DE1670441C3

DE1670441C3 - 1 -(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670441C3
Application number: DE19641670441
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr. Therwil Eichenberger; Paul Dr. Therwil Schmidt; Max Dr. Allschwil Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-05-30
Filing date: 1964-08-25
Publication date: 1975-10-16
Also published as: DE1670441A1; DE1670441B2

Description

Ν—R

durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter SaI-petersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure nitriert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

O₁N

40

45

worin R' eine niedere Alkylgruppe ist, die eine durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ring-Btickstoffatom getrennte reaktionsfähige Estergruppe trägt, mit einem Diniederalkylamin umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-R'

Gegenstand der Erfindung sind l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxo-tetrahydroimidazole der allgemeinen Formel

-N

O₂N-

N—R

Y O

worin der Rest R ein durch eine Diniederalkvlaminogruppe substituierter niederer Alkylrest ist, in dem die Diniederalkylaminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ring getrennt ist, ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Niedere Alkylreste sind Methyi-, Äthyl-. Props 1-. Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylreste.

Als Diniederalkyiaminogruppen sind z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Dipropylaminogruppen zu nennen.

Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Diniederalkylamino-äthyl- oder -propylrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle, Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind. z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mausen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. Ii. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.

So zeigt das Präparat (I) l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2 - 0x0 - 3 - diäthylaminoäthyl - tetrahydroimidazol Hydrochlorid im Vergleich mit den Handelsprodukten Chloroquine [4-(Diäthylamino-l-methylbutylamino)-7-chlorchinolin] und Emetin [3-Äthyl-2,3,4,6, 7,11 b - hexahydro - 9,10 - dimethoxy - 2 - (1,2,3,4 - tetrahydro-6,7-dimethoxy-l -isochinolylmethyl)-1 H-bcnzo(ri)chinolizin] die folgenden Werte für die akute Toxizität LD₅₀ (Maus) und die chemotherapeutische Wirksamkeit ED₅₀ bei der Behandlung des durch Entamoeba histolytica erzeugten experimentellen Leberabzesses des Hamsters.

55

worin R" eine niedere Alkylgruppe ist, die eine durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennte Mononiederalkylaminogruppe trägt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

4. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialicn.

	Dosis	LD₅₀	1-1D₅₀	Thera
				peutischer I ndex
	(mg/kg)	I Maus)	(Hamster)	(LD,,,,
	p.o.	>1000	190	ED_5n)
Präparat I ....	p.o.	400	>200	>5,3
Chloroquine ..	S. C.	23	6	<2,0
Emetin			3,8

Die neuen Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel R — OH umsetzt.

Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-,

Brom- oder lodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl- oder AJkansulfonsäuren, vor allem Toluolsulfonsäuren. Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz, des Imidazols oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxo-tetrahydro-imidazol wird in an sich be- _!0 kannter Weise aus 5-Amino-5-nitro-thiazol und /i-Chloräthylisocyanat über N-[5-Nitrothiazolyl-(2)-N'-(2-chloräthyl)-hamstoff, der dann unter Abspaltung von Salzsäure zum Imidazol ringgeschlossen wird, gemäß Verfahren des älteren deutschen Patents 12 45971 gewonnen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der aligemeinen Formel

, N

IL

N-R

nitriert.

Die Nitrierung wird durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt.

Die hierbei als Ausgangsstoffe verwendeten 5-unsubstituierten Thiazolyl-(2)-Verbindungen werden analog zu den neuen Endstoffen durch Ringschluß gewonnen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ₄c

-N , i

O₂N-_X

N-R'

45

worin R' eine niedere Alkylgruppe ist, die eine durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennte reaktionsfähige Estergruppe trägt, mit einem Diniederalkylamin umsetzt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

O₁N-

IL s

N-R"

55

60

worin R" eine niedere Alkylgruppe ist, die eine durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennte Mononiederalkylaminogruppe trägt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols umsetzt. Die Ausgangsstoffe lassen sich durch Einführung der Reste R' bzw. R" in l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxo-tetrahydrü-imidazol in üblicher Weise erhalten.

Als reaktionsfähige Ester kommen insbesondere die genannten in Betracht.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich erhaltene Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen. Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische. alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy-malein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Amino-salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbezolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin. Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Amine dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Amine freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Amino-Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenteralc oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylen-glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees. Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

Zu 100 ml Dimethylsulfoxyd gibt man 1,2 g Natriumhydrid und erwärmt unter Rlhren während 2 Stunden auf 70° C. Anschließend kühlt man auf Zimmertemperatur ab, tropft 10 g l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-!etrahydro-imidazol in 50 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt 30 Minuten. Hierauf läßt man 8,0 g Diäthylamino - äthylchlorid zutropfen. Nach 4 Stunden Rühren bei 20 bis 25° C wird überflüssiges Natriumhydrid durch Zugabe von wenig Äthanol zersetzt. Auf Zusatz von Wasser fällt ein brauner Niederschlag aus, den man abfiltriert und in 2n-Essigsäure löst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von Soda neutral gestellt. Es fällt das i-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(f.'-diäthylaminoäthyl)-tetrahydro-imidazol der Formel

N- CH,- CH₂- N(C₂H₅I₂

in Kristallen vom F. 140 bis 14Γ C aus. Ausbeute: 2,9 g.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 10 g l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-2-(/i-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-imidazol in 75 ml /efelsäi

konzentrierter Schweflisäure gibt man bei Zimmeitemperatur 3 ml konzentrierter Salpetersäure. Nach 8 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Eis begossen und durch Zugabe von Ammoniak vorsichtis neutralisiert. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Alkohol umkristallisierl. Man erhält so das 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 3 - (/i - diäthylaminoäthylj-tetrahydro-imidazo! der Formel

CH₁-CH₂

CH₁-CH₂-N

C₂H₅

in gelben Kristallen vom F. 140 bis 141 "C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(^-diäthylamino-älhyl)-tetrahydromidazol wird wie folgt hergestellt.

Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 200 ml Toluol gibt man 17 g l-[Thiazoly]-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol und erwärmt 2 Stunden auf 90 C. Dann kühlt man auf 50' C ab und läßt 15 g ,i-Diäthylamino-äthylchlorid zutropfen. Nachdem während 4 Stunden auf 90⁰C erwärmt wurde, werden bei Zimmertemperatur 50 ml Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch dampft man hierauf im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Bei 163 bis 165C/0,l mm destilliert das 1-Thiazolyl-(2)] -2-oxo- 3-(/i-diäthylaminäthyl)- tetrahydro- imidazol.

Claims

Patentansprüche:

I. l-(5-Nitro-2-thi?zolyl)-2-oxo-tetrahydroimidiizole der allgemeinen Formel

Ν—R

worin der Rest R ein durch eine Diniederalkylaminogruppe substituierter niederer Alkylrest ist, in dem die Diniederalkylaminogruppe durch min- ι $ destens 2 Kohlenstoffatome vom Ring getrennt ist, und ihre Salze.
2. 1 - (5 - Nitro - 2 - thiazolyl) - 2 - oxo - 3 - diäthylaminoäthyltetrahydroimidazol und seine Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise M5-Nitro-2-thiazoIy!)-2-oxo-tetrahydro-imidazol mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel ROH umseizl oder eine Verbindung der allgemeinen Formel