reaktionsphase wechselt die Farbe des unlöslichen Materials von Weiß nach Hellgelb. Das Gemisch wird filtriert und das hellgelbe kristalline Produkt in einem Vakuumexsikkator zu analytisch reinem l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniummonostearylfumarat-Dihydrat getrocknet. Ausbeute 5,11 g (86% der Theorie), Schmp. 90 bis 92° C.

Analyse für C₃₃H₅₃NO₁₁S (MG 591,83):

Berechnet ... C 66,97, H 9,03, N 2,37%;
gefunden ... C 66,62, H 9,21, N 1,78%.

l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumhexafluorphosphat

Eine Lösung aus 286 g (1,0 Mol) l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridmiumbromid-Monohydrat in 3000 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mechanisch gerührt, während 224 g (1,0 MoI) einer 65 %igen wäßrigen Lösung von Hexafluorphosphorsäure in einem steten Strom während einer Minute zugegeben werden. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird in einer heißen Lösung aus 10 Liter absolutem Äthanol und 3 Liter Aceton aufgenommen. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 9 Liter eingeengt, worauf Kristalle sich zu bilden beginnen. Das Filtrat. wird auf 0°C gekühlt, und das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert und mit absolutem Äthanol und mit Hexan gewaschen. Das luftgetrocknete Produkt wiegt 270 g, Schmp. 182 bis 183°C. Analytisch reines Material wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und absolutem Äthanol und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonirtil/Äthylacetat erhalten. Das Produkt schmilzt bei 178,5 bis 181,0° C.

l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumchlorid-Dihydrat

A. l-(2-Thenoylmethyl)-pyridiniumchlorid

Eine Lösung aus 30,0 g (0,187 Mol) Chlormethyl-2-thienyIketon, hergestellt nach der Methode von W. S. Emerson und T. M. Patrick jr., J. Org.Chem., 13, 722-8 (1948), und 100 ml Chloroform wird portionsweise mit 30 ml (0,38 Mol) Pyridin

behandelt. Die erhaltene Lösung wird unter Rückfluß 15 Minuten erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad weiter gekühlt. Das entstandene kristalline Produkt wird abfiltriert; Ausbeute 27,1 g (63 % der Theorie) an dem gewünsch-

ten Pyridiniumketon; Schmp. 94 bis 98° C (Erweichung bei etwa 60⁰C). Umkristallisation aus Aceton/Methanol zur Analyse; das Produkt wog 16,7 g; Schmp. 94 bis 97⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₀ClNOS (MG 239,73):

Berechnet ... C 55,11, H 4,21, N 5,84%;
gefunden ... C 54,39, H 4,32, N 5,64%.

5ο Β. l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-

pyridiniumchlorid

Eine Lösung aus 16,0 g (0,067 Mol) l-(2-Thenoylmethyl)-pyridiniumchlorid in 100 ml Wasser wurde portionsweise mit 0,84 g (0,0233 Mol) Natriumborhydrid behandelt. Nach dreißigminütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand eingedampft, der aus Isopropanol/Methanol zu 7,3 g (45% der Theorie) des gewünschten Produkts umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 218 bis 219° C. Das Produkt wurde erneut umkristallisiert, wobei 5,1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220,5°C erhalten wurden.

Analyse für C₁₁H₁₂ClNOS (MG 241,75):

Berechnet ... C 54,65, H 5,01, N 5,79%;
gefunden ... C 54,55, H 5,08, N 5,62%.

409530/391

ie/.'

C. l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumchlorid-Dihydrat

Eine Lösung aus 50,8 g (0,21 Mol) l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-pyridiniumchlorid und 125 ml Benzoylchlorid wurde vorsichtig auf 190⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Nach einigem Abkühlen wurde die Lösung durch Abdestiliieren des größten Teils des überschüssigen Benzoylchlorids unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben und mit Äther und ergab 39,0 g eines rohen, dunkelbraunen, kristallinen Materials, Schmp. 53 bis 58° C. Das Rohprodukt wurde aus einer heißen Lösung von Aceton und Wasser unter vollständiger Lösung umkristallisiert. Abkühlen auf Raumtemperatur und anschließendes Kühlen aus 0 bis —5°C ergab 16,8 g hellgelber Kristalle, Schmp. 65 bis 66°C; X_max (Methanol) 240 ηιμ (ε 9400), 265 πιμ (ε 10000), 353 πιμ (ε 16000).

A. (/9-Hydroxy-2-methylphenethyl)-pyridiniumbromid

Eine Lösung aus 80,3 g (0,272 Mol) l-(2-Methylphenacyl)-pyridiniumbromid, hergestellt nach der Methode von J. W. B a k e r, J. Chem. Soc, 445, 61938), und 400 ml Wasser wird mit 3,36 g (0,091 Mol) Natriumborhydrid auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1 -(/J-Hydroxy-2-methylphenethyl)-pyridiniumbromid mit Schmp. 251 bis 253 ⁰C erhalten wird.

Analyse für C₁₁H₁₆BrNO (MG 249,20):

Berechnet ... C 57,15, H 5,48, N 4,76%;
gefunden ... C 57,34, H 5,27, N 4,66%.

Analyse für C₁₁H₁₀ClNS · 2H₂O (MG 259,76):

Berechnet:

C 50,86, H 5,43, N 5,39, Cl 13,65%;
gefunden:

C 50,96, H 5,50, N 5,76, Cl 13,98%.

l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-«-picoliniumbromid

A. l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-Ä-picoliniumbromid

Eine Lösung aus 60 g (0,2 Mol) l-(2-Thenoylmethyl-ix-picoliniumbromid und 300 ml Wasser wird mit 2,26 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid nach der Methode zur Herstellung von l-[2-(3-Methyl-2-thienyl> vinyl]-pyridiniumbromid, Teil C, behandelt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-ct-picoliniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C erhalten wird.

B. l-(2-Methylstyryl)-pyridiniumbromid

Ein Gemisch aus 15,0 g (0,05 Mol) der Hydroxyverbindung von Teil A und 20 ml Benzoylchlorid wird auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt.

Das rohe, kristalline Produkt wird aus Aceton/ Methanol umkristallisiert und ergibt l-(2-Methyl-

styryl)-pyridiniumbromid mit Schmp. 199 bis 190°C; X_max. (H₂O) 229 mfx (ε 11100); 318 ηιμ (ε 12400).

Analyse für C₁₁H₁₄BrN (MG 276,18):

Berechnet ... C 60,88, H 5,11, N 5,07%;
gefunden ... C 61,08, H 5,07, N 4,89%.

l-[2-(2-Methyl-3-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid

A. Methyl-2-methyl-3-thienylketon

Analyse für C₁₂H₁₁BrNOS (MG 300,23):

Berechnet ... C48,00, H4,70, N4,67%;
gefunden ... C47,76, H 5,04, N4,30%.

B. l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-«-picoliniumbromid

Ein Gemisch aus 7,5 g (0,025 Mol) der Hydroxyverbindung von Teil A und 20 ml Benzoylchlorid wird nach der Methode zur Herstellung von l-[2-(3-MethyI-2-thienyl)-vinyI]-pyridiniumbromid behandelt. Das rohe kristalline Produkt wird aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert, wobei l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-Λ-picoliniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C erhalten wird; X_max (H₂O) 268 ΐημ (11300); 329 ιημ (11200).

Analyse für C₁₂H₁₂BrNS (MG 282,22):

Berechnet ... C 51,07, H4,29, N4,96%;
gefunden ... C 51,14, H 4,28, N 5,01 %.

l-(2-Methylstyryl)-pyridiniumbromid

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 1 Mol 3-Brom-2-methylthiophen in 500 ml trockenem Diäthyläther mit 1 Grammatom Magnesiumspänen reagieren gelassen, bis das Metall gelöst ist. Ein Jodkristall wird zugesetzt, um die Reaktion einzuleiten. Die entstandene Lösung wird dann tropfenweise unter heftigem Rühren zu einer Lösung aus 5 Mol Äthylacetat und 500 ml trockenem Diäthyläthei gegeben, welche mit Hilfe eines Trockeneis—Aceton-Bades bei —70°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, läßt man die Lösung sich aul Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sie danacb 2 Stunden zum Rückfluß. Der Äther wird aus dem Gemisch destilliert und der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen. Nach Kühlen in einem Eisbad wird die Lösung vorsichtig mit 200 ml Wasser und danach mit 150 ml 6n-Salzsäure behandelt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich der ganze Niederschlag gelöst hat. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird fraktionell zu Methyl-2-methyl-3-thienylketon destilliert.

B. Analog dem Verfahren wird l-[2-(2-Methyl-3-thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid aus Methyl-2-methyl-3-thienylketon hergestellt.

Versuch 1

Die Arylvinylpyridinium- und -oc-picoliniumsalze wurden in den angegebenen Mengen an Mäuse verab-

reicht, die mit Nematospiroides dubius, Nematospiroides muris, Hymenolepis nana und Syphacia obvelata infiziert worden waren. Das Verhältnis der Zahl von Mäusen, die von den Parasiten geheilt wurden, zu der Zahl von Mäusen, die infiziert waren, ist in der Tabelle angegeben und läßt erkennen, daß die aufgeführten Verbindungen wirksame Wurmbekämpfungsmittel sind.

Tabelle 1

Verbindune	Dosis	Zahle	n. dubius	S	ler geheilten/infizieiten Mäuse	h. nana	n.	muris
	mg/kg · Tage	4/4		. obelata	0/4
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumchlorid-	200 · 1	4/4		4/4	0/4
Dihydrat	50 · 1	3/4		4/4	0/4
	12,5 · 1	4/4		0/4	0/4
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid-	200-1	8/8		4/4	0/4		2/4
Monohydrat	50 · 1	3/8		4/8	0/8		0/4
	12,5 · 1	4/4		0/8	0/4
1 - [2 - (2 - Thienyl) - vinyl - pyridinium-	100 · 1	3/4		0/4	0/4
hexafluorphosphat	25 · 1	1/4		0/4	0/4
	6,25 · 1			0/4			4/4
desgl.	100 · 3						5/8-
	25 · 3	3/4			0/4
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniummono-	62,6 · 1	2/8		0/4	0/4
stearylfumarat-Dihydrat	31,25 -1	1/12		0/4	0/4
	15,125 -1			0/4			1/4
desgl.	50-3						0/4
	12,5 · 3	8/8			0/8
1 - [2 - (3 - Methyl - 2 - thienyl) - vinyl] - py ridi-	62,6 ■ 1 ■-	11/12		0/8	0/12
niumbromid	15,125 -1	3/4		4/12
	7,8 · 1						3/3
desgl.	125 -3 '						7/8 .
	31,25 · 3						0/4
	15,125 -3	2/2			0/2
l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-*-picolinium-	250-1	■4/4		0/2	0/4
bromid ■	125-1	0/4		0/4	0/4
	31,25 · 1	4/4		0/4	0/4		3/4
l-Styrylpyridiniumbromid	125-3	4/12		4/4	0/12
	62,5 · 3			0/12			0/4
	31,25 · 3	3/3			0/3		2/2
l-(2-Methylstyryl)-pyridiniumbromid	250-1	3/4		3/3	0/4		1/4
	62,5 · 1	4/4		4/4	0/4
1 - (3 - Hydroxystyryl) - pyridiniumbromid-	250 · 3	2/4		4/4	0/4
Dihydrat	250 · 1	0/4		4/4	0/4
	62,5 · 1	3/3 .		0/4	0/3
l-[2-(2-FuryI)-vinyl]-pyridiniumbromid	250 · 3	2/4		3/3	0/4
	250 · 1	0/4		0/4	0/4
	62,5 · 1	0/4

Versuch 2

Die Ketonpyridiniumsalze und a-Picoliniumsalze von Tabelle 2 wurden in den angegebenen Dosen den Mäusen verabreicht, die mit N. dubius, H. nana,

N. muris und S. obvelata infiziert waren. Das Verhält nis der Zahl von Mäusen, die von den Parasiten ge heilt wurden, zu der Zahl von Mäusen, die infizier waren, ist in der Tabelle angegeben und läßt erkennen, daß die aufgeführten Verbindungen "wirksam* Wurmbekämpfungsmittel sind.

Tabelle

Verbindung

Dosis mg/kg · Tage Zahl der geheilten/infizierten Mäuse
n. dubius I s. obelata I h. nana I n. muris

l-(2-thenoylmethyl)-pyridiniumjodid

l-Phenacylpyridiniumbromid

lrSalicyloylmethyl-pyridiniumbromid

desgl.

l-(3-Methyl-2-thenoylmethyl)-pyridiniumbromid

1 - (2¹ - Methylphenacyl) -pyridiniumbromid

1000 · 3

500 · 3

200 · 3

500 · 3

250 · 3

125 · 3

500 ■ 1

250 · 1

125 · 1

500 ■ 3

250 · 3

125 · 3

125 · 1

62,5 · 1

31,25 · 1

250 ■ 3

250 · 1

62,5 · 1

0/4
0/8
0/4

0/4 0/4 0/4

0/4	4/4
0/3	3/3
0/4	0/4
0/4	3/4
0/8	8/8
0/4	0/4
0/8	0/8
0/8	0/8
0/4	0/4

0/4 0/8 0/4

0/4 0/4 0/4

6/8
4/8
1/8

3/4
1/2
0/4

Versuch 3

Akut infizierte Hunde, welche über 500 Hakenwurmeier/g enthielten, wurden über Nacht hungern gelassen, und dann wurde ihnen eine orale Dosis von 25 mg/kg l-[2-(2-Thienyl)-vinyI]-pyridiniumhexafluorphosphat verabreicht. Die Nahrung wurde für weitere 2 Stunden zurückgehalten, und Fäzes nach der Behandlung wurden nicht eher als 74 Stunden danach untersucht und die Eier gezählt. Die Wirksamkeit ist ausgedrückt als Prozent Verminderung der Eierzahl in den Fäzes. Mit der angegebenen Dosis wurden die Hakenwurmeier um mehr als 90% vermindert.

Nach der gleichen Methode wurden Hakenwurmeier um mehr als 90 % vermindert, wenn 25 mg/kg l-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniumbromid-Monohydrat an infizierte Hunde verabreicht wurden.

Versuch 4

18 Schweine im Alter von 3 bis 4 Wochen wurden nach Gewicht, Geschlecht und Entwicklungsstadium gleichmäßig auf sechs Verschlage aufgeteilt. Eine Standard-Schweinenahrung, die pro Tonne 100 g Terramycin, 100 g Neomycinsulfat und 50 g Penicillin enthielt, wurde an die Tiere verfüttert. Die Behandlungsmenge, angegeben in Tabelle 3, wurde in einer Tränke mittels Magenrohr an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Schweine, mit Ausnahme einer Kontrollgruppe, wurden mit 4 · 10^£ Larveneinern von Ascaris suum am 2. und 3. Tag der Behandlung infiziert. Für die verabreichten Dosen wurde das Gewicht am ersten Versuchstag zugrundegelegt. Die Schweine nahmen durchschnittlich 1,1 kg während der vier Behandlungstage zu, so daß die tatsächliche Dosis etwas geringer als angegeben ist. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindüngen sehr wirksame Wurmbekämpfungsmittel sind.

Tabelle

Behandlung	Schweine	Befallstellen Leber¹)	Befallstellen Lunge²)	Ascaris-Larven⁰)
Nicht behandelt, nicht infiziert .... Nicht behandelt, infiziert Verbindung A, 20 mg/kg Verbindung A, 100 mg/kg Verbindung B, 8 mg/kg Verbindung B, 40 mg/kg	3 3 3 3 3 3	0,66 42,66 1,00 0,0 6,33 0,50	1,0 3,0 0,0 1,0 1,33 0,50	0,0 2861,66 2,5 0,0 6,66 0,0

Verbindung A ist l-(2-Methylstyryl)-pyridiniumbromid.

Verbindung B ist l-[2-(3-Methyl-2-thienyI)-vinyl]-pyridiniumbromid.

') Durchschnittszahl von Ascaris-Befallstellen in 6qcm auf der Rückseite drs linken Mittellappens.

ή Zählweise wie bei Brown and Chan., Am. J. Vet. Res., 16, Oktober 1955,

³) Larvenzahl aus 10 g Lungengewebe.

Beispiel 1

Rinderfutter Ein Rinderfutter wird wie folgt zusammengestellt:

Timothyheu 2,3 kg

Maisgärfutter 4,5 kg

Konzentrat 4,5 kg

11.3 kg

Das Konzentrat wird wie folgt zubereitet:

Mais Nr. 2 11,3 kg

Hafer 11,3 kg

Weizenkleie 6,8 kg

Sojabohnenölmehl 17 kg

46.4 kg

Die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und «-Picoliniumsalze werden dem Konzentrat in Mengen von 0,008 bis zu 20 Gewichtsprozent einverleibt und das Konzentrat wird dem Futter zugesetzt, so daß sich dieses 0,002 bis 5% des Salzes enthält. Wenn das Tagesfutter so abgestimmt wird, daß pro Tier etwa Va bis 15 g des Salzes verfüttert werden, dann wird eine wirksame Heilung der Tiere vom Wurmbefall beobachtet.

Beispiel 2

Ein Lämmerfutter wird wie folgt zubereitet:

Maisgärfutter 1,8 kg

Mais 0,68 kg

Baumwollsamenmehl 0,113 kg

Gemahlener Kalk 7 g

Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und a-Picoliniumsalze dem Futter in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt und dieses Futter an die Lämmer verfüttert wird, so daß diese etwa V3 bis 15 g/Tag an Salz aufnehmen, dann wird damit eine Heilung der Lämmer von Wurmbefall erzielt.

Wenn eines der in den Tabellen 1,2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und a-Picoliniumsalze dem Futter in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt, und das Futter an die Pferde verfüttert wird, so daß diese etwa V3 bis 15 g Salz pro Tag erhalten, dann wird damit eine Heilung der Pferde von Wurmbefall erreicht.

Beispiel 4

Schweinefutter

Ein Schweinefutter wird wie folgt zubereitet:

Mais 37,2 kg

Fischmehl 2,72 kg

Sojabohnenölmehl 3,17 kg

Gemüseheu 2,28 kg

45,37 kg

Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und «-Picoliniumsalze dem Futter in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt und das Futter an die Schweine verfüttert wird, so daß diese etwa V3 bis 15 g Salz pro Tag erhalten, dann wird damit eine Heilung der Schweine von Wurmbefall erreicht.

Beispiel 5 Beispiel 3

Pferdefutter Ein Pferdefutter wird wie folgt zubereitet:

Gemüseheu 3,63 kg

Grasheu 3,63 kg

Mais 2,05 kg

9,31 kg Geflügelfutter Ein Geflügelfutter wird wie folgt zusammengestellt:

Gelber Mais 45,3 kg

Gemahlener Weizen 13,6 kg

Sojabohnenölmehl 16,8 kg

Fischmehl 1,36 kg

Gemahlene Knochen 2,26 kg

Alfalfamehl 2,26 kg

Trockene Molke 1,13 kg

Dicalciumphosphat 0,91 kg

Gemahlener Kalk 1,36 kg

Jodsalz 0,23 kg

85,21 kg

Wenn eines der in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Pyridinium- und «-Picoliniumsalze dem Futter in Mengen von 0,002 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt und das Futter an das Geflügel verfüttert wird, so daß dieses etwa Va bis 1 g Salz pro Tag erhält, dann wird damit eine Heilung des Geflügels von Wurmbefall erzielt.

Claims

Patentanspruch:

Oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches Wurmbekämpfungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Pyridinderivat der Formel

Y_A — B —

(I)