DE1670379C3

DE1670379C3 - 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazole und deren Herstellung

Info

Publication number: DE1670379C3
Application number: DE19661670379
Authority: DE
Inventors: Lajos Guczoghy; Maria Puklics
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1965-09-08
Filing date: 1966-08-30
Publication date: 1975-10-02
Also published as: DK118952B; NL6612582A; CH491135A; DE1795692A1; GB1153905A; DK117496B; FR8001M; GB1153904A; AT275513B; DE1670379A1; SE371643B; DE1670379B2; BE686641A

Description

-N

(D

in der R¹ ein Halogenatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannfer Weise Verbindungen der allgemeinen Formel

NH,

R-

(II)

in der R² eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, mit Thiazolderivaten der allgemeinen Formel

in der R¹ ein Halogenatom bedeutet.

Die neuen Verbindungen können in der Pharmazie und in der Veterinärmedizin, insbesondere gegen die Helminthiasis, eingesetzt werden. Außerdem zeichnen sie sich durch besondere fungizide Eigenschaften aus.

Aus der BE-PS 599 143 ist es bereits bekannt, daß 2-(4'-ThiazoJyl)-benzimidazol bzw. dessen Alkylderivate anthelmintische Eigenschaften haben.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(4'-Thiazolyl!-benzimidazole der allgemeinen Formel

-R¹

R¹

(HI)

in der R' eine reaktive Carbonsäurederivale-Gruppe bedeutet, umsetzt und die nach der Reduktion der Nitrogruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, sofern R² die Bedeutung einer Nitrogruppe hatte erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹ ein Halogenatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel

35

40

NH, R⁴

NH - C -7, N (IV)

L-R'

in der R⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet, bei saurem pH-Wert in wäßrigem Medium, gewünschtenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erwärmt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

isoliert.

(D

R¹ -Tr- — N

45

R¹

(III)

in der R³ eine reaktive Carbonsäurederivate-Gruppe bedeutet, umsetzt und die ■- nach der Reduktion der Nilrogruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, sofern R die Bedeutung einer Nitrogruppe hatte erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

60

NH,

-NH

(IV)

in der R⁴ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet, bei saurem pH-Wert in wäßrigem Medium, gewünschtenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, oder in Abwesenheit

«ines Lösungsmittels erwärmt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-N

R¹

isoliert.

Als reaktive l-Halogen-^thiazolcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel III können z. B. die Säurehalogenide, -amide, -azide, -ester, die Amidine sowie dift entsprechenden Oxoverbindungen verwendet werden. Man gibt dem Säurechlorid den Vorzug, wenn R¹ in der allgemeinen Formel I ein Chloratom ist.

Die reaktiven 2-Halogen-4-thiazolcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel III stellen neue Verbindungen dar. die in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.

Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem 2-Halogen-4-thiazolcarbonsäurederivat der allgemeinen Formel 111 werden beide Verbindungen in etwa äquimolarem Verhältnis miteinander vermischt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem aromatischen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Xylol, Nitrobenzol oder Benzol, dem der Vorzug gegeben wird, durchgerührt. Reaktionsdauer : etwa 4 bis 7 Stunden. Es ist vorteilhaft, etwa beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu arbeiten. Je nach dem eingesetzten Lösungsmittel kann man die Reaktion auch bei niedrigerer Temperatur durchführen.

Zur Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man entweder den nach dem Abtreiben des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhaltenen Rückstand durch Umkristallisieren, vorzugsweise aus Alkoholen, reinigen. Man kann das Produkt aber auch durch wiederholtes Lösen und Fällen reinigen.

Die Reduktion der Nitrogruppe R² des Bon/olrings in Verbindungen der allgemeinen Formel IV vor dem Ringschluß wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt, da Raney-Nickel die Reduktion selektiv, ohne Angriff der Halogengruppe katalysiert.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV kann auch ohne Isolierung dem Ringschluß zu Verbindungen der allgemeinen Formel I unterworfen werden, wenn R² eine Aminogruppe darstellt.

Wird der Ringschluß in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, gibt man Aikohol als Lösungsmittel den Vorzug. Wird der Ringschluß in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt, erhitzt man zweckmäßig auf Temperaturen von 100 bis 120⁰C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Produkte dar, die in der Pharmazie und in der Veterinärmedizin gegen die Helminthiasis benutzt werden können.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine fungizide Wirkung aus.

Die Toxizilät des 2-(2'-Chlor-4'-thiazolyl)-bcii7-imidazols ist bei verschiedenen Tiersorten gering. Bei der Behandlung von Schafen (500 mg/kg), Kaninchen und Hühnern (1000 mg/kg) per os wurden keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet In 150 mg/kg- Dosen Schafen verabreicht, wurde per os eine 94- bis 100%ige Effektivität gegen Haemonchus contortus, Trichostrongylus spp., Nematodinn, filicollis, Oesiphagostura venulosum und Strongyloides papillosus-Stämme beobachtet. Gegenüber Ostertagia spp. und Cooperial spp. wurde eine Effektivität von 85% beobachtet. In 150mg/kg-Dosen per os erwies sich das Mittel gegenüber Strongylidosis bei Pferden wirksam. Eine antitrichinelle Wirkung auf Mäuse zeigte folgende Beobachtung: 1 bis 3 Tage nach der Infektion wurden 6 Tage per os 15 mg-Dosen verabreicht, wodurch die Entwicklung der Trichinellen in den Muskeln beinahe quantitativ gehindert wurde. Gegen die Wurmkrankheit von Hühnern wurde die Verbindung 1 Woche in Mengen von 0,6% dem Futter zugesetzt, wodurch die Eienlwicklung der Würmer gehindert wurde. Das Mittel eignet sich besonders zur Vorbeugung gegen Syngamosis.

Das 2 (2'-Chlor-4'-thiazolyl)-benzimidazol verhindert in einer Konzentration von 0,1% die durch Erysiphe Triciti an Herbstweizen verursachten Infektionen zu 24,3%, 2-(2'-Brom-4'-thiazolyl)-benzimidazol zu 93,8% und das vorbekannte Thiabendazol zu 3%.

Die DL₅₀ oral an Mäusen beträgt bei Thiabendazol 4500 mg kg. Bei dem 2'-Chlor- sowie dem 2'-Bromderivat wird bei 5000 mg Ig keine Verendung verursacht.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

a) 1 « 2-Chlor-4-thiazolcarbonsäurc wird mit 5,7 ecm Thionylchlorid 2 Stunden zum Sieden erhitzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 2-Chlor-4-thiazolcarbonsäurechlorid (Kp. 114 bis 116 C) erhält, das man in 15 ecm Benzol löst, mit 0,84 g o-Nitranilin in 10 ecm Benzol versetzt und nach 5stündigem Erhitzen zum Sieden zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 100 ecm heißem Methanol auf, behandelt ihn mit Tierkohle und nitriert ihn. Man erhält 1,25 g kristallines N-(O-Nitrophenyl)-2-chlor-4-thiazolcarboxamid. Kp. 160 bis 161 C.

Analyse:

Berechnet ... N 14,84, Cl 12,52, S 11,30%;
gefunden .... N 14,84, Cl 12,96, S 11,44%.

Aus der Mutterlauge werden noch weitere Mengen des Produktes erhalten.

b) 5 g N-(o-Nitrophenyl)-2-chlor-4-tliiazolcarboxamid werden in 130 ecm Methanol und in Gegenwart von 2,5 g Raney-Nickel hydriert. Nach dem Verbrauch von etwa 1002 ecm Wasserstoff erwärmt man das Reaktionsgemisch zum Sieden, filtriert und läßt das Filtrat in der Kälte stehen, wobei Kristalle ausfallen, die man abfiltriert, mit Methanol wäscht und trocknet. Man erhält 2,5 g N-(o-Aminophenyl)-2-chlor-4-thiazolcarboxamid. Kp. 148 bis 150° C.

Analyse:

Berechnet ... N 16,56, Cl 13,97%;
gefunden .... N 16,81, Cl 13,67%.

Aus der Mutterlauge werden noch weitere Mengen des Produktes erhalten.

cj 0,8 g Ν-(ο- Amino - aminophenyl) - 2 - chlor-4-thiazolcarbaxainid werden in 5 ecm konzentrierter Salzsäure und 5 ecm Wasser gelöst, das erhaltene Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen, in der Kälte filtriert, der erhaltene s Niederschlag in 10 ecm Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat der pH-Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-(2'-Ch!or-4'-thiazolyl)-benzimidazol schmilzt nach Umkristallisation aus Essigester bei 210 bis 213 C.

Beispiel 2

1 g des nach Beispiel 1 a) erhaltenen N-(o-NitrophenyI)-2-chlorthiazolcarboxamids wird in 26 ecm Methanol in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel zu N-(o-Aminophenyl)-2-chlor-4-lhiazolcarboxamid hydriert.

Die erhaltene Lösung versetzt man mil 5 ecm konzentrierter Salzsäuie und 5 ecm Wasser und erhitzt 4 Stunden zum Sieden. Aus dem R<:aktionsgemisch füllt nach dem Erkahen ein SaI/ aus. das man abfiltriert, in 10 ecm Wasser löst und mit Natriumcarbonat bei pH 6,5 als Base fällt, die man abfiltriert, wäscht und trocknet. Das erhaltene 2-(2'-(hlor-4'-thiazoly')-benzimidazol schmilzt bei 210 bis 215 C.

Analyse:
Berechnet ..

gefunden

C 51,00, H 2,56,

S 13,62%;

C 51,09, H 2,73,

N 17,87, C! 15.08. N 17,68. Cl 15,18.

Aus der Mutterlauge werden noch weitere Mengen des Produktes erhalten.

Claims

70

Patentansprüche:

I. 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazole der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft 2-<4'-Thia/ol51 (-benzimidazole der allgemeinen Formel