DE1668624B1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17ss-hexahydrobenzyloxy-carbonyloxy-oestra-4,9,11-trien - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Oxo-n^-hexahydrobenzyloxycarbonyloxy-östra-4,9,11-trien der allgemeinen Formel

in der R den Hexahydrobenzylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Hexahydrobenzylchlorformiat auf das 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,lltrien in Gegenwart einer tertiären Base einwirken läßt.

Dieses Produkt besitzt interessante therapeutische Eigenschaften. Es besitzt insbesondere eine bedeutende und verlängerte anabolische Wirkung.

Die Wirkung des in 17-Stellung Sauerstoff enthaltenden 3-Oxogona-4,9,ll-triens ist bereits bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine androgene und eine intensive anabolische Wirkung. Die Aktivitäten dieser Verbindungen besitzen jedoch im allgemeinen eine kurze Wirkungsdauer, und deshalb ist eine wiederholte Verabreichung notwendig.

Es wurde nun gefunden, daß die nach dem beanspruchten Verfahren herstellbare Verbindung sich durch eine bedeutende anabolische Wirksamkeit auszeichnet, deren Wirksamkeit nicht nur bemerkenswert verlängert ist, sondern außerdem auch sofort eintritt. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß diese Verbindung keine androgene Wirkung auf den Menschen besitzt, während die Trienausgangsverbindung oder gleichartige Ester, wie beispielsweise das Testosteronhexahydrobenzylcarbonat, sehr intensive androgene Wirkungen zeigen.

Ohne daß dies vorauszusehen war, zeigt sich also, daß die Veresterung mit Hexahydrobenzoyloxychlorameisensäureester die therapeutische Aktivität der Ausgangsverbindung tiefgehend verändert, indem sie gleichzeitig einen Einfluß auf die Wirkungsdauer, auf die Art der Wirkung und auf die Eigenschaften der Wirkung ausübt (vgl. hierzu auch französisches Brevet special de medicament No. 5979 M).

Darüber hinaus scheint es bemerkenswert, daß bei der klinischen Untersuchung selbst bei erhöhter Dosierung bei Kranken weiblichen Geschlechtes, bei denen das Produkt verabreicht wurde, kein Anzeichen für eine androgene Wirkung entdeckt wurde. Das 3 - Oxo - 17/3 - hexahydrobenzoyloxycarbonyloxy-östra-4,9,11-trien kann zur Behandlung der Störungen des Proteinanabolismus, der Asthenie und Magersucht, Seneszenz, der Osteoporose, der Störungen des Stoffwechsels bei längerer Corticotherapie, der Fibrome und bei der ergänzenden Behandlung des Mamma-Carzinomes und als Mittel zur Vernarbung bei der Behandlung variköser Ulcera verwendet werden, wobei es transcutan oder rectal verabreicht wird.

Die verwendete Dosierung liegt beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung zwischen 25 und 250 mg (in freiem Alkohol ausgedrückt) pro Einnahme.

Beispiel

3- Oxo-17 /9-hexahydrobenzoyloxycarbonyloxyöstra-4,9,11-trien

Man löst bei 0° C unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre 3 g des 3-Oxo-17^-hydroxy-östra-4,9,11-triens in 15 cm³ Pyridin und fügt langsam 6 cm³ Hexahydrobenzylchloroformiat hinzu, wobei die Temperatur zwischen 0 und + 10⁰C gehalten wird. Man bringt auf Raumtemperatur, rührt 2V₂ Stunden, kühlt auf O⁰C ab, fügt 0,9 cm³ Triäthylamin hinzu, läßt die Temperatur unter 30minutigem Rühren auf Raumtemperatur zurückkommen und schüttet die Reaktionsmischung in eine Wasser-Eis-Mischung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft unter Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, mit einer Mischung Benzol/Essigsäureäthylester (4:1) eluiert und in der Mischung Isopropyläther/Hexan umkristallisiert. Man chromatographiert noch einmal an Kieselgel, eluiert mit einer Mischung Benzol/Essigsäureäthylester und kristallisiert in Cyclohexan und Petroläther um. Es werden 1,60 g 3-Oxo-17/i-hexahydrobenzyloxycarbonyloxy - östra - 4,9,11 - trien erhalten.

F. = 90 bis 95°C (Koflerblock), [a]f = + 41,6° (c = 0,5%, Äthanol).

Das Produkt liegt in Form von in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton und Chloroform löslicher und in Wasser, mit Wasser verdünnten Säuren und Alkalien unlöslichen Prismen vor.

35 Analyse: C₂₆H₃₄O₄ = 410,53.

Berechnet ... C 76,06, H 8,34%;
gefunden.... C 76,4, H 8,4%.

IR-Spektrum:

Anwesenheit von Carbonat C = O bei 1738 cm"¹, C-O bei 1270 cm-¹.

Trienon C=O komplexe Bande um 1650Cm"¹, C = C bei 1576 cm"¹.

UV-Spektrum (Äthanol):
l_max bei 237 ηΐμ, ε = 6 240,
Inn. um 270 πΐμ, ε = 3 570,
A_max bei 339 ηΐμ, ε = 29 600.

ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17jS-hexahydrobenzyloxycarbonyloxy-östra-4,9,11-trien der allgemeinen Formel

   O—C—OR

   in der R den Hexahydrobenzylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexahydrobenzylchlorformiat auf das 3-Oxo-17^-hydroxy-östra-4,9,11-trien in Gegenwart einer tertiären Base einwirken läßt.