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Arzneimittel auf Basis von Dehydroepinndrosteronestern Die Erfindung
betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen aus dem Formenkreis der Psoriasis
enthaltend als Wirkstoff Dehydroepiandrosteronester, wobei sich der 3-standige Esterrest
von einer niederen oder mittleren aliphatischen Carbonsäure ableitet.
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Als Esterrest, der bis zu ii Kohlenstoffatome im Esterrest enthalten
kann, seien beispielsweise genannt der Acetat-, Propionat-, Capronat-, Onanthat-
und Undecylatrest. Die Dehydroepiandrosteronester, in denen sich der Esterrest von
einer mittleren aliphatischen Carbonsäure, z.B. von der önanthsäure, ableitet, sind
insbesondere dann geeignet, wenn bei Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
g Depot-Effekt erzielt werden soll.
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Als Erkrankungen aus dem Formenkreis der Psoriasis seien beispielsweise
genannt die Psoriasis vulgaris, Psoriaris pustulosa, Psoriasis arthropathica, Psoriasis
erythrodermica.
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Zur Behandlung der Psoriasis sind bereits eine Reihe von Arzneimitteln
vorgeschlagen worden bzw. in Gebrauch, bei denen sich der Wirkstoff von verschiedensten
chemischen Stoffklassen herleitet.
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Für die lokale Psoriasis-Behandlung seien beispielsweise Arzneimittel
auf Basis des Anthratriol-l,8'9 genannt. Die Anwendung dieses Wirkstoffes erfordert
häufig eine aufwendige und lan Behandlungszeit. Nachteil des Wirkstoffes ist jedoch,
daß bei seiner Anwendung das Auftreten starker Reizungen und die mögliche Erzeugung
einer Kontaktdermatitis nicht ausgeschlossen werden kann, die häufig eine Fortführung
der Behandlung unmöglich machen. Die Behandlung von Gesichtsteilen und Teilen des
behaarten Kopfes ist mit diesem Wirkstoff fast unmöglich. Nachteilig ist auch die
Bildung von Oxydationsprodukten, die Verfärbungen von Haut und Kleidung verursachen
können.
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Bekannte Wirkstoffe zur oralen, parenteralen und lokalen Psoriasis-Behandlung
sind auch die insbesondere einfach und doppelt fluorieren Glukokortikosteroide.
Ihr Nachteil liegt insbesondere in der Gefahr systemischer Nebenwirkungen. Dazu
zeigen sie häufig eine nur unzureichende altipsoriatische Wirkung, so daß man mit
diesen Wirkstoffen nur eine vorübergehende Unterdrückung der-Erkrankung erzielen
kann.
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Auch Zytostatika, wie beispielsweise N-(methyl-lo-pteroyl)-glutaminsäure,
werden zur Behandlung der Psoriasis-Erkrankungen angewandt. Wegen ihrer allgemein
bekannten Nebenerscheinungen, beispielsweise Schädigung des Blutbildes, Leber- und
Nierenschäden
und Magen-Dermulcera, sind diese Arzneimittel nicht
allgemein anwendbar.
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Es wurde nun gefunden, daß man bei Verwendung des erfindun sge--Es7/ers,
mäßen Arzneimittels auf Basis eines Dehydroepiandrosteron wobei sich der 3-ständige
Esterrest von einer niederen oder mittleren aliphatischen Cerbonsäure ableitet,
zur Behandlung der Psoriasis Erkrankungen die gezeigten Nachteile vermeiden kann.
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Im Hinblick auf eine erwünschte Depotwirkung bei Anwendung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis-Erkrankungen sind solche Dehydroepiandrosteronester,
in denen sich der Esterrest von einer höheren aliphatischen Carbonsäure, z.B.
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von der Önanthsäure oder einer ähnlichen, ableiten, bevorzugt anwendbar.
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Bei der medizinischen Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel
beträgt die Wirkstoffdosis loo bis 700 mg, vorzugsweise 200 bis 400 mpro Woche.
In der Regel wird diese Wirkstoffdosis einmal wöchentlich appliziert, was jedoch
nicht ausschließt, daß man sie auch in mehrere Portionen , gegebenenfalls auch als
Tagesdosen unterteilt, verabfolgt.
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Am Beispiel des Dehydroepiandrosteronönanthats bei klinischer Anwendung
(200 i0L in öliger Lösung intramuskulär als einmalige Wochendosis 4 bis 11 mal injiziert)
konnten bereits nach 3 Wochen
deutlich positive Beeinflussungen
des Kraiildieitsbildes und nach 6 WochenAbheXungæl7olgo oder zumindestens ein weiteres
deutliches Abklingen beobachtet werden. Die erzielten Ergebnisse waren um so überraschender,
weil die Behandlungen unter erschwerenden Bedingungen, z.B. unter grippalem Infekt
oder chronischer Tonsillitis oder therapieresistente Psoriasisform oder starker
psychimher Belastung der Patienten, durchgeführt wurden. Die Infiltratrückbildung
war in allen Fällen gleichmäßig, ein Ausfließen der Einzelherde im ganzen wurde
nie beobachtet Nebenwirkungen,wie insbesondere auch Störungen der Leberfunktion,
wurden nicht beobachtet.
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Die Herstellung der Arzneimittel, d.h. die Verarbritung des Wirkstoffs
mit den üblichen Träger substanzen zur letztlich gewünschten Darreichungsform, erfolgt
nach Methoden wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind. Vorzugsweise erfolgt
die Anwendung der Wirkstoffe parenteral und zweckmäßigerweise in öliger Lösung zur
intramuskulären oder auch subkutanen Injektion. Dazu werden die Wirkstoffe in einem
für die Injektion geeigneten Lösungsmittel, wie sie dem Fachmann für solche Zwecke
bekannt sind, gelöst, steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen
abgefüllt. Bevorzugt geeignet sind ölige Lösungsmittel wie beispielsweise Sesamöl
oder Rizinusöl. Den öligen Lösungen können auch zur Steigerung der Wirkstofflöslichkeit
Verdünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler wie z.B. Benzylbenzost, zugesetzt werden.
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Neben den genannten Lösungsmitteln können auch pflanzlichen Öle, wie
Leinsamenöl, Baunwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Olivenöl, Weizenöl u.ä.
verwendet werden. Geeignet sind auch synthetische lösungsmittel, wie Glykol, Milchsäureester,
Benzylalkohol u.ä. Die genannte Auswahl der aufgeführten Lösungsmittel erhebt natürlich
keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Dies erscheint auch nicht erforderlich, da
der Fachmann aufgrund seines Fachwissens in der Lage ist, aus den bekannten Lösungsmitteln
das für den vorliegenden Zweck geeignete auszuwählen.
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Daneben kommt auch eine orale Verabfolgung der Arzneimittel auf Basis
der erfindungsgemäßen Dehydroepiandrosteronester infrage.
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Dazu werden die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen
Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien verarbeitet und schließlich in die letztlich
gewünschten »arreichungsformen, wie z.B Uabletteni Dragees Pillen tind ähnliche
gebracht.
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Sollen die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur äußeren Anwendung verwendet
werden, werden die Wirkstoffe mit den dem Fachmann bekannten Grundlagen zur Salbenbereitung
verarbeitet.
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Die Herstellung der neuen Behydroepiandrosteronester, inübesondere
des Önanthats, erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
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So kann man z.B. Dehydroepiandrosteron mit Säureanhydriden oder Saurehalogeniden
in Gegenwart von Pyridin umsetzen. Man kann auch
das Dehydroepiandrosteron
mit den Säuren in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie z.B. Carbodiimiden, umsetzen
einzelnen Fällen genügt auch das längere Erwärmen des Steroidalkohols mit der Saure
Die neuen Ester lassen sich auch durch Umesterung herstellen.
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Iferstellung der Wirkstoffe: Beispiel 1 5 g Dehydroepiandrosteron
werden in 20 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 10 nil Capronsäureanhydrid 48
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man rührt in Wasser ein, nimmt das ausgeschiedene
Raktionsprodukt in äther auf und wäscht nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure,
Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und wieder mit wasser. Die Atherlösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Behandeln mit
Methanol kristallisiert der ölige Rückstand. Nach Umkristallisieren aus Methanol
erhält man in einer Ausbeute e von 84% der Theorie das Dehydroepiandrosteron-Capronat
vom Schmelzpunkt 84-86°G. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auch analog
Beispiel 2 erfolgen.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 10 g Dehydroepiandrosteron, 40 ml Pyridin
und 20 ml Önanthsäureanhydrid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man gibt
etwa 10 ml Wasser zu und erwärmt eine weitere halbe Stunde . Das Reaktionsgemisch
wird dann einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Man äthert aus und wäscht nacheinander
mit verdünnter Natronlauge, Natriumcarbonatlösung und Wasser. Die über Natriumsulfat
metrocknete Lösung w rd eingedampft. Man erhält 13,6 g Rohönanthat vom Schmelzpunkt
67-71°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die reine Substanz bei 70-72°C.
Die gleiche Substanz erhält man auch durch 48-stündige Umsetzung bei Raumtemperatur.
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Beispiel 3 Ein Gemisch von 5 g Dehydroepiandrosteron und 10 ml Pyridin
wird im Kältebad (-15 bis -5°C) mit einer Lösung von 5 g Undecylensäurechlorid in
20 ml Benzol versetzt und iiber Nacht gerührt. Man gießt in Eiswasser, äthert aus
und behandelt die ätherische Lösung wie im Beispiel 1 beschrieben, Man erhält nach
Chromatographie an Silicagel 7,4 g Undecylenat als Ö1, das nach Verreiben mit Hexan
kristallisiert (Schmelzpunkt 71-73,5°C). Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt
die reine Verbindung bei 74-75°C.
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£aj25= t 20 (Chloroform) D Beispiel 4 Ein Gemisch von 5 g Dehydroepiandrosteronacetat,
50 g Capronsäure und 0,5 g p-Toluolsulfosäure wird unter vermindertem Druck auf
etwa 1500C erhitzt und über 3-5 Stunden einer langsamen Destillation unterworfen.
Die überschüssige Capronsäure wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand an
A1203 chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol Dehydroepiandrosteroncapronat
vom Schmelzpunkt 84-860C, Die Identität mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz
wird durch Mischschmelzpunkt bestätigt.
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Beispiel 5 Zu 50 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rührcn 11
ml Es,igsäurechlorid zugetropft. Dazu gibt man eine Lösung von 5,0 g Dehydroepiandrosteron
in 50 ml Pyridin und läßt über Nacht
bei -5 bis O°C: stehen. Dann
wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingebracht, das ausgefällte Produkt nach
1 - 2 Stunden abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Das
Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 5,67 g Dehydroepiandrosteronacetat.
Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 167-168,5
0C.
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[α]D25 = 4° (c = 0,5, Äthanol)
Herstellung
eines Arzneimittels a) 2o4 mg Dehydroepiandrosteronönanthat 361 mg Benzylbenzoat
USP. XVII 465 mg Rizinusöl DAB. 6 1.o30 mg = 1 ml b) 1o4,o mg Dehydroepiandrosterononanthat
827,5 mg Sesamöl 931,5 mg = 1 ml c) 1 g Dehydroepiandrosteronönanthat werden in
Sesamöl gelöst. Die Lösung wird dann auf ein Volumen von 10 ml aufgefüllt und nach
Sterilfiltration auf 1 ml Ampullen abgefüllt.